Tratamiento de Situaciones Especiales en Carcinoma de ... · • PMR tiene 58 años y un cáncer...
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Tratamiento de Situaciones Especiales Tratamiento de Situaciones Especiales en Carcinoma de Células Renales (CCR)
MetastásicoMetastásico
• PMR tiene 58 años y un cáncer renal de células claras metastásicocélulas claras metastásico
– Antecedente de un tumor en riñón derecho en 1996 células claras derecho en 1996, células claras T2N0N 2003 T2N0– Nuevo tumor en 2003, T2N0
– Ahora (2009) metástasis pulmonaresp
• Asintomático• Asintomático– Y está en diálisis crónica........
Blood testBlood test
Hb: 10 5 /dL• Hb: 10.5 g/dL
• Leucocytes: 7.6 x 103/µLL ucocyt s 7.6 /µL
• Platelets: 309 x 103/µL
• LDH: 300 U/L
C l i 10 5 /dL • Calcium: 10.5 mg/dL (corrected: 11.8 mg/dL)
• Creatinine: 590 mg/dL
¿En qué grupo de la ¿En qué grupo de la clasificación de Motzer
d i l i i ? podemos incluir este paciente?
Blood testBlood test
Hb: 10 5 /dL• Hb: 10.5 g/dL
• Leucocytes: 7.6 x 103/µLL ucocyt s 7.6 /µL
• Platelets: 309 x 103/µL
• LDH: 300 U/L
C l i 11 5 /dL • Calcium: 11.5 mg/dL (corrected: 12.8 mg/dL)
• Creatinine: 590 mg/dL
2005 2005 2007 2007 2009 2009 2008 2008 2006 2006
Sorafenib Sorafenib vsvs
PlaceboPlacebo
22ndnd línealínea
Sunitinib Sunitinib vsvs
InterfInterf
11 tt lili
Inf+BevaInf+Bevavsvs
InterfInterf
Inf+BevaInf+Bevavsvs
InterfInterf
Pazopanib Pazopanib vsvs
PlaceboPlacebo
Axitinib Axitinib vsvs
SorafenibSorafenib22 línealínea
Células Células clarasclaras
PostPost
11stst line line B / IntB / Int
Clear CellClear Cell
11stst line line B / IntB / IntClear CellClear Cell
11stst line line B / IntB / IntClear CellClear Cell
11--2 2 line line B / IntB / IntClear CellClear Cell
2 2 line line B / IntB / IntClear CellClear Cell
Post Post immunoimmuno TemsirolimusTemsirolimus
vsvsInterfInterf
RAD001 RAD001 vsvs
placeboplacebo11er er línea Mal Pronóstico línea Mal Pronóstico
RCCRCC22ndnd -- 33rd rd line postline post--TKisTKis
Stable disease or slow growing Stable disease -or slow growing disease- for 18 months
Pulmonary progressionPulmonary progressionPatient still asymptomatic
Concepto paciente “FIT” y “UNFIT”p p y
SUNITINIB PAZOPANIB
Criterios de inclusión ensayo fase III: Buena función medular,
Criterios de inclusión ensayo fase III: Buena función medular, ,
función renal (Creatinina <1.5 N), función hepática (GOT, GPT <1 5 N) función cardíaca
,función renal (Creatinina <1.5 N), función hepática (GOT, GPT <1 5 N) función cardíaca<1.5 N), función cardíaca.....
ECOG <2Ficha técnica: No ajuste Child-Pugh A o B ó insuf renal
<1.5 N), función cardíaca..... ECOG <2Ficha técnica: No ajuste Child-Pugh A o B ó insuf renalPugh A o B, ó insuf renal
Ot P i t “U fit”
Pugh A o B, ó insuf renal
Ot P i t “U fit”Otros: Paciente “Unfit” Otros: Paciente “Unfit”
Situaciones especiales: Paciente “unfit”
• Paciente de edad avanzada • Paciente con trastorno de la función
cardíacacardíaca• Paciente con insuficiencia renal
• Paciente con insuficiencia hepática• Metástasis cerebrales• Metástasis cerebrales
Paciente de edad avanzadaPaciente de edad avanzada
EdadEdadS i i ib did 8 i 6 O %• Sunitinib: Uso expandido: 1418 pacientes >65 yrs. ORR: 17%,PFS: 10.9 m (95% CI: 10.3-11.2), OS: 18.4 m (95% CI: 17.4-19.2).Efectos secundarios clásicos (fatiga y trombopenia)
• Sorafenib: TARGET: Similar PFS en pacientes >70 a y en másjóvenes (<70 ys) . Beneficio Clínico: similar (83.5% vs 84.3%).Efectos adversos comparablesEfectos adversos comparables
• Bevacizumab: AVOREN: >65: beneficio similar en PFS a <65 a(HR: 0.77 vs 0.74). Pacientes mayores presentaron una incidencia( ) y pde fatiga y astenia superior, no limitante de dosis
• Temsirolimus: Fase III: pacientes >65 a beneficios similares enPFS y OS Edad: Poca influencia en la incidencia de toxicidadesPFS y OS. Edad: Poca influencia en la incidencia de toxicidadesseveras
Sorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGETSorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGET
•• Approximate twoApproximate two‐‐fold PFS benefit with sorafenib versus placebo occurred regardless of fold PFS benefit with sorafenib versus placebo occurred regardless of patients’ agepatients’ age11
Sorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGETSorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGET
patients agepatients age11
–– PFS with sorafenib in patients ≥70 = 6.1 months; HR = 0.43; 95% CI = 0.26PFS with sorafenib in patients ≥70 = 6.1 months; HR = 0.43; 95% CI = 0.26––0.690.69
–– PFS with sorafenib in patients <70 = 5.5 months; HR = 0.55; 95% CI = 0.47PFS with sorafenib in patients <70 = 5.5 months; HR = 0.55; 95% CI = 0.47––0.660.66
Sorafenib <70 years (n=381)Sorafenib ≥70 years (n=70)Placebo <70 years (n=407)Placebo ≥70 years (n=45)on
1
0.75Censored data
0.50
ival
dis
tribu
tiofu
nctio
n
0.25
Sur
vi
0
0 10 20 30 40 6050 8070
Weeks
1. Eisen T, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1454–63
Sorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGETSorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGET
Age ≥70 yearsAge ≥70 yearsAge <70 yearsAge <70 yearsAEs*, % patientsAEs*, % patients
Sorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGETSorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGET
3939
((n=70n=70))
3636FatigueFatigueConstitutional Constitutional
((n=381n=381))Any gradeAny grade
3030
10103939
2626AlopeciaAlopeciaDermatologicalDermatological
1414AnorexiaAnorexia3636FatigueFatigue
4444111123233030
3939Rash/desquamationRash/desquamation2020PruritusPruritus3131HFSRHFSR2626AlopeciaAlopecia
26264343
4444
2222NauseaNausea4343DiarrheaDiarrhea
Gastrointestinal Gastrointestinal 3939Rash/desquamationRash/desquamation
1010
2626
1818HypertensionHypertensionOtherOther
2222NauseaNausea
Eisen T et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:1454–63
*Occurring in >10% of patients. Rates differ from EU SmPC (table 1), which reports adverse reactions (drug-related AEs) instead of AEs HFSR = hand–foot skin reaction
• RPM tiene 79 años y un cáncer renal de células claras metastásicocélulas claras metastásico
– Metástasis pulmonaresM á l l d 2º– Metástasis pleurales y derrame 2º
– HTA controlada. Buen estado generalg• Pleurodesis y Sunitinib.... Reducciones
sucesivas por diferentes toxicidades hasta sucesivas por diferentes toxicidades hasta dosis de 25 mg 2 semanas cada 4!!!!!
• No progresión hasta 3 años después No • No progresión hasta 3 años después. No respuesta a otras maniobras y éxitus
• JPM tiene 81 años. ECOG1. Hípertenso. EPOC DM-II Artrosis le cuesta salir de EPOC. DM-II, Artrosis, le cuesta salir de casa...... 14 pastillas al día. Cuidadora en mal estado generalestado general
– y un CCR de células claras con» Metástasis pulmonares» Metástasis ganglionares» Metástasis ganglionares
• Sorafenib (4 cp más)..... Diarreas, deshidratación e ingreso a los 7 días No deshidratación e ingreso a los 7 días. No continuó tto
• Joana tiene 74 años y un cáncer renal de células claras metastásico
– Metástasis óseas: Le cuesta venir al hospital dolor incidental no hospital, dolor incidental no totalmente controlado... ECOG 1
• Sunitinib Astenia severa trombopenia • Sunitinib..... Astenia severa, trombopenia... Reducción dosis a 37.5 mg y 25 mg. Astenia
MARIDO: Muy mal se encuentra: no puede – MARIDO: Muy mal se encuentra: no puede hacerle la compra (pierde peso): ¿cuándo se pondrá bien? (a cada visita) (depresión)pon rá n? (a ca a s ta) ( pr s ón)
– FINAL: Stop tratamiento, NO CUIDADOR
It Is Important to It Is Important to Remember:
Age is Highly Age is Highly Individualized
Recomendaciones.......
• Mejorar lo tratable: Depresión, malnutrición... E ti f i l i di id l• Estimar reserva funcional individual
• Estimar supervivencia en función de edadCl ifi Al it B ld i E t• Clasificar: Algoritmo Balducci-Extermann
Recomendaciones en pacientes frágilesRecomendaciones en pacientes frágiles.....
• Seleccionar en base a las comorbilidades y polifarmacia (HTA, enfermedad cardíaca, diabetes, p ( , , ,etc....): Comorbilidades > 2: Riesgo x2, Polifarmacia >
3: Riesgo x2, Situación familiar• RIESGO MAXIMO: POLIFARMACIA,
COMORBILIDADES, NO CUIDADOR• Seleccionar fármacos con datos comunicados en la
población • ¿Progresión de la dosis según tolerancia?
.
Trastornos de la función cardíaca
Ojo: Amiodarona, quinidina, ketoconazol, hipomagnesemia, hipocalemia, omeprazol, antihistamínicos.......
¿Tienen los fármacos diana toxicidad cardíaca?
• Más propia de los ITK • Evento cardíaco: Varía según estudios, dificulta evaluación de incidencia:g
• Disfunción ventricular izquierda (� FEVI).• Arritmias por �PR y �QT• Cardiopatía isquémica
F t d i Hi t i d HTA ó C di tí i é i (3/4 i t • Factores de riesgo: Historia de HTA ó Cardiopatía isquémica (3/4 pacientes presentaron evento isquémico vs 4/71)
Evento Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Sorafenib Temsirolimus
Fallo cardíaco <1 10‐34%* ‐ ‐ ‐
HTA 26 24 17 4 ‐
Arritmia 3 12 4 4 ‐t a 3
Cardiop Isq 3 18*‐12 4 4 ‐
* Chu TF. Lancet 2007; 370:2011, Schmidinger M et al. J Clin Oncol 2008; 26:5204
Sunitinib: Incidencia de toxicidad cardíaca Grado III-IV en pacientes tratados por <6 m o >6 m (Expanded Access Trial)
≥6 mf i i ib
<6 mf i i ib
≥6 mf i i ib
<6 mf i i ibC di
Discontinued patientsOngoing patients
of sunitinibtreatment(n=1078)
of sunitinibtreatment(n=142)
of sunitinibtreatment(n=1078)
of sunitinibtreatment(n=142)
Cardiacdisordersseverity, n (%)
5 (<1)†3 (<1)*––Grade 5
13 (1)28 (2)4 (<1) 0Grade 3 or 4
5 ( 1)3 ( 1)Grade 5
*Two patients with myocardial infarction and one patient with cardiac arrest†Four patients with cardiac failure and one patient with left ventricular dysfunction
• No apparent increase in G ≥3 cardiac disorders associated with longer duration of sunitinib treatment, and overall incidence remained similar to that reported previously(1,2)
Porta C, et al. ASCO 20081.Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:2516–2524; 2.Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124
Riesgo Relativo toxicidad cardiaca por Sunitinib
Richards C J et al. JCO 2011;29:3450-3456
Riesgo Relativo toxicidad cardiaca por Bevacizumab
Choueiri T K et al. JCO 2011;29:632-638
Grado 1 2 3 4 5
Trastornos de la función cardíaca: RecomendacionesTrastornos de la función cardíaca: Recomendaciones
•• Antes: ECG FEVI CPKmb Troponinas y BNP basalesAntes: ECG FEVI CPKmb Troponinas y BNP basales•• Antes: ECG, FEVI, CPKmb, Troponinas y BNP basalesAntes: ECG, FEVI, CPKmb, Troponinas y BNP basales•• Control periódico (cada 2 ciclos, EN PERIODO OFF), y Control periódico (cada 2 ciclos, EN PERIODO OFF), y
siempre que haya clínicasiempre que haya clínicap q yp q y• Periodo inmediato tras un accidente vascular o IAM
RECOMENDACIÓN: ESPERAR AL MENOS 3 MESESSi cardiopatía: Inhibidores de mTOR son más seguros
Anti-VEGF: contraindicados con FEV<20%E F FE
• Interrupción del tratamiento o reducción de dosis (beneficio clínico) sin evidencia de fallo cardíaco congestivo con reducción de FEV < 50% ó >20% por debajo de basal (Grado II)
– Stop si manifestaciones clínicas (grado III)
OPTIMIZACIÓN DEL CONTROL DE TA: Interacciones con CYP P450
T t d l f ió R lTrastorno de la función Renal
a. Toxicidad renal de los fármacosb. Factibilidad y dosis en fallo renal:
b 1 H diáli ib.1. Hemodiálisisb.2. Insuficiencia Renalb.2. Insuficiencia Renal
Pacientes con Fallo Renal
El ió d C 25% t s f t í
Pacientes con Fallo Renal
• Elevación de Cr 25% tras nefrectomía• Función renal: Inadecuada evaluación por Cr
sérica, especialmente en pacientes con Insuf renal moderada-severa
• CTC: Toxicidad: elevación creatinina– Excreción tubular, enmascara una toxicidad más Excrec ón tubular, enmascara una tox c dad más
grave que puede debutar bruscamente• No hay claras recomendaciones de monitorización de
función renal
Pacientes con Fallo Renal: Metabolismo fármacos dianaPacientes con Fallo Renal: Metabolismo fármacos diana
B i b b li l %• Bevacizumab: Metabolismo renal: 100%
• Sunitinib: Metabolismo básicamente hepático (orina 16%)
• Sorafenib: Metabolismo hepático (excreción urinaria 19%)
• Pazopanib: Metabolismo hepático
• Temsirolimus: Excreción urinaria <5%
• Everolimus: Excreción urinaria <5%Everolimus: Excreción urinaria <5%
a. Toxicidad renal fármacos anti-targetg
• 65% de pacientes: Incremento de creatinina en RCC, riesgo de 12.4% en pacientes con GIST– Deterioro previo, niveles de VEGF más elevados, HTA ......
Sorafenib: EFECTOS ADVERSOS: TARGET vs cohorte I RenalSorafenib: EFECTOS ADVERSOS: TARGET vs cohorte I Renal
TARGET (n=451) Insuf Renal** (n=13)Any grade Grades 3/4 Grades 3/4Any grade
Hypertension 76 (17%) 16 (4%) 4 (31%) 2 (10%)
Decreased hemoglobin 34 (8%) 12 (3%) 10 (77%) 2 (10%)
Diarrhea 195 (43%) 11 (2%) 6 (46%) 0
Hypertension 76 (17%) 16 (4%) 4 (31%) 2 (10%)
Fatigue 165 (37%) 22 (5%) 10 (77%) 0
Diarrhea 195 (43%) 11 (2%) 6 (46%) 0
Hand–foot skin reaction 134 (30%) 25 (6%) 8 (62%) 2 (15%)
*NCI*NCI--CTC Version 3.0 ** Khan et al. Ann Oncol 2010; 21:8 CTC Version 3.0 ** Khan et al. Ann Oncol 2010; 21:8
b Hemodiálisisb. Hemodiálisis
• Sorafenib: Dosis recomendada: 200 mg/24h:• Hemorragia cerebral y cerebelosa en dosHemorragia cerebral y cerebelosa en dos pacientes* (posiblemente relacionado con el uso de anticoagulantes y disfunción plaquetar en el contexto g y p qde diálisis)
• HTA más frecuente y graveHTA más frecuente y grave• Anemia
SUNITINIB: FARMACOCINÉTICA: Sunitinib (A) y SU12662 (B): Normal Renal Function (Group 1) Severe Renal Impairment (Group 2) and Hemodialysis (Group 3) Function (Group 1), Severe Renal Impairment (Group 2), and Hemodialysis (Group 3)
following a single oral dose of Sunitinib 50 mg
45
40
10
9
Normal renal function Severe renal impairment End-stage renal disease
A BAdministración independiente
del momento de diálisisN l40
35
30
25tion
(ng/
mL)
9
8
7
6
5atio
n (n
g/m
L)
No se acumula
20
15
10
uniti
nib
conc
entra
t 5
4
3
2
U12
662
conc
entra
5
0
Su 1
0
SU
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Nominal time post dose (hours)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Nominal time post dose (hours)o a t e post dose ( ou s) Nominal time post dose (hours)
Khosravan et al. Abstract 2578, ASCO 2008.
c Pacientes con Fallo Renal: Recomendacionesc. Pacientes con Fallo Renal: Recomendaciones
E t b i b t d l fá • Excepto bevacizumab, todos los fármacos son potencialmente útiles en situación de h diáli ihemodiálisis
• Más tóxicos• Pacientes de máximo riesgo: CrCl <30 mL/min,
riesgo de precipitar diálisisriesgo de precipitar diálisis• Monitorización cuidadosa de toxicidades
Oj TA• Ojo con TA• Incremento progresivo de la dosis
CALGB 60301: Fase I Sorafenib: difunción hepática o renalp
Definición Dosis
Cohorte 1 Normal 400 mg/12 hCohorte 2 Bilirub >1 <1 5 400 mg/12 hCohorte 2 Bilirub >1 <1,5 400 mg/12 hCohorte 3 CC 40-59 400 mg/12 hCohorte 4 Bil >1 5<3 200 mg/12 hFallo hepático:Fallo hepático: Diarreas fatiga HTADiarreas fatiga HTACohorte 4 Bil >1,5<3 200 mg/12 hCohorte 5 CC 20-39 200 mg/12 hC h 6 Bil 3 200 /72 h
Fallo hepático: Fallo hepático: Diarreas, fatiga, HTADiarreas, fatiga, HTA
Insuficiencia renal: Insuficiencia renal: HTA, hemorragia cerebralHTA, hemorragia cerebralCohorte 6 Bil >3 200 mg/72 hCohorte 7 CC <20 No definidoCohorte 8 Alb < 2,5 mg/dL 200 mg/24 hCohorte 9 Hemodiálisis 200 mg/24 h
Pacientes con Fallo Hepático: RecomendacionesPacientes con Fallo Hepático: Recomendaciones
M l d fi id f ll h áti P i h C i l d • Mal definido fallo hepático: Puigh C, niveles de bilirrubina, transaminasas?. Disociación h tól ólhepatólogo-oncólogo
• Muy poca experiencia con los fármacos dianay p p• Sunitinib: Dosis continua 37.5 factible en
hepatocarcinoma, mayor toxicidadhepatocarcinoma, mayor toxicidad• Sorafenib: Fase I, dosis reducidas
T i li A é d t N • Temsirolimus: Anécdotas. No usar
Metástasis cerebralesMetástas s cerebrales
10 20% de pacientes con mRCC presentarán • 10–20% de pacientes con mRCC presentarán metástasis cerebrales 1,2. La mediana de supervivencia es de ~4–6 months3, 10% asintomáticoses de 4 6 months , 10% asintomáticos
• Sólo fase III temsirolimus aceptaba inclusión de i á i b l CONTROLADASpacientes con metástasis cerebrales CONTROLADAS
• Casos clínicos anecdóticos de respuesta en pacientes Casos clínicos anecdóticos de respuesta en pacientes con metástasis a Sunitinib,4–6. Estudios preclínicos: Sunitinib pasa la barrera hematoencefálica 7. FICHA
ÉTÉCNICA: Metástasis cerebrales controladas
1Posner et al. Adv Neurol 1978;19:579. 2Saitoh et al. Cancer 1981;48:1487. 3Culine et al. Cancer 1998;83:2548. 4Medioni et al. Ann Oncol 2007;18:1282.
5Negrier et al. Eur J Cancer 2007;5(Suppl.):32. 6Helgason HH et al. J Clin Oncol2008;26:152. 7Patyna et al. Eur J Cancer 2006;4(Suppl.):21.
Uso expandido: Sunitinib en pacientes con metástasis cerebrales vs población totalvs población total
P ti t ith b i
a. Reducción de dosis
Level of dosereduction, n (%)*
Patients with brain metastases
(n=313)All patients†
(N=4,185)
37.5 mg 82 (26) 1,360 (32)
25 mg 31 (10) 539 (13)
12.5 mg 3 (1) 18 (<1)
b. Discontinuación
Reason forPatients with brain
metastases All patientsReason fordiscontinuation, n (%)
metastases(n=313)
All patients(N=4,185)
Adverse event 27 (9) 294 (7)
Consent withdrawn 17 (5) 229 (5)Consent withdrawn 17 (5) 229 (5)
Lack of efficacy 102 (33) 1,110 (27)
Death 73 (23) 675 (16)
Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.
Other* 55 (18) 652 (16)
Kaplan Meier estimates of median PFS for patients with or without brain metastases
1.0
0.8
Patients with brain metastases (n=75)Median = 5.3 months(95% CI: 4.1–9.3)
P ti t ith t b i t t ( 1 176)
0.6
abilit
y
Patients without brain metastases (n=1,176)Median = 11.3 months(95% CI: 10.2–13.2)
P=0.0009
0.4
0.2
PFS
pro
ba
0
0 5 10 15 20 25 30
Time (months)
Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.
Kaplan Meier estimates of median OS for patients with or i h b i without brain metastases
1.0
0.8
Patients with brain metastases (n=75)Median = 11.5 months(95% CI: 7.5–21.4)Patients without brain metastases (n=1,176)Median = 18 2 months
0.6
babi
lity
Median 18.2 months(95% CI: 17.9–21.3)
0.4
0.2
OS
prob
0
P<0.0001
Time (months)
0 5 10 15 20 25 30.
Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.
Sorafenib: Control de metástasis cerebrales
• Eficacia y seguridad de Sorafenib en pacientes con metástasis cerebrales y g pcomparables a la población general
• No hemorragias cerebrales en pacientes con metástasis cerebrales1
Patients, nDisease
control rate (%)Median PFS
(months)
EU-ARCCS,2,3
Overall population 1,155 73 6.8
Brain metastases 28 61 7.4
N.Am-ARCCS1,4
Overall population 1,871 84 NA
Brain metastases 50 74 NA
1. Knox JJ, et al. ASCO 2007; 2. Beck J, et al. ECCO 2007 3. Beck J. EMUC 2007; 4. Knox JJ, et al. EMUC 2007 NA = not available
Datos retrospectivos: Sorafenib y riesgo de desarrollar metástasis cerebrales cerebrales
• Compared with placebo, significantly fewer patients receiving sorafenib p p g y p gdeveloped brain metastases (8/66 vs 2/73; p=0.049)
• Five-fold risk reduction of brain metastases at 2 years (4% vs 20%)
30
e of
bra
in
ses
(%)
20 Median follow-up:19.3 months Sorafenib
Pl b
ncid
ence
met
asta
s
10
(range = 8.1–25.9)
Retrospective analysis, 2 TARGET centres
Placebo
3 6 9 12 15 18 21 24 27
I
00
2 TARGET centres
3 6 9 12 15Time (months)
18 21 24 270
Massard C, et al. ESMO 2006
ConclusionesConclusiones
Obj ti i i i l: C t l M b l• Objetivo inicial: Control M cerebrales– Secundario control sistémicoSecundario control sistémico
• Tratamiento sistémico inicial en función del riesgo
• Vigilancia y continua valoración de ries o beneficioriesgo-beneficio
Tiempo al desarrollo de toxicidad Grado III con fármacos diana
Postel-Vinay S et al. JCO 2011;29:1728-
Concepto de dosis limitante crónicap
Postel-Vinay S et al. JCO 2011;29:1728
Gracias