Dra. CARMEN INÉS GUTIÉRREZ

Trastornos caracterizados por la producción de Ac o células efectoras que reaccionan contra los propios tejidos, de uno o de varios órganos.

Características comunes: Asociación familiar Predominio en mujeres y en edad media de la vida Manifestaciones clínicas sistémicas y/o específicas de

órganos Infiltración tisular por células mononucleares en los

tejidos afectados Asociación con HLA Concomitancia de varias enfermedades en un mismo

individuo

AUTOINMUNIDAD: reacción inmunitaria frente a Ag propios o autoAg. Las enfermedades producidas por esta reacción pueden afectar uno o muchos tejidos.

AUTOINMUNIDAD: implica pérdida de la tolerancia.

TOLERANCIA: estado en el que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta adecuada ante un Ag específico.

AUTOTOLERANCIA: ausencia de respuesta frente a los Ag del propio individuo.

Tolerancia Central

Tolerancia Periférica

Se produce deleción clonal o selección negativa de los linf T y B autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales.

Experimentalmente se ha demostrado que los linf T con receptores para autoAg sufren apoptosis durante su maduración en timo.

En los linf B también se produce apoptosis, se cree que por vía Fas ligando-Fas

Los Linf T y B que escapan a la deleción clonal central pueden ser neutralizados o eliminados en la periferia, a través de los siguientes mecanismos: 1. Deleción clonal por muerte celular

inducida por la activación. 2. Anergia clonal. 3. Supresión periférica por linf T

La activación de linf T aumenta expresión de Fas (CD95) y la unión a su ligando (Fas-lig) produce apoptosis de la misma

Demostrado experimentalmente en ratones, mutación para Fas-lig produce graves enfermedades autoinmunitarias.

Es la inactivación funcional prolongada o irreversible de los linf cuando se encuentran con un Ag en determinadas condiciones.

Recordar que la activación de linf T depende de unión TCR-moléculas HLA y de segundas uniónes (coestimuladoras), si estas últimas no se dan, la señal será negativa y se volverá anérgica.

Los linf B sin su linf T colaborador también sufren anergia o por pérdida de receptores IgM.

Los linf T pueden ser citotóxicos o supresores, estos últimos reducen la función de otros linf T autorreactivos, tal vez por mediación de linfocinas como IL10, IL 4, TGF (TH2)

Pérdida de la tolerancia central Pérdida de la tolerancia periférica:

1. Pérdida de la anergia de los Linf T 2. Fracaso de la muerte celular inducida por

activación 3. Pérdida de la supresión medida por linf T 4. Simulación molecular 5. Activación linfocitaria policlonal 6. Liberación de Ag secuestrados 7. Expresión de epitopos crípticos y

propagación de estos

FACTORES INMUNITARIOS:

1. Pérdida de la anergia de los Linf TLas APC son inducidas a expresar moléculas coestimuladoras por infección, inflamación y así los linf que encuentren no serán anérgicos.

2. Fracaso de la muerte celular inducida por activación

Un defecto en la vía Fas-FasLig hace que las células T autorreactivas proliferen, comprobado experimentalmente, ratones con enf LES.

3. Pérdida de la supresión medida por linf T Hay pérdida de los linf T supresores que secretancitocinas que

inhiben la proliferación de ellas, Ej: IL10 .

4. Simulación molecularHay Ag infecciosos que simulan, imitan o mimetizan a autoAc o tienen epítopos idénticos y se produce reacción cruzada. Ej: estreptococo y glucoproteína cardiaca.

5. Activación linfocitaria policlonal Existen superAg, que estimulan a todos los linfocitos y esto

podría activar a algún clon autorreactivo. Ej: DMID

6. Liberación de Ag secuestradosAg que permanece secuestrado o inaccesible durante el desarrollo si es expuesto se considera extraño. Ej: orquitis postvasectomía y uveitis postrauma ocular (secuestro anatómico)

7. Expresión de epitopos crípticos y propagación de estos Ag moleculares que permancen ocultos y no son presentados

por APC, por razones desconocidas (secuestro molecular), pero al exponerse se propaga el epítopo.

Grupos familiares con enfermedades autoinmunes (LES, tiroiditis, anemia hemolítica autoinmune).

Relación de la autoinmunidad con el sistema HLA, sobre todo clase II.

Inducción experimental de enfermedades autoinmunes en animales transgénicos, Ej: HLA-B27 y espondilitis anquilosante.

FACTORES GENÉTICOS:

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA B8 ANEMIA PERNICIOSA B7, B8,

B18, Bw15, DR4, DR2, R3 ARTRITIS REUMATOIDE DR4 CIRROSIS BILIAR PRIMARIA B8, DR3 DIABETES MELLITUS TIPO I B8, B15, DR3, DR4, B54 ENFERMEDAD CELIACA A1, B8, DR3, DR7 ENFERMEDAD DE BEÇHET B5, DR59 ENFERMEDAD DE GRAVES B8, DR3, Bw46, Bw35 ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO DR2, DR4 ESCLEROSIS MÚLTIPLE A2, B7, DR2 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE B27 GRANULOMATOSIS DE WEGENER DR2 HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNITARIA A1, B8, DR3 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO DR3, DR2 MIASTENIA GRAVIS A1, B8, DR3 PÉNFIGO A26, B38, DR4, DR6 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA B8, B12, DR2 SÍNDROME DE GOODPASTURE B7, DR2 SÍNDROME DE SJÖGREN DR3, B8, Dw52 SÍNDROMES POLIGLANDULARES AI DR3, DR4 TIROIDITIS DE HASHIMOTO B8, DR3

Virus y otros microorganismos pueden tener epitopos que dan reacciones cruzadas con otros autoAg. Ej: coxsackievirus e islotes del páncreas.

Infecciones bacterianas traen inflamación y necrosis, así activan moléculas coestimuladoras de APC en reposo y se pierde la anergia. Además, la inflamación puede facilitar exposición de Ag crípticos y propagación de epítopos.

Los superAg y otros productos bacterianos pueden activar gran cantidad de linf T y B y alguna podría ser auto reactiva.

NO SE HA CONFIRMADO UN AGENTE AUTOINMUNIDAD

AGENTES MICROBIANOS:

Virus (VEB)Hormonas

(estrógenso)Genético (HLA B8)

Fármacos (procainamida)

Pérdida de Tolerancia

Sensibilidad a Autoantígenos

Producción de autoAc

LESIÓN:GN,

vascultitis, serositis, artritis

Formación complejos inmunes en tejidos y

circulantes

T CD4+ autorreactivas

Hiperreactividad de linf B policlonales

Las respuestas autoinmunes originan lesiones tisulares y síntomas clínicos por varios mecanismos, tres son los más frecuentes:

a)  Autoanticuerpos dirigidos contra Ag de la membrana celular, con acción citotóxica mediada por complemento y cél. fagocíticas portadoras de receptores de Fc y de C3 (ej. anemia hemolítica autoinmune).

  b)  Citotoxicidad celular directa, mediada por linfocitos

CD8+ y, en ocasiones, CD4+, que reconocen específicamente péptidos presentados por las consiguientes moléculas de HLA (ej.la destrucción de las cél. de los islotes pancreáticos en la diabetes insulinodependiente).

  c) Acumulación en el suero, y en algunos tejidos, de

inmunocomplejos formados por autoanticuerpos unidos a autoantígenos ubicuos (Ej. Ac anti-DNA en el LES).

ENFERMEDADES ORGANOESPECÍFICAS:

Tiroides: Tiroiditis AI, Enf. de Graves

Suprarrenales: Enf. de Adisson

Páncreas: DMID

Tubo digestivo: Enf. Celiaca, enf. de Crohn, gastritis atrófica, anemia perniciosa, colitis ulcerosa

Hígado: Hepatitis autoinminitaria, CBP, colangitis

Sistema nervioso: Miastenia Gravis, EM.

Riñón: Enf. de Goodpasture

Piel: Pénfigo, dermatitis herpetiforme

ENFERMEDADES SISTÉMICAS

-LES -Síndrome de Sjögren -Esclerodermia -Artritis reumatoide -Dermatomiositis y polimiositis -Enfermedad mixta del tejido conjuntivo

-Arteritis de cels. Gigantes, arteritis de Takayasu

-Enf. de Kawasaki -Granulomatosis de Wegener -Sd. de Churg-Strauss -Púrpura de Scholein-Henoch,

crioglobulinemia, -Vasculitis leucocitoclástica

Reumáticas

Vasculitis

El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) es una enfermedad inflamatoria, autoinmunitaria y sistémica crónica, en la cual el sistema inmunológico ataca a las células del organismo y los tejidos, produciendo inflamación.

Prevalencia: 4-250 casos por cada 100.000 habitantes. Más frecuente en hispanos y afroamericanos, no en blancos.

Casi del 90% son mujeres en edad fértil (Relación mujer/varón: 10:1), inicio a finales de los 20 y década de los 30.

Desconocida Genéticas: mutación en varios genes del cromosoma 6 (HLA) Ambientales: rayos solares (fotosensibilidad), medicamentos

(antidepresivos, antibióticos), estrés, infecciones… Hormonales: estrógenos Inmunitarias:

1.- Reacción de hipersensibilidad tipo III mantenida.Los autoanticuerpos serían la causa de todos los síntomas y de las lesiones multiorgánicas de estos enfermos, pero no por mecanismo directo, sino a través de la formación continua de inmunocomplejos circulantes que, una vez saturados los receptores de complemento, se depositarían en las serosas, la piel y, especialmente, los glomérulos renales.

 2.- Reacción de tipo II con reactividad cruzada entre Ac

anti-DNA y diversos componentes de las membranas basales

capilares y epiteliales

En el suero de los pacientes con LES se detectan ANA que son Ac. contra una constelación de proteínas nucleares y contra el DNA de una o dos cadenas.

Los enfermos con LES presentan además Ac. antifosfolípidos que reaccionan con factores de la coagulación y contra la membrana de las plaquetas, de los hematíes y de los linfocitos.

Inicialmente el lupus puede afectar prácticamente un órgano o sistema, o bien tener carácter multisistémico. La gravedad varía entre leve e intermitente o persistente y fulminante.

Los síntomas generales son: cansancio anorexia, adelgazamiento fiebre malestar artralgias (dolores articulares) mialgia fatiga física

Piel: eritema malar, exantema en zonas expuestas al sol, caída cabello, urticaria, edema palpebral, eritema, liquen, vasculitis, púrpura, úlceras, gangrenas, etc.

Músculo-esqueléticas: artralgias, artritis intermitente simétrica (manos, muñecas y rodillas), hinchazón de manos y pies, dolor en la cadera, rodilla y el hombro.

Manifestaciones Clínicas

Gastrointestinales: Dolor abdominal, pancreatitis, arteritis mesentérica, ascitis 10%, úlcera péptica, apendicitis, diverticulitis, náuseas, diarreas y molestias inespecíficas, dolor abdominal, vómitos y diarrea. Hepatomegalia (30%).

Hematológicos: anemia, plaquetas y leucocitos bajos, vasculitis, trombosis, enfermedad coronaria, hemorragias…

Corazón: endocarditis, miocarditis, pericarditis, valvulopatías, aterosclerosis, arritmias, infarto

Renales: hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, nefritis…

Neurológicos: migrañas, convulsiones, psicosis, … Oculares. Pulmonares.

1. Erupción malar (enrojecimiento en piel de la cara: dorso de nariz y región malar, aspecto lúpico)

2. Lesiones discoides (áreas blanquecinas en piel con forma de disco)

3. Fotosensibilidad 4. Presencia de úlceras orales5. Artritis no erosiva de dos o más articulaciones 6. Serositis (pleuritis, pericarditis)7. Alteración renal 8. Alteración neurológica (convulsiones o psicosis) 9. Alteración hematológica (anemia hemolítica,

leucopenia, linfopenia, o trombocitopenia) 10. Alteración inmunológica (anti-DNA, anti-Sm o

anticuerpos antifosfolípidos) 11. Anticuerpo antinuclear (ANA)

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