MSD – Cancidas Candidemia

MSD – Cancidas MSD – Cancidas CandidemiaCandidemia

Fernando RuizFernando Ruiz

Caso clínicoCaso clínicoMasculino, 63 anos, VIII PO Laringectomia Masculino, 63 anos, VIII PO Laringectomia

Ampliada, em uso cefazolina, com febre, Ampliada, em uso cefazolina, com febre, calafrios e secreção incisional.calafrios e secreção incisional.

Cefepime e clindamicina, cultivo de Cefepime e clindamicina, cultivo de Enterobacter cloacae sensível à cefepime.Enterobacter cloacae sensível à cefepime.

Caso clínicoCaso clínico

13 PO, febre, calafrios, sem secreção. 13 PO, febre, calafrios, sem secreção. NPP, alimentação enteral, cefepime D5, NPP, alimentação enteral, cefepime D5, acrescentado fluconazol.acrescentado fluconazol.

16 PO, febre,calafrios, hemoculturas 16 PO, febre,calafrios, hemoculturas negativas, sem outro foco, trocada negativas, sem outro foco, trocada cefepime D8 por imipenem, mantido cefepime D8 por imipenem, mantido fluconazol.fluconazol.


19 PO, imipenem e fluconazol, febre e 19 PO, imipenem e fluconazol, febre e episódios de bacteremia, 06 hemoculturas episódios de bacteremia, 06 hemoculturas negativas.negativas.

21 PO, febre, calafrios, “Candida” em 21 PO, febre, calafrios, “Candida” em hemocultura, fluconazol 200 mg-dia D8.hemocultura, fluconazol 200 mg-dia D8.

Conduta Conduta ??

Candida - SensibilidadeCandida - Sensibilidade

EspécieEspécie FluconazolFluconazol ItraconazolItraconazol VoriconazolVoriconazol CaspofungCaspofung ABLipABLip

C albicansC albicans SS SS SS SS SS

C tropicalisC tropicalis SS SS SS SS SS

C parapsilC parapsil SS SS SS SS SS

C glabrataC glabrata DD-RDD-R DD-RDD-R SS SS S-IS-I

C kruseiC krusei RR DD-RDD-R SS SS S-IS-I

C lusitaniaeC lusitaniae SS SS SS SS S-RS-R

Lancet Infect DisLancet Infect Dis 2003; 3: 685-702 2003; 3: 685-702

Caso clínicoCaso clínico23 PO : hemocultura + ( C. krusei )23 PO : hemocultura + ( C. krusei )Anfotericina B clássica 0,5 a 0,7 mg-dia Anfotericina B clássica 0,5 a 0,7 mg-dia

EVEV27 PO : DT = 180mg : U 86 , C 2,1 , K 2,727 PO : DT = 180mg : U 86 , C 2,1 , K 2,729 PO : DT = 230mg : C 3,2 , K = 2,629 PO : DT = 230mg : C 3,2 , K = 2,6Piora clínica, febre, calafrios.Piora clínica, febre, calafrios.Conduta Conduta ??

Management of Management of Candida Candida species species infections in critical ill patientsinfections in critical ill patients

Droga EscolhaDroga Escolha NefrotoxicidadeNefrotoxicidade

Anfotericina BAnfotericina B ++++++FluconazolFluconazol - -Anfotericina lipídicaAnfotericina lipídica ++/++/++CaspofunginaCaspofungina - -VoriconazolVoriconazol - -

Lancet Infect Diseases 2003; 3: 772-85

Caso clínicoCaso clínicoPrescrito caspofungina, solicitado teste de Prescrito caspofungina, solicitado teste de

sensibilidade, não liberados ( CCIH e sensibilidade, não liberados ( CCIH e seguro-saúde ).seguro-saúde ).

31 PO : piora clínica : ins. respiratória, 31 PO : piora clínica : ins. respiratória, hipotensão, admissão UTI, EOT + VM, hipotensão, admissão UTI, EOT + VM, anfotericina B dose reduzida.anfotericina B dose reduzida.

Conduta !Conduta !

Evidências que apóiam a condutaEvidências que apóiam a conduta

Estudo em Candidiase invasiva Caspofungina Estudo em Candidiase invasiva Caspofungina vs. Anfotericina DOCvs. Anfotericina DOC

Independente da gravidade do quadroIndependente da gravidade do quadro Indpendente de fatores de riscoIndpendente de fatores de risco

NeutropeninaNeutropenina Escore Apache IIEscore Apache II Presença de CVCPresença de CVC

Independente das espécies de CandidaIndependente das espécies de Candida Com tolerabilidade e perfil de segurança superiores às da Com tolerabilidade e perfil de segurança superiores às da

Anfotericina BAnfotericina B Em especial na incidência de nefrotoxicidadeEm especial na incidência de nefrotoxicidade Inclusive em relação a formulação lipídicaInclusive em relação a formulação lipídica**

Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9* Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia em CandidemiaEficácia em Candidemia

Resposta ao final do tratamento IV

0102030405060708090

100

MITT (Análise primária)

CaspofunginaAnfotericina B

Suce

sso

(%)

Pac. elegíveis(Análise secundária)

66/92

59/94

72%63% Diferença Estimada

MITT: 10,0% (-4,5, 24,5) p = 0,218

57/71

51/79

80%

65%

PE+: 15,2% (-0,6; 31,0) p = 0,056

+PE= > 5 dias de tratamento

Neutropenia Não Sim

95 (87.2) 14 (12.8)

105 (91.3) 10 (8.7)

Apache II Score ≤ 20 > 20 Média

88 (80.7)21 (19.3) 14.8

92 (80.0) 23 (20.0) 15.4

Fatores de riscoAntibióticos de amplo espectro

CVC Cirurgia N. Parenteral

90 (82.6)80 (73.4) 54 (49.5) 39 (35.8)

102 (88.7) 90 (78.3) 58 (50.4) 55 (47.8)

Câncer 30 (27.5) 38 (33.0) Diabetes mellitus Transplante

9 (8.3) 6 (5.5)

14 (12.2) 1 (0.9)

Caspofungina Anfo B (n=115) (n=109)

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)População dos Estudos População dos Estudos

Sítio de Infecção Sangue Fluido Peritoneal Abscesso Fluido Pleural Pulmões (biopsia) Pele (biopsia) Vários Sítios

90 (82.6) 8 (7.3)

4 (3.7) 1 (0.9) 1 (0.9)

0 NA 5 (4.6)

91 (79.1) 8 (7.0) 9 (7.8) 2 (1.7) 0 NA 1 (0.9) 4 (3.5)

Caspofungina Anfo B (n=115) (n=109)

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Locais de acometimento Locais de acometimento

* p = 0.0094

Total

Espécies

C. albicans C. parapsilosis

C. tropicalis

C. glabrata

36 (35.6) 20 (19.8)

20 (19.8)

13 (12.8)

59 (54.1) 20 (18.3)

14 (12.8)

10 (9.2)

95 (45.2) 40 (19.0)

34 (16.2)

23 (11.0)

Outra Candida spp. 5 (5.0) 1 (0.9) 6 (2.9)Infecção mista 3 (3.0) 4 (3.7) 7 (3.3)

C. krusei 4 (4.0) 1 (0.9) 5 (2.4)

**

Caspofungina Anfo B

(n=115) (n=109)

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Espécies isoladas Espécies isoladas

CASPOCASPONúmeroNúmero

CASPCASP%%

Anfo-BAnfo-BNúmeroNúmero

Anfo BAnfo B%%

< 500< 500NeutrófilosNeutrófilos

7/147/14 5050 4/104/10 4040

< 100 < 100 NeutrófilosNeutrófilos

5/125/12 4242 3/83/8 3838

APACHE>20APACHE>20 12/2112/21 6868 10/2310/23 4444

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia de Cancidas – Pacientes de riscoEficácia de Cancidas – Pacientes de risco


32 PO : iniciado caspofungina, 70 mg EV, 32 PO : iniciado caspofungina, 70 mg EV, seguido de 50 mg nos dias subdequentes.seguido de 50 mg nos dias subdequentes.

38 PO : alta UTI.38 PO : alta UTI.52 PO : alta hospitalar.52 PO : alta hospitalar.Bem, estável, após 3 meses.Bem, estável, após 3 meses.

Equinocandinas - EspectroEquinocandinas - Espectro

Fungicida :Fungicida :

Candida albicans, Candida albicans, Candida glabrata,Candida glabrata,Candida tropicalis, Candida tropicalis, Candida kruseiCandida kruseiCandida kefyrCandida kefyrP. cariniiP. carinii

BaixoBaixo MIC , boa MIC , boa atividade in vitro.atividade in vitro.

Não – fungicida :

Candida parapsilosisCandida gulliermondiiAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreusCandida lusitaniae

Baixo MIC.

Alguma atividade :

Coccidioides immitisBlastomyces dermatididisScedosporium speciesPaecilomyces variotiiHistoplasma capsulatum

Terapia combinada.

CandidemiaCandidemiaEstimativa de custos hospitalaresEstimativa de custos hospitalares

Procedimentos diagnósticos U$ 1,048Terapia antifúngica U$ 2,406Internação U$ 30,274Reações adversas aos antifúngicos U$ 6Troca de medicação U$ 389

Total U$ 34,123

Rentz et al; CID 27:781-8,1998

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Manuseio do CVCManuseio do CVC

Presença de CVC no período basal: 111 pacientesPresença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: Grupo de caspofungina: 54 pacientes54 pacientes Grupo de anfotericina B: Grupo de anfotericina B: 57 pacientes57 pacientes

Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo:até o dia 3 do estudo: Caspofungina: Caspofungina: 41 (76%) pacientes41 (76%) pacientes Anfotericina B: Anfotericina B: 42 (74%) pacientes42 (74%) pacientes

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia clínica versus 4 principais Eficácia clínica versus 4 principais

espécies de espécies de CandidaCandida

10/1410/14(71%)(71%)

10/1410/14(71%)(71%)

8/108/10(80%)(80%)

34/5934/59(58%)(58%)

AnfoAnfo--BB(109)(109)

17/2017/20(85%)(85%)

14/2014/20(70%)(70%)

10/1310/13(77%)(77%)

23/3623/36(64%)(64%)

CaspoCaspo(101)(101)

C. tropicC. tropicC. parapsC. parapsC. glabrataC. glabrataC. albicansC. albicansMedicaçãoMedicação

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)

Efeitos adversos: achados clínicosEfeitos adversos: achados clínicos

23%

26%

0

+ p < 0,05

7%5%

4%2%

0%

5%

10% 10%

5

10

15

20

25

30

Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea

% P

acie

ntes

com

EA

Caspofungina

Anfotericina B

++

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Candidíase Invasiva (protocolo 014)Efeitos adversos: achados laboratoriaisEfeitos adversos: achados laboratoriais

16%

+ P < 0,05

10%

4%2%

8%

2%4%

8%9%

16%

Uréia

CaspofunginaAnfotericina B

+ +

23%23%

ALT AST Fosf. A Creatinina K

+

% P

acie

ntes

com

EA

0

5

10

15

20

25

30

Terapia Empírica (Protocolo 026)Terapia Empírica (Protocolo 026)Eventos AdversosEventos Adversos

Nefrotoxicidade

AEs pela Infusão

AEs relacionados a Droga*

Descontinuação por AEs relacionados a droga*

–30 –20 –10 0 10

Diferença em %

Favorece Caspofungina

Favorece L-AMB

Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402

Tratamento de candidíase Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicialhematogênica - Terapêutica inicial

Anfotericina B Anfotericina B convencional ou formulações lipídicasconvencional ou formulações lipídicas

FluconazolFluconazol

CaspofunginaCaspofungina

Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA

Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004

Variáveis relevantes na escolha do Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de antifúngico para tratamento de

candidemiacandidemia Estado clínico do paciente Estado clínico do paciente Espécie de Espécie de CandidaCandida envolvida envolvida

C glabrata, C kruseiC glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo/usar doses altas, maior risco – limita fluconazol (se anfo/usar doses altas, maior risco toxicidade)toxicidade)

C lusitaniaeC lusitaniae – limita anfotericina B – limita anfotericina B C parapsosisC parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ??? : qual significado clínico de MICs altos para CASPO ???

Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++)Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++) Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renalNecessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal Exposição prévia a antifúngico (fluco) Exposição prévia a antifúngico (fluco) Experiência com medicação na população específicaExperiência com medicação na população específica

(Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia)(Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia)

Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis”Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004

Conclusões:Conclusões: A caspofungina é um medicamento tão eficaz A caspofungina é um medicamento tão eficaz

quanto a anfotericina B para o tratamento de quanto a anfotericina B para o tratamento de pacientes com candidíase hematogênica, e pacientes com candidíase hematogênica, e apresenta menor toxicidadeapresenta menor toxicidade

Considerando as variáveis relevantes na Considerando as variáveis relevantes na escolha de antifúngico para tratamento escolha de antifúngico para tratamento inicial de candidemia, a caspofungina inicial de candidemia, a caspofungina apresenta-se como excelente alternativa apresenta-se como excelente alternativa à anfotericina Bà anfotericina B

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Taxonomia de fungosTaxonomia de fungos

actinomicetos

algas Rhinosporidium seeberi

fungos

DeuteromycotinaDeuteromycotina LevedurasLeveduras

Candida sppCandida spp Malassezia sppMalassezia spp Trichosporon sppTrichosporon spp Cryptococcus sppCryptococcus spp

Fungos filamentososFungos filamentosos DermatófitosDermatófitos Não-dermatófitosNão-dermatófitos

HialinosHialinos Aspergillus sppAspergillus spp Fusarium sppFusarium spp Scedosporium sppScedosporium spp

DemáciosDemácios Exophiala sppExophiala spp

Diversidade de fungos patogênicosDiversidade de fungos patogênicos

Existem aproximadamente 100.000 Existem aproximadamente 100.000 espécies conhecidas.espécies conhecidas.

Os taxonomistas estimam que há 1.5 milhões Os taxonomistas estimam que há 1.5 milhões de espécies.de espécies.

Na década de 50: conhecia-se cerca de Na década de 50: conhecia-se cerca de 20 espécies patogênicas para o homem.20 espécies patogênicas para o homem.

Hoje: há relatos de 500 espécies.Hoje: há relatos de 500 espécies.

Epidemiology of Epidemiology of Candida Candida species species

infections in infections in critically ill non-critically ill non-imunosupressed imunosupressed

patientspatients

Eggimann, Garbino e Eggimann, Garbino e Pittet in Pittet in Lancet Infect DisLancet Infect Dis 2003; 3: 685-7022003; 3: 685-702

Candida – Espectro ClínicoCandida – Espectro Clínico Hematogênicas :Hematogênicas :

CandidemiaCandidemia EndoftalmiteEndoftalmite I. R. CateterI. R. Cateter Tromboflebite SépticaTromboflebite Séptica Endocardite, ArtriteEndocardite, Artrite Ostiomielite, MeningiteOstiomielite, Meningite Pneumonia, NefritePneumonia, Nefrite HepatosplênicaHepatosplênica EspondilodisciteEspondilodiscite

Não Hematogênicas :Não Hematogênicas : SuperficiaisSuperficiais

CutâneaCutânea OrofaríngeaOrofaríngea VaginiteVaginite

ProfundasProfundas EsofágicaEsofágica CistiteCistite PeritonitePeritonite TraqueobronquiteTraqueobronquite


Candida - Candida - PatogeniaPatogenia


Candida sp. Candida sp. Mais de 200 spp.Mais de 200 spp. Correlação clínica-etiológicaCorrelação clínica-etiológica Incidência crescente em diferentes populaçõesIncidência crescente em diferentes populações


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