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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
Situación Actual y Perspectivas Futuras
Silvio Ragozzino7 de mayo 2015
Genotipos y subtipos del VHC
Further DAA combos available within 2016-17
Elbasvir
(MK 8742) 2nd generation
NS5A inh
Pangenotipic (±)
Grazoprevir (MK 5172)
2nd generation protease inh.
GS 5816
2nd generation NS5A inh.
Pangenotipic
Fixed dose combination of two or three DAAs
Sofosbuvir
Nucleotide polymerase inh.
Asunaprevir Protease inh.
Daclatasvir
NS5A inh.
BMS 791325 Polymerase
Inh. Pangenotipic
IDX 21437 or 459
Polymerase Inh.
Sovaprevir (ACH-1625
Protease inh.
ACH-3102
NS5A inh.
ACH-3422 Polymerase
Inh. Pangenotipic (?)
Samatasvir (IDX)
2nd generation NS5A inh
- Ultra-short therapy 4-6 wks) - >95% SVR for all pts. - Pangenotypic - One-pill regimen, no RBV
Herramientas terapéuticas presentes y futuras
Esquemas terapéuticos
Importancia de la infección por virus C
Estructura del virus C
Novedades terapéuticas
Perspectivas futuras
Porque es actualidad
1, 2, 3 1
1, 3
1,3
1
3
4
44
4,5
Asia: 6
3
Europe
8.9 million
(1.03%)The Americas
13.1 million
(1.7%)
Africa
31.9 million
(5.3%)
Southeast Asia
32.3 million
(2.15%)
Western Pacific
62.2 million
(3.9%)
Eastern
Mediterranean
21.3 million
(4.6%)
Common Genotype
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Porque es una enfermedad muy prevalente
• Prevalencia mundial 2,2-3%: 130-170 millones de personas
• Mecanismo de transmisión parenteral
Porque es una enfermedad internística
Hasta un 40% de los pacientes HCV presenta manifestaciones extrahepáticas1
1Cacoub, Medicine (Baltimore) 2000
Hepatitis C - autoinmunidad
Crioglobulinemia mixta
Síndrome de Sjögren (SS)
Sialotropismo del VHC
Criterio de exclusión para el diagnóstico de SS primario
(EU-USA 2002, ACR 2012)
Otras manifestaciones autoinmunes: tiroiditis, hepatitis autoinmune, etc.
HCV y cancerogénesis
• Linfoma no Hodgkin de células B
• Estimulación crónica del sistema
inmunitario
• Prevalencia de HCV entre pacientes
con B-LNH 15%
Virus C
Dianas terapéuticas
Liang, NEJM 2013
Un poco de historia…
• Años 60: reposo en cama, dieta nutritiva, uso prudente de medicamentos
• 1989: aislamiento y caracterización del VHC
IFN
6 m
PegIFN/ RBV 12 m
IFN
12 m
IFN/RBV
12 m
PegIFN
12 m
2001
1996
2011
IFN standard
Ribavirina
Peg-IFN
1991
1ª Gen. Antivirales de Acción Directa
PegIFN/RBV/AAD
IFN/RBV
6 m
6
16
3442 39
55
70+
0
20
40
60
80
100
Interferón-α + Ribavirina
Tasa de RVS: 40-50% en G1, 70-80% en G2-3
Tratamientos largos: 48 semanas
Infusión subcutánea: peg-IFNα semanal
Efectos colaterales: toxicidad hematológica, alopecia,
síndrome pseudogripal, anorexia, depresión, alteraciones
endocrinológicas
Contraindicaciones: cardiopatía, convulsiones, patología
autoinmune relevante, síndrome depresivo mayor, cirrosis
descompensada
Factores predictores de respuesta: genotipo, carga viral,
polimorfismo IL28B, daño histológico, edad, sexo, raza,
comorbilidades
JUSTIFICACIÓN
La reciente aparición en el mercado de nuevos fármacos antivirales contra la hepatitis C (antivirales de acción directa) más eficaces. seguros y mejor tolerados que las terapias precedentes
Su utilización:
• Simplifica el tratamiento
• Reduce necesidades de seguimiento
• Aumenta tasas de curación de la infección
• Retrasa la aparición de las complicaciones tardías y severas de la enfermedad
2
ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A
previr
INHIBIDORES DE LA NS5A
asvir
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B:
buvir
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4Aprevir
1º generación: TelaprevirBoceprevir
SimeprevirAsunaprevirFaldaprevirDanoprevirParitaprevir/rVaniprevirBMS 650052GS 9251/56MK 5172ACH 2684
TELAPREVIR / BOCEPREVIR
Falta de eficacia en algunos pacientes: genotipos ≠ 1; nulos cirróticos, TT
Elevado número de comprimidos. Régimen de dosificación complejo
Aumentan los efectos secundarios de la biterapia
Muchas interacciones medicamentosas
Alto coste
telaprevir
Coste Promedio
37.500 €
boceprevir
Coste Promedio
43.900 €
48-52 52-56 56-60 60-64 64-68 68-721-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BCPIFN/RBV
RVS43.900 €
48-52 52-56 56-60 60-64 64-68 68-721-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
TVRIFN/RBV
RVS37.500 € Todos los pacientes
Todos los pacientes
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4Aprevir
2ª generación
SimeprevirAsunaprevirFaldaprevirDanoprevirParitaprevir/rVaniprevirBMS 650052GS 9251/56MK 5172ACH 2684
• Poligenotípicos. Mejor para 1b• Más potentes• Activos frente a cepas con R a
otros IP. Mayor barrera genética
• Una vez al día • Más seguros. • Regímenes más cortos y libres
de IFN.
SIMEPREVIR (SMP)
• 150 mg/día 12-24 semanas
• Multigenotípico: G1b / G1a sin Q80K / 2 / 4
• ES: Fotosensibilidad, rash, elevación bilirrubina
• Barrera genética alta
• No recomendado si fracaso previo de IP de 1ª gen.
• Estudios en naive / pretratados con biterapia / VIH
• No experiencia en cirrosis B y C de Child
• Se ha combinado con IFNα, RBV, Sofosbuvir, y daclatasvir
INHIBIDORES DE LA NS5Aasvir
1ª G: Daclatasvir (BMS)Ledipasvir (Gilead)Ombitasvir (ABT-267)
2ª G: SamatasvirGS 5816ACH 3102MK 8742
• Pangenotípicos• Potentes• Una vez al día• Baja barrera genética• Seguros• Regímenes más cortos y libres de INF
DACLATASVIR (DCV)
• Inhibidor de la NS5A
• Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6
• 60 mg/d 12-24 semanas
• ES: No destacables
• Barrera genética baja
• Experiencia en naive, en G1 pretratados con doble y triple
terapia, en todos los estadios de fibrosis.
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: A. DE NUCLEÓSIDOS
buvir
Sofosbuvir
Mericitabina• Pangenotípicos• Potentes• Una vez al día• Alta barrera genética• Seguros• Regímenes más cortos y libres de INF
SOFOSBUVIR (SFV)
• Inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleósido
• Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6 (peor actividad frente a G1b)
• 400 mg/d 12-24 semanas
• ES: No destacables
• No desarrollo de variantes resistentes en fracasos
• Estudios en naive, pretratados con doble y triple terapia, en
todos los estadios de fibrosis y en VIH
• Combinación con otros AAD
• No experiencia en pacientes con aclaramiento <30 mL/min ni en
hemodiálisis
• Activos frente a G1.• Baja barrera genética. • Muchos Efectos adversos. • Uso con otros DAAs.
DasabuvirFilibuvirGS-9190/9669VX 222ABT 072SetrobuvirTegobuvir
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: NO ANÁLOGOS
buvir
Combinaciones de AAD
Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni®)
Paritaprevir/r-Ombitasvir (Viekirax®) + Dasabuvir
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
Cuándo y cómo tratar
Todos los pacientes con hepatitis C crónica son subsidiarios de
tratamiento
Excepciones:
• Esperanza de vita limitada
• Contraindicación formal
• Negativa al tratamiento
El tratamiento debe priorizarse en determinadas situaciones
Según estos primeros datos, en España hay 95.524 pacientes con VHC
Med Clin (Barc), 2006
Prevalencia 1,6-2,6%
Entre 480.000-760.000 personas
Modalidad de contagio: transfusiones, UDVP, hospitalización
Incidencia en descenso: de 6,8 nuevas infecciones en 1997 a 2,3 en
2003 por 100.000 habitantes
LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica (IV)
Criterios generales de la estrategia terapéutica
Grupos de pacientes prioritarios para tratamiento con antivirales orales de acción directa
• Pacientes con una fibrosis hepática significativa (F2 - F4), independientemente de la
existencia o no de complicaciones previas de la hepatopatía
• Pacientes en lista de espera de trasplante hepático
• Pacientes trasplantados hepáticos con recidiva de la infección en el injerto hepático, independientemente de la existencia o no de complicaciones y del estadio de fibrosis
• Pacientes que no han respondido a triple terapia con inhibidores de la proteasa de primera generación
• Pacientes trasplantados no hepáticos con una hepatitis C, independiente del estadio de fibrosis hepática
• Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del VHC, independiente del estadio de fibrosis hepática
14
LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica (IV-1)
Criterios generales de la estrategia terapéutica
• En los pacientes con fibrosis F0-F1, el tratamiento se puede diferir y considerar su indicación individualmente. Estos pacientes deberán monitorizarse de manera estrecha y recibir tratamiento si se producen cambios relevantes en su evolución o en la progresión de su enfermedad
• En cualquier caso y con independencia del grado de fibrosis se debe indicar tratamiento en:
- Pacientes con riesgo elevado de trasmisión de la infección
- Mujeres en edad fértil con deseo de embarazo
15
51.964 paciente entre los estadios F2-F4
Gasto de 727 millones de euros en los próximos 3 años
Valoración de la fibrosis hepática
Importante para el pronóstico y para priorizar el tratamiento
Biopsia hepática
Desarrollo de métodos no invasivos
• Marcadores séricos de fibrosis
• Elastografía/RMN
WHO guidelines, abril 2014
FIBROSCAN
F0F1: (<7,2 Kpa), escasa fibrosis. F2: (7.2 a 9,5 Kpa), fibrosis moderadaF3: (9,5 a 12,5 Kpa), fibrosis avanzada F4: ( >13 Kpa), cirrosis
Interferón-α + Ribavirina
Tasa de RVS
Tratamientos largos
Infusión subcutánea
Efectos colaterales
Contraindicaciones
>90%
12 semanas
Terapia oral
Excelente perfil de seguridad
Para todos
Antivirales de acción directa
Edlin et al., 2014
452 S. Pol, M. Corouge / Médecine et maladies infectieuses 44 (2014) 449–454
limitation of treatment, at least in less wealthy countries than
Northern Europe or the United States (around 35,000 euros for
direct costs only) and the number of pills: 6 for telaprevir and 12
for boceprevir, to be taken every 8 or 12 hours during a high-fat
meal, in addition to the 4 or 6 pills of ribavirin.
These 2 oral antiviral agents were the first stage of the thera-
peutic revolution and remained the standard of care for genotype
1 (mainly 1a and 1b) infections in 2013. They were particu-
larly necessary for patients presenting with cirrhosis, extensive
fibrosis or intermediate fibrosis, and with hepatic comorbidities
(excessive alcohol consumption, overweight) promoting a rapid
progression of fibrosis [4]. Progress has been made so rapidly
that these triple therapies were no longer recommended as of
January 2014, in American or German guidelines; whereas in
Italy reimbursement was accepted only in spring 2013, and in
Portugal it was accepted only in the first trimester 2014.
2.2.2. French recommendations for the use of
first-generation protease inhibitors
An expert meeting was held by the French association for
the study of the liver (French acronym AFEF) in spring 2011,
at the same time as availability of the early access program
(French acronym ATU, temporary authorization for use TAU) of
first protease inhibitors, to better define the indication of triple
therapy with telaprevir or boceprevir. The objective was to pro-
vide recommendations for the prescription of these new agents
reserved for genotype 1 infections. These recommendations are
available on the AFEF website and published in international
journals [22]. Briefly, the combination of pegylated interferon,
ribavirin, and a protease inhibitor (telaprevir or boceprevir)
allowed obtaining viral eradication in 70% of naive patients, 75
to 85% of relapsers, 52 to 57% of partial responders, and 31%
of non-responders [16–20,25–27]. The treatment duration could
be shortened for some patients, particularly those with RVR and
without extensive fibrosis. These “new” treatments were respon-
sible for an increase of adverse effects: anemia, skin effects, and
dysgeusia [21–23]. But they should decrease hepatitis C related
mortality [8,9,28–31].
One year later, the AFEF and the societies of internal
medicine and infectious diseases held an expert meeting similar
to the previous one, to define the relevance of recommenda-
tions for triple therapy in genotype 1 HCV monoinfected and
HCV HIV coinfected patients [32]. The recommendations for
coinfected patients were quite similar to those for monoinfected
patients, not to mention drug interactions, especially because of
interactions between HCV inhibitors and antiretroviral agents
[33].
2.2.3. Data from the ANRS CO20-Cupic cohort (National
agency for the research on AIDS and hepatitis) concerning
the TAU of first-generation protease inhibitors in previously
treated cirrhotic patients
The TAU data in cirrhotic patients having failed pegylated
bitherapy, and treated by 48 weeks of triple therapy with telapre-
vir (n = 299) or boceprevir (n = 212) was compiled [34,35]. Viral
cure (SVR 12) was obtained with telaprevir in 74.2% of relapsers
or patients having experienced a virological breakthrough,
Fig. 4. Recent and planned history of hepatitis C virus treatments.
Histoire récente et prévue des progrès thérapeutiques dans le traitement du
virus de l’hépatite C.
40.0% of partial responders, and 19.4% of null responders;
the rates with boceprevir were respectively 53.9%, 38.3%, and
0% (2-fold higher in genotype 1b than in genotype 1a infected
patients). Serious adverse effects were observed in 49.9% of
patients: hepatic decompensation or severe infections in 10.4%,
and deaths in 2.2% of patients (in multivariate analysis, base-
line albuminemia and platelet count were 2 risk factors of death).
Briefly, a high rate of viral cure in previously treated patients was
obtained in half of cirrhotic patients with triple therapy [35] but
common adverse effects, already reported in cirrhotic patients
treated with interferon [36]. This real-life observational study
changed the indications of triple therapy and it is now clear that
cirrhotic patients with predictors of severe adverse effect (albu-
minemia < 35 g/L and platelet count < 100,000/mm3) must not
be treated by interferon but should wait for new treatments.
2.3. Second-stage and second-generation specific inhibitors
Many other antiviral agents have been developed: nucleotide
[37,38] and non-nucleotide [39] NS5B polymerase inhibitors,
NS5A viral replication complex inhibitors [40], or second-
generation protease inhibitors [41,42]. These new antiviral
agents were initially used in combination with PR, allowing
viral cure in 75 to 95% of patients (Fig. 4). This second-
stage in treatment progress was not only characterized by a
wide range of new therapeutic alternatives but also by the
decrease of treatment duration (12 to 24 weeks) and in pill bur-
den.
The real revolution has come from the development of ther-
apeutic strategies combining direct antiviral agents without
interferon (and without its adverse effects), or even without
PR [43–52]. These oral multiple therapies are better tolerated,
have a lower pill burden, and shorter treatment duration from 24
to 12 weeks. Above all, these oral combinations should cure
more than 90% of naive patients but also previously treated
patients, and even those who did not respond to triple therapy
with a first-generation protease inhibitor, pegylated interferon,
and ribavirin.
Pol et al., 2014
• Desarrollo de nuevas moléculas
• Individuación de las combinaciones más adecuadas de AAD
• Regímenes libres de IFN y RBV
• Reducción de la duración del
tratamiento (6-8 semanas)
Programas eficientes de cribado
Educación sobre el riesgo de transmisión del VHC
Desarrollo e implementación de un plan estratégico global
Sostenibilidad económica de las nuevas terapias
Estudio del perfil de resistencia farmacológica
Incentivos para la investigación y el desarrollo de vacunas
Elementos claves para el futuro
Adaptado de Barth et al., 2015
Vacuna HCV
Barreras:
• heterogeneidad genética del VHC
• falta de un modelo animal adecuado para estudios preclínicos
• esfuerzo limitado por parte de las industrias farmacéuticas
Respuesta anticorpal: alta variabilidad de las glicoproteínas víricas
Respuesta celular: células T de memoria específica para VHC
Vectores virales (adeno y vaccinia virus): estudios de fase I y fase I/II
Some of the measures will be more difficult to implement than others,
and some may not be feasible in the near term.
BUT NONE IS BEYOND THE GRASP OF A NATION THAT HAS, IN TIMES OF
NEED, MARSHALED PRODIGIOUS RESOURCES IN PURSUIT OF ITS GOALS.
Edlin et al., 2014
¡GRACIAS!