Anesthésie en chirurgie cardiaque S. Provenchère, DAR Bichat.
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Traitement substitutif et déficit en
α1-antitrypsine
Les ‘Pour’ et les ‘Contre’
Gabriel Thabut
Service de Pneumologie et transplantation pulmonaire
& INSERM U1152
Hôpital Bichat, Université Paris 7
α1-AT mutée
Accumulationde polymères
Dégradation
Hépatocyte
TOXICITE
Sang
HépatocyteDéséquilibre protéase -
antiprotéase
Poumon
Ictère néonatalPerturbations BH
Cirrhose
Emphysème
Physiopathologie (mutation Z)
Concentration abaissée
Relation phénotype – concentration sérique
Phénotype AAT (g/L)
MM 0,9 – 2
MS 0,7 - 2
MZ 0,5 – 1,4
SS 0,6 – 1,3
SZ 0,4 – 0,8
ZZ 0,1 – 0,3
Z-Null 0,1 – 0,3
Null-Null 0
Valeurs normales : 0,9 – 2 g/l
Déficit modéré : 0,5 – 0,9 g/l>500 000 individus
Déficit sévère : < 0,5 g/l≈10 000 individus
Relation phénotype – concentration sérique
Phénotype AAT (g/L)
MM 0,9 – 2
MS 0,7 - 2
MZ 0,5 – 1,4
SS 0,6 – 1,3
SZ 0,4 – 0,8
ZZ 0,1 – 0,3
Z-Null 0,1 – 0,3
Null-Null 0
Déficit sévère : < 0,5 g/l
Prise en charge spécifique
Poumon
Naissance 10 ans 20 ans 40 ans 80 ans
Cholestase : 15 – 20%Tests hépatiques anormaux : 50%Transplantation hépatique : 3 – 4%
Cirrhose Carcinome hépatocellulairefréquence ?
Altération de la fonction respiratoire
Emphysème pulmonaire
Greffe pulmonaire
Foie
Cofacteurs +++
Z et Mmalton
Administration hebdomadaire d’a1-antitrypsine
Wewers MD, NEJM, 1987
0,5 g/l
• Concentrations a1-antitrypsine > seuil protecteur
• Activité anti-élastasiquerestaurée
Durée du suivi 3 ans 4 ans 5 ans
VEMS à l’inclusion
50 – 79% 1264 1015 902
35 – 79% 988 806 710
30 – 65% 426 328 286
Schluchter MD, Am J Respir Crit Care Med, 2000
Nombre de patients à inclure avec le VEMS comme critère de jugement
Nombre de patients à inclure avec le VEMS comme critère de jugement
VariablePlacebo (n=60)
Traitement substitutif
(n=59)
Age (ans) 51,8 (9,7) 51,6 (9,0)
Fumeurs (n) 56 56
BMI (kg.m2) 24,5 (3,2) 24,0 (3,3)
VEMS (% théo.)
47,9 (18,6)
48,0 (16,4)
DLCO (% théo.)
55,7 (15,9)
56,3 (17,3)
Stockley RA, Respir Res, 2010
Méta-analyse des 2 premiers essais (n=119)
L’étude RAPIDCritères d’inclusion• Age : 18 – 65 ans• a1-antitrypsine < 0,5 g/l• VEMS : 35 – 70%• Tabac arrêté > 6 mois
Chapman K, Lancet, 2015
Déroulé de l’étude• Double-aveugle• Zemaira vs placebo• 60 mg/kg/semaine• TDM à M3, M12, M21,
M24
Niveauinspiration
Différence déclin (g/l/an) p
CPT 0,74 (0,06 – 1,42) 0,03
CRF 0,48 (-0,22 – 1,18) 0,18
Combinée 0,62 (-0,02 – 1,26) 0,06
Chapman K, Lancet, 2015
Etude RAPID : densité du parenchyme pulmonaire
McElvaney GN, Lancet Respir Med, 2016
Déclin du VEMS vs déclin de la densité du parenchyme pulmonaire
CritèresATS/ERS(2003)
Canadian ThoracicSociety(2012)
AMM(2005)
Alpha-1 Fundation
(2016)
ERS-TF (2017)
Biochimie α1-AT < 0,5 g/l α1-AT < 0,5 g/lFormes graves
de déficitα1-AT < 0,5 g/l α1-AT < 0,5 g/l
Phénotype/génotype
Pi ZZPi SZ
PiZZ
Morphologie Emphysème Emphysème Emphysème Emphysème Emphysème
VEMS< 80%
Plus spécialement si : 35 - 60%
25 - 80%VEMS < 65% cas par cas si VEMS > 65%
Mid-range
Tabac Non ou ex-fumeursNon ou ex-
fumeurs
Non ou ex-fumeurs
Recommandations – traitement substitutif
• Produit dérivé du sang
• Perfusion hebdomadaire IV (60 mg/kg)
• Sur VVP (PAC exceptionnel)
• A domicile
• A vie
• Bonne tolérance (céphalées)
• Coût : 428 € le gramme (60 000 – 100 000 € par an)
Traitement substitutif en pratique
Traitement substitutif
Pour
• Ralentit l’évolution de l’emphysème (Niveau de preuves élevé)
• Ralentit le déclin du VEMS (Niveau de preuves faible)
• Recommandations ATS/ERS/CTS
Contre
• Coût
• Contrainte (perfusion hebdomadaire à vie)
Monsieur L, 43 ans
• Tabac 20 PA, sevré depuis 2 ans
• Dyspnée d’effort à 2 étages
• 2 exacerbations par an
• VEMS: 43%, VR: 178%, CPT: 120%, DLCO: 45%
• a1-AT sérique à 0,28 g/l
• Phénotype ZZ
Monsieur L, 43 ans
• Tabac 20 PA, sevré depuis 2 ans
• Dyspnée d’effort à 2 étages
• 2 exacerbations par an
• VEMS: 43%, VR: 178%, CPT: 120%, DLCO: 45%
• a1-AT sérique à 0,28 g/l
• Phénotype ZZ
• Déclin rapide du VEMS
• VEMS entre 30 et 65%
• Risque de développer une insuffisance respiratoire chronique sévère élevé
• Efficacité démontrée du traitement
• Recommandations
Madame I, 72 ans
• Tabac 30 PA, sevré depuis 14 ans
• Dyspnée d’effort à 3 étages
• 0-1 exacerbation par an
• VEMS: 69%, DLCO: 61%
• a1-AT sérique à 0,18 g/l
• Phénotype ZZ
Madame I, 72 ans
• Tabac 30 PA, sevré depuis 14 ans
• Dyspnée d’effort à 3 étages
• 0-1 exacerbation par an
• VEMS: 69%, DLCO: 61%
• a1-AT sérique à 0,18 g/l
• Phénotype ZZ
• Déclin a priori lent du VEMS
• VEMS en dehors du range
• Risque de développer une insuffisance respiratoire chronique sévère faible
• Contraintes et coût du traitement
ATS-ESR (2003)
Patients symptomatiques avec BPCO
OMS, ERS (2017)
Toutes les BPCO
Dosage pondéral de l’A1AT(attention si infection, grossesse,
CO)
Recherche des allèles S et Z (PCR)
Séquençage du gène
Si négatif – ou discordant
Qui dépister ? Comment dépister ?