11/27/2008

1

TRAKTUS GASTROINTESTINAL

dr. Sianny Suryawati

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

11/27/2008

2

INERVASI NEURONAL

1. PLEXUS MYENTERIC AUERBACH

Pada lapisanotot sirkuler luar, longitudinal, dan middle

2. PLEXUS SUBMUKOSA MEISSNER

Pada lapisan otot sirkuler bagian luminal

Preganglion parasimpatis n. vagus

Postganglion simpatis

HORMONAL

1. Endokrin aliran darah

• Peptida

• Disintesa oleh sel-sel endokrin di mukosa

• Hormon gastrin

2. Parakrin sel sekitar

• Histamin

11/27/2008

3

FUNGSI GIT (FARMAKOLOGIS)

• Sekresi cairan lambung

• Vomitting / emesis / muntah

• Motilitas bowel dan ekspulsi faeces

• Pembentukan dan ekskresi empedu

SEKRESI CAIRAN LAMBUNG

• Sel chief/sel peptik pepsinogen

• Sel parietal/sel oxyntic Hcl

• Mucus secreting cells mukus

Jumlah sekresi cairan lambung + 2,5 lt/hr

11/27/2008

4

REGULASI SEKRESI ASAM LAMBUNG oleh SEL PARIETAL

Stimulan sekresi

• Gastrin (hormon endokrin)• Asetilkolin (neurotransmitter)• Histamin (hormon parakrin)

Asam lambung• Larutan isotonik HCl (150 mmol/lt)• pH < 1• Disekresi dari sel parietal oleh pompa proton

11/27/2008

5

HIPOTESA “ONE CELL” DAN “TWO CELLS”

GASTRIN

• Hormon peptida

• Disintesa oleh sel endothelium di mukosa antrum lambung dan duodenum sirkulasi darah portal

• Efek utama : stimulasi sekresi asam lambung oleh sel parietal

• Efek tidak langsung : meningkatkan sekresi pepsinogen, menstimulasi aliran darah dan motilitas lambung

• Reseptor gastrin dapat diblok oleh proglumide

11/27/2008

6

Kontrol release gastrin

• Mediator neuronal

• Mediator blood-borne

• Isi lambung asam amino, peptida kecil, susu, cairan garam kalsium

• Sekresi dihambat pH <= 2,5

• Gastrinoma sekresi gastrin berlebihan asam lambung berlebihan sindroma Zollinger-Ellison

ASETILKOLIN

• Disekresi neuron parasimpatik• Stimulasi reseptor muskarinik spesifik pada

permukaan sel parietal dan mast cell

HISTAMIN• Disekresi oleh mast cell a di dekat sel parietal• Sel parietal a mpy reseptor H-2• Gastrin dan asetilkolin a meningkatkan release

histamin

11/27/2008

7

Ulkus peptik

Mekanisme perusak mukosa Mekanisme pelindung mukosa

Asam lambungPepsinNSAIDsH. pylori

MukusBikarbonat

Prostaglandin

OBAT-OBAT UTK SEKRESI ASAM LAMBUNG

OBAT SEKRESI ASAM LAMBUNG

PENETRALISIR ASAM

PENGHAMBAT SEKRESI

PELINDUNG MUKOSA

STIMULAN SEKRESI

Antagonis H2Proton Pump

Inhibitor

AntagonisReseptor

muskarinik

Bismuthchelate Sucralfat

Pentagastrin

Antacida

11/27/2008

8

ANTACIDA

• Menetralisir asam lambung

• Menghambat aktivitas pepsin

• Efektif utk ulkus duodenum

• Kurang efektif untuk ulkus lambung

• Mempunyai efek melindungi mukosa

Beberapa preparat antacida :

Magnesium Hidroksida• Bubuk insoluble MgCl di lambung• Tidak menyebabkan alkalosis sistemik

absorpsi ion Mg di usus jelek

Magnesium trisilikat• Dengan Hcl MgCl dan koloidal silica• Memperpanjang efek antacida• Mengadsorpsi pepsin

11/27/2008

9

Aluminium hidroksida

• Di lambung aluminium klorida

• Di usus Cl direlease direabsorpsi• Meningkatkan pH cairan lambung

• Mengadsorpsi pepsin

• Koloidal Al(OH)3 + fosfat meningkatkan ekskresi fosfat di faeces prevensi dan terapi batu ginjal fosfatik

Sodium bikarbonat

• Mula kerjanya cepat

• Dapat meningkatkan pH lambung 7.4

• CO2 yang dibebaskan gas stimulasi sekresi gastrin peningkatan sekunder sekresi asam

• Kadang2 diabsorpsi di usus halus kontraindikasi utk px yang harus membatasi intake garam

11/27/2008

10

Alginates• Kadang2 dikombinasi dg antacida

meningkatkan adherence mukosa esofagus• Untuk terapi refluks esofagitis

Penggunaan antacida :• Dispepsia• Pereda simptomatis ulkus peptik• Obat tambahan a mempercepat

penyembuhan ulkus peptik

ANTISEKRETORI

Antagonis reseptor H2• Menghambat kerja histamin secara kompetitif

• Menghambat sekresi asam krn Ach

• Menurunkan volume cairan lambung

• Menurunkan sekresi pepsin

• Mempercepat penyembuhan ulkus duod.

• Bila terapi dihentikan relaps

• Utk mencegah relaps terapi jangka panjang

11/27/2008

11

Farmakokinetik :

• Per oral, absorpsi baik

• Cimetidine, ranitidine sediaan im, iv

• T1/2 cimetidine < ranitidine < famotidine, nizatidine

• Dosis : Cimetidine 3 x 200 mg

Ranitidine 2 x 150 mg

Famotidine 1 x 20 mg

Nizatidine 1 x 150 mg

• Efek samping jarang terjadi, al : diare, dizziness, nyeri otot, rash, hipergastrinemia

• Cimetidine mengikat reseptor androgen dan menurunkan katabolisme estradiol ginekomasti dan penurunan fungsi seksual pria

• Juga menghambat sitokrom P-450 menghambat metabolisme berbagai obat

• Cimetidine confusion pada orang tua

11/27/2008

12

PROTON PUMP INHIBITOR

• Prototip : Omeprazole

• Memblok H+/K+ATPase a ireversibel

• Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi

• Inaktif pd pH normal a terakumulasi pada lingkungan asam a tereaktifasi pd pH <3

11/27/2008

13

Farmakodinamik :

• Per oral, kapsul salut enterik

• Cepat dieliminasi

• Metabolisme sempurna senyawa inaktif

• T1/2 sktr 1 jam dosis tunggal dpt mempengaruhi sekresi asam s/d 2-3 hr

• Pemberian tiap hari plateau efek antisekretori > 5 hari

• Efek samping jarang, a.l : sakit kepala, diare, rash, dizziness, somnolen, mental confusion, impotensi, ginekomasti, nyeri otot dan persendian

ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK

• Prototip : Pirenzepin

• Bekerja spesifik pada reseptor M1 a efek minimal terhadap jantung, mata, bladder

• Per oral

• ES : 20% px a mulut kering, penglihatan kabur

• Dosis : 2 x 2 tab/hr

11/27/2008

14

SITOPROTEKTIF

• Meningkatkan mekanisme perlindungan mukosa

• Merupakan barrier fisik pada permukaan ulkus

11/27/2008

15

Bismuth chelate

• Dapat untuk terapi H. pylori• Kombinasi dg metronidazole dan tetrasiklin

menurunkan insidens relaps• Cara kerja : melindungi mukosa, melapisi dasar ulkus,

mengadsorpsi pepsin, meningkatkan sintesa prostaglandin lokal dan sekresi bikarbonat

• P.o. , sedikit diabsorpsi, ekskresi via urine• Ekskresi ginjal menurun peningkatan kadar

bismuth di plasma ensefalopati• ES : mual, muntah, lidah&faeces berwarna gelap

SUCRALFAT

• Kompleks Al(OH)3 dan sulfat sukrose• Sucralfat + asam release aluminium mengikat

senyawa yg bermuatan positif kuat a.l protein melekat pd mukosa yg rusak dan normal

• Membentuk kompleks gel dgn mukus menurunkan degradasi mukus oleh pepsin dan menghalangi difusi ion hidrogen

• Menghambat efek pepsin• Menstimulasi mekanisme proteksi mukosa oleh

mukus, bikarbonat, dan prostaglandin

11/27/2008

16

Farmakodinamik :

• P.o , 4 x 500 – 1000 mg, sebelum makan

• Aktivasi memerlukan lingkungan yg asam

• Menurunkan absorpsi obat, a. l. fluoroquinolon, teofilin, tetrasiklin, digoksin, amitriptilin

• ES : konstipasi, mulut kering, nausea, vomitting, sakit kepala, rash

MISOPROSTOL

• Analog PGE1 yang stabil• Bekerja langsung pada sel parietal• Meningkatkan dan mempertahankan aliran darah

mukosa dan meningkatkan sekresi mukus dan bikarbonat

• Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi (makanan, histamin, pentagastrin, kafein)

• Pemberian p.o, utk mencegah kerusakan lambung krn pemberian NSAIDs

• ES : diare, kram perut, kontraksi uterus

11/27/2008

17

STIMULAN SEKRESI

• Pentagastrin• Efek fisiologis gastrin endogen• Efek non fisiologis 1. stimulasi sekresi pankreas2. kontraksi otot polos sfingter esofagus bawah,

kandung empedu, intestin, kolon3. menghambat pengosongan lambung dan absorpsi

glukosa & elektrolit pd usus halus• Penggunaan : diagnostik dosis tunggal 6 g/kg,

sc atau iv• ES : nausea, perasaan ingin BAB, flushing, takikardi,

dizziness, reaksi hipersensitif

VOMITTING / MUNTAH

• Melibatkan otot respiratori somatik, otot abdominal, otot GIT involunter

• Ada 2 bagian saraf pusat yg mengatur refleks muntah di medula :

1. Pusat muntahmengontrol pergerakan otot polos dan otot bergaris yg terlibat pada proses muntah

2. Chemoreceptor trigger zone (CTZ) pada area postrema di dasar ventrikel IV, dekat nuclei vagal

11/27/2008

18

Stimulus Muntah

11/27/2008

19

Neurotansmiter pada proses muntah :

• Asetilkolin• histamin• 5-hidroksitriptamin (serotonin)• Dopamin

Senyawa lain :• Enkephalin bkj pd reseptor di CTZ dan -reseptor

di pusat muntah• Obat sitotoksik menghambat enzim yg memecah

enkephalin di CTZ

OBAT EMETIK

• Pada keadaan yg memerlukan stimulasi muntah, mis. keracunan

• KI : px tidak sadar, keracunan zat korosif

• Ipecacuanha lokal pada lambung emetin dan cephaeline

• Apomorfin utk penelitian bkj di CTZ

• Cooper sulphate lokal di lambung

11/27/2008

20

OBAT ANTIEMETIK

• Antagonis reseptor H1

• Antagonis reseptor muskarinik

• Antagonis reseptor dopamin

• Antagonis reseptor serotonin

• Cannabinoid

• Steroid

11/27/2008

21

Antagonis reseptor H1

• Cinnarizine, cyclizine, dimenhydrinate, promethazine

• Tidak dapat digunakan utk mual-muntah krn rangsangan pada CTZ

• Efektif utk mabuk kendaraan dan mual-muntah krn rangsangan pada lambung

• Diberikan sebelum timbul gejala mual-muntah

• Puncak antiemetik : 4 jam, bertahan selama 24 jam

• KI : wanita hamil trimester I (kec. Promethazine)

Antagonis reseptor muskarinik

• Hyoscine

• Untuk mual-muntah krn gangguan labirin dan rangsangan lokal di lambung

• Tidak dapat digunakan utk mual muntah krn rangsangan pada CTZ

• Puncak antiemetik : 1-2 jam

• ES : drowsiness, mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin

11/27/2008

22

Antagonis reseptor dopamin

• Metoklopramid

• Domperidone

• Phenothiazine

Metoklopramid

• Bekerja di CTZ

• P.o., T1/2 4 jam, ekskresi via urine

• ES : krn blokade reseptor dopamin di SSP gangguan pergerakan pada anak2 dan dewasa muda, mengantuk, fatigue/lemah

• Stimulasi release prolaktin galaktore dan gangguan menstruasi

• Efek pada motilitas usus diare

11/27/2008

23

Domperidone

• Antagonis reseptor D2

• Antiemetik untuk vomitting postoperatif dan akibat kemoterapi kanker

• ES : diare

Phenothiazine

• Neuroleptik : chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoperazine dpt sebagai antiemetik

• Triethylperazine hny sbg antiemetik• Dapat digunakan utk vomitting krn rangsangan pada

CTZ• Tidak efektif utk muntah krn rangsangan di lambung• Cara kerja antagonis reseptor D2 di CTZ,

menghambat reseptor histamin dan muskarinik• Pemberian p.o., rektal, atau parenteral

11/27/2008

24

Antagonis serotonin

• Serotonin (5-hidroksitriptamin) a direlease oleh CNS atau lambung a transmitter emesis

• Antagonis serotonin : ondansetron, granisetron

• Sangat baik utk terapi mual-muntah akibat obat sitotoksik

• Pemberian p.o, injeksi IV pelan, infus

• T1/2 5 jam

• ES : sakit kepala, gangguan GIT

Cannabinoid

• Nabilone derivat cannabinol sintetik menurunkan muntah krn rangsangan pada CTZ

• Pemberian : p.o, absorpsi baik• T1/2 120 menit, ekskresi via urine dan feses• ES : jarang, a. l. drowsiness, dizziness, mulut kering,

perubahanmood, hipotensi postural, halusinasi, dan reaksi psikotik

11/27/2008

25

Steroid

• Dosis tinggi, dpt digunakan sendiri atau kombinasi dgn obat lain

• Glukokortikoid deksametason dan metilprednisolon

• Mekanisme kerja blm diketahui

• Sinergisme dg ondansetron

MOTILITAS GIT

1. MENINGKATKAN PERGERAKAN :• PENCAHAR

• TANPA EFEK PENCAHAR

2. MENURUNKAN PERGERAKAN :• ANTIDIARE

• ANTISPASMODIK

11/27/2008

26

PENCAHAR

• BULK LAXATIVE meningkatkan volume residu padat yg tidak diabsorpsi

• OSMOTIC LAXATIVE meningkatkan jumlah air

• FAECAL SOFTENER mengubah konsistensi faeces

• STIMULANT PURGATIVE meningkatkan motilitas dan sekresi

KONSTIPASI

11/27/2008

27

Bulk Laxative

• Metilselulose, sterculia, agar, bran, ispaghula husk

• Polimer polisakarida a tidak dapat dipecah

• Mekanisme kerja a menahan air di lumen usus a merangsang peristaltis a beberapa hari

• ES : ringan

11/27/2008

28

Osmotic Laxative

• Pencahar salin dan laktulosa cairan yg absorpsinya jelek meningkatkan volume cairan di lumen bowel mempercepat transfer makanan ke usus halus massa yg sangat besar masuk kolon distensi ekspulsi faeces

• Pencahar salin garam MgSO4 dan Mg(OH)2• Laktulosa disakarida semisintetik fruktosa dan

galaktosa bakteri di kolon fermentasi asam laktat dan asam asetat osmotik laksatif

• Efek baru timbul 1 – 2 hari

Faecal Softener

• Docusate sodium

• Menghasilkan feses yg lebih lumak

• Efek stimulan laksatif lemah

11/27/2008

29

Stimulant Purgative

• Bisacodyl, sodium picosulfat, preparat senna• Meningkatkan peristaltis dengan cara stimulasi

mukosa usus• ES : kram abdomen, jangka panjang atonia colon• Bisacodyl p.o. atau suppositoria efek laksan 15-

30 menit• Sodium picosulfat p.o.• Preparat senna dosis tunggal efek laksan dalam

8 jam

OBAT YG MENINGKATKAN MOTILITAS GIT

DOMPERIDONE• Antagonis reseptor D2 a antiemetik

• Memblok adrenoreseptor a-1 dan menurunkan efek relaksannya a menurunkan tekanan sfingter esofagus bawah a meningkatkan motilitas GIT

• Tidak menstimulasi sekresi asam lambung

• Digunakan untuk gangguan pengosongan lambung dan refluks esofagitis kronis

• ES : hiperprolaktinemia

11/27/2008

30

METOKLOPRAMID• Efek sentral antiemetik

• Efek lokal percepatan pengosongan lambung tanpa menstimulasi sekresi asam lambung

• Efeknya kecil pada motilitas usus bag. bawah

• Digunakan untuk refluks gastroesofagus dan gangguan pengosongan lambung

• Tidak dapat digunakan untuk ileus paralitik

CISAPRIDE• Menstimulasi release ACh pada pleksus myenterik di

GIT bag. atas

• Digunakan utk refluks esofagitis dan gangguan pengosongan lambung

• Tidak mempunyai efek antiemetik

• ES : diare, kram abdomen, takikardi (jarang)

11/27/2008

31

DIARE

• BAB terlalu sering ( >3x/hari ) dan terlalu cair

• Terjadi peningkatan motilitas GIT

• Penurunan absorpsi cairan

• Keluarnya elektrolit (terutama sodium) dan air

11/27/2008

32

Terapi diare

• Mempertahankan keseimbangan cairan danelektrolit rehidrasi oral dg larutan isotonik NaCl +glukosa

• Penggunaan obat antiinfeksi typhoid, disentriamuba/basiler, kolera

• Penggunaan obat antidiare non-mikrobial senyawa antimotilitas, adsorben, dan senyawa ygmengubah transpor cairan dan elektrolit

11/27/2008

33

ANTIMOTILITAS

Opiat• Kodein (morfin kongener)

• Difenoksilat dan loperamid (petidin kongener) hanya digunakan utk gangguan pencernaan

• ES : nausea, vomitting, kram abdomen, drowsiness, dizziness, ileus paralitik

• Tidak dianjurkan untuk anak-anak

• Loperamid efek seletif thd GIT distribusi 85% di GIT

• Kelarutannya dalam air rendah tidak bisa diberikan secara injeksi

• Tidak dapat digunakan untuk terapi disentri mengeksaserbasi diare yg disebabkan infeksi bakteri invasif

• Mempunyai efek antisekretori

11/27/2008

34

• Difenoksilat dosis tunggal utk diare tidak mempunyai efek seperti morfin

• Dosis besar (25x) dpt mempunyai efek opioid

• Tidak larut dalam air

• Preparat : difenoksilat + atropin dosis kecil

Bismuth subsalisilat• Biasanya digunakan utk traveller’s diarrhea

• Menurunkan sekresi cairan di bowel krn adanya komponen salisilat

• ES : tinitus, feses menjadi hitam

ADSORBEN

• Kaolin, pektin, chalk, charcoal, metil selulose, activated attapulgite (magnesium aluminium silicate)

• Mekanisme kerja : mengadsorbsi mikroorganisme / toksin atau menyelubungi mukosa intestinal

11/27/2008

35

SENYAWA YANG MEMPENGARUHI TRANSPOR CAIRAN DAN ELEKTROLIT

• Zaldaride maleate menghambat kalmodulin danmenurunkan sekresi air dan elektrolit efektif utktraveller’s diarrhea

• NSAIDs (aspirin, indomethacine) mempunyai efekantidiare hambatan sintesa prostaglandin ataumekanisme lain yang belum diketahui

ANTISPASME

• Antagonis reseptor muskarinik menurunkan spasme dg menghambat aktivitas parasimpatis

• Propanteline, mepenzolate, dicyclomine

• Dicyclomine efek langsung pada otot polos

• ES : mulut kering, penglihatan kabur, kulit kering, takikardi, sulit BAK jarang terjadi pada pemberian dicyclomine

• Mebeverine derivat reserpin efek relaksasi langsung pada otot polos GIT

• ES sedikit

11/27/2008

36

Obat untuk Chronic Inflammatory Bowel Disease

• Kolitis ulseratif dan Crohn’s disease

• Glukokotikoid prednisolon a aplikasi lokal pada bowel suppositoria atau enema

• Sulfasalazine kombinasi sulfonamid + sulfapiridin+ 5-aminosalicylic acid direlease di kolon dan tidakdiabsorpsi

• Scavenging radikal bebas, inhibisi prostaglandin danproduksi leukotrien dan atau menurunkankemotaksis neutrofil dan pembentukan superoksid

• ES : diare, sensitivitas thd salisilat, nefritis interstitial

• Tidak digunakan utk serangan akut, tapi dapatmencegah relaps

11/27/2008

37

• Obat baru mesalazine (5-amino-salicylic acid),olsalazine (2 molekul 5 aminosalicylic acid dg ikatandiazo yang dpt dipecah oleh koloni bakteri)

• Bila penyakitnya sangat parah azatioprin(imunosupresan)

SISTEM BILIER

Terapi Kolelithiasis Kolesterol• Chenodeoxycholic acid (CDCA) dan Ursodeoxycholic

acid (UDCA) keduanya saling bertukaran selama siklus enterohepatik

• Pemberian p.o, mengalami proses yang sama dg asam empedu endogen dapat menurunkan sintesis hepatik dan sekresi kolestrol

• ES : diare

11/27/2008

38

Terapi Spasme Bilier

• Pergerakan batu empedu ke bwh duktus empedu kolik bilier nyeri hebat

• Morfin analgesik narkotik sentral menyebabkankonstriksi sfingter Oddi dan meningkatkan tekananpada saluran empedu tidak digunakan utk terapi buprenorphine, pethidine

• Atropin antispasmodik

• Nitrat menurunkan tekanan intrabiliari menurunkan spasme