Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku...
Transcript of Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku...
![Page 1: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/1.jpg)
ToToksikoloji & ksikoloji & FarmakokinetikFarmakokinetik
Prof. Dr. Sibel GökselProf. Dr. Sibel GökselEge Üniversitesi Tıp FakültesiEge Üniversitesi Tıp FakültesiTıbbi Farmakoloji Anabilim DalıTıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
![Page 2: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/2.jpg)
Paracelsus (1493-1541)Paracelsus (1493-1541) Her madde zehirdir.Her madde zehirdir. Zehir olmayan madde yokturZehir olmayan madde yoktur.. ZZehir ile ilacı ayıran dozdurehir ile ilacı ayıran dozdur..
![Page 3: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/3.jpg)
Patolojik Genotoksik
Zararsız Zararlı
Farmakolojik
ETKİLER
İstenen İstenmeyen
![Page 4: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/4.jpg)
Bu nedenle toksikoloji....Bu nedenle toksikoloji....
““farmakolojininfarmakolojinin;;canlı bir organizmada (tek bir canlı bir organizmada (tek bir hücre hücre →→ karmaşık ekosistemler) karmaşık ekosistemler) kimyasal maddelerin oluşturduğu kimyasal maddelerin oluşturduğu istenmeyen etkileristenmeyen etkilerle uğraşanle uğraşan
bir alt dalıdırbir alt dalıdır.”.”
![Page 5: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/5.jpg)
Farmakokinetik ise...Farmakokinetik ise...
AAbsorbsiyonbsorbsiyonDDağılımağılımMMetabolizmaetabolizmaEEkskresyonkskresyon
““farmakolojininfarmakolojinin;;ilacın ilacın vücuttaki yazgısıvücuttaki yazgısıyla uğraşanyla uğraşan
bir alt dalıdırbir alt dalıdır.”.”
![Page 6: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/6.jpg)
Toksikokinetik – toksik bir maddenin emilim, dağılım, metabolizma ve atılımındaki zamana bağlı değişimini inceleyen bilim dalı
Bireylerarası değişkenlik nasıl öngürülebilir?Hayvan modellerinden elde edilen veriler insana nasıl uyarlanabilir?
DozajMaruziyet
ToksikEtkiler
PlazmaKons.
Etkiyeri
Toksikokinetik Toksikodinamik
![Page 7: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/7.jpg)
Toksinler veya toksik dozdaki ilaçlarToksinler veya toksik dozdaki ilaçlar
ToksikokinetikToksikokinetik EmilimEmilim Dağılım ve Dağılım ve
depolanmadepolanma BiyotransformasyonBiyotransformasyon MetabolizmaMetabolizma KlirensKlirens
ToksikodinamikToksikodinamik Toksik etkilerToksik etkiler Toksik etki Toksik etki
mekanizmasımekanizması Doz-etki ilişkisiDoz-etki ilişkisi EtkileşmelerEtkileşmeler
![Page 8: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/9.jpg)
Toksikokinetik bilmek neden Toksikokinetik bilmek neden önemli?önemli?
Toksik bir maddenin organ hasarı Toksik bir maddenin organ hasarı olasılığını en aza indirgeme olasılığını en aza indirgeme konusunda yardımcı olabilir.konusunda yardımcı olabilir. Emilimin inhibisyonuEmilimin inhibisyonu Toksik ara metabolit oluşumunun Toksik ara metabolit oluşumunun
(biyotransformasyon) inhibisyonu(biyotransformasyon) inhibisyonu Metabolizmanın hızlandırılmasıMetabolizmanın hızlandırılması Dağılım hacminin (Vd) değerlendirilmesiDağılım hacminin (Vd) değerlendirilmesi Eliminasyonun hızlandırılması Eliminasyonun hızlandırılması
(maksimum klirens yolunun (maksimum klirens yolunun değerlendirilmesi)değerlendirilmesi)
![Page 10: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/10.jpg)
Farmako(toksiko)Farmako(toksiko)kinetikinetikk olaylarolaylar
Ksenobiyotikİlaç
EMİLİM
MEMBRANAL BARİYERLER
CiltGİ yol
Akciğer
DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM
havuzdepo
KAN-PLAZMA
DOKULAR
FAZ-1Oksidasyon
FAZ-2Konjugasyon
BÖBREKKARACİĞER
AkciğerlerTükrük
TerSüt
![Page 11: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/11.jpg)
B l o o d a n d l y m p h
L i v e r
I n t r a v e n o u s I n t r a p e r i t o n e a l
S u b c u t a n e o u s
I n t r a m u s c u l a r
D e r m a l
e x t r a c e l l u l a r f l u i d
f a t
S e c r e t o r y S t r u c t u r e s
B i l e
K i d n e y L u n g
B l a d d e r A l v e o l i
U r i n e E x p i r e d A i r S e c r e t i o n s
b o d y o r g a n s
s o f tt i s s u e b o n e
G a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t
L u n g
f e c e s
I n h a l a t i o nI n g e s t i o n
emilim
dağılım
atılım
metabolizma
![Page 12: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/12.jpg)
EMİLİMEMİLİM
![Page 13: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/13.jpg)
H Y D R O P H I L E
H Y D R O P H I L E
H Y D R O P H I L E
H Y D R O P H I L E
H Y D R O P H I L E
L I P O P H I L E
L I P O P H I L E
I N T E R I O R
E X T E R I O R
P A S S I V E D I F F U S I O N
F A C I L I T A T E D D I F F U S I O N O R
A C T I V E T R A N S P O R T
P h o s p h o l i p i d B i l a y e r
p o l a r h e a d s
n o n - p o l a r t a i l s
Membranın ‘lipid çift tabaka’ yapısı lipofilik küçük moleküllerin pasif difüzyonla membran boyunca geçişine izin verir.
Hidrofilik bileşikler ancak bir transport kanalı veya taşıyıcı protein aracılı geçiş yapabilir.
![Page 14: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/14.jpg)
Membran geçişi
1. Pasif difüzyon2. Aktif transport 3. Hızlandırılmış transport4. Pinositoz
![Page 15: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/15.jpg)
Pasif difüzyon• Yüksüz moleküller konsantrasyon
gradienti yönünde geçer (dengeye ulaşıncaya kadar)
• Substrat spesifik değil.
• MW < 0.4 nm (e.g. CO, N20, HCN) olan
küçük moleküller direkt porlardan geçer.• Lipofilik moleküller lipid çift tabaka
içinden geçer.
![Page 16: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/16.jpg)
11ºº derece kinetiğine göre geçiş derece kinetiğine göre geçiş
Konsantrasyon gradienti yönünde
Yüzey alanı (alveollerde ≥ 25 x vücut yüzeyi)
Membran kalınlığı
Yağda çözünürlük & iyonizasyon
Molekül ağırlığı
• Membran por çapı = 4-40 A
• MW 100-70,000 olan moleküllerin geçişine
izin verir.
º
![Page 17: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/17.jpg)
FlicksFlicks kuralı ve difüzyon kuralı ve difüzyon
dD/dt = membran boyunca geçiş hızıK = permeabilite katsayısıA = bileşiğe maruz kalan membran alanıC0 = membran dışındaki toksik madde konsantrasyonuCi = membran içindeki toksik madde konsantrasyonut = membran kalınlığı
dD/dt = KA (Co - Ci) / t
![Page 18: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/18.jpg)
• Konsantrasyon gradienti yönünde membranal taşıyıcı aracılı
• Enerji gerektirmez.• Transport hızını 50,000 katına
çıkarabilir.
Örn: Ca++’un kalmodulin aracılı hızlandırılmış transportu
Hızlandırılmış Transport
![Page 19: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/19.jpg)
Aktif Transport
• Konsantrasyon gardientinden bağımsız
(gradiente karşı)
• Enerji gerektirir.
• Substrat-spesifik
• Taşıyıcı sayısına göre hız-kısıtlı
Örn: Ksenobiyotikler için P-glikoprotein pompa
Ca2+-ATPaz
![Page 20: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/20.jpg)
PinoPinositozsitoz• Büyük moleküller için (1 µm)• Dışta: hücre membranının içe katlanması• İçte: molekül salıverilmesi
Örn: Havayolunda toksik maddelerin alveol hücrelerini geçişi
Barsak çeperinden karagenin geçişi
![Page 21: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/21.jpg)
Emilim hızıEmilim hızı
• Akut toksisite belirtilerinin başlama zamanını ve şiddetini belirler.
• Her maruziyetten sonra emilim hızının etkilediği parametreler
Cmax⇒ maksimum (pik) konsantrasyontmax ⇒ pik konsantrasyona ulaşma zamanı
İNTRAVENÖZ > İNHALASYON > ORAL > DERMAL
![Page 22: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/22.jpg)
Emilimi etkileyen faktörlerEmilimi etkileyen faktörler Pasif transportu etkileyen Pasif transportu etkileyen
parametrelerparametreler LLipid solipid solüübilitbilitee pH, pKpH, pKaa Emilim yüzey alanıEmilim yüzey alanı KKononsantrasyon gradientisantrasyon gradienti
Kan akım hızıKan akım hızı Emilim yüzeyindeki sıvı ortamda Emilim yüzeyindeki sıvı ortamda
dissolüsyondissolüsyon İlaç formülasyonu (modifiye-İlaç formülasyonu (modifiye-
salınımlı preparatlar)salınımlı preparatlar)
![Page 23: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/23.jpg)
GİS’DEN EMİLİMGİS’DEN EMİLİM DDozaj formunun ozaj formunun
ddisintegraisintegrasyonu ve syonu ve partiküllerinpartiküllerin dissoldissolüsyonuüsyonu
Ajanın Gİ sıvılardaki Ajanın Gİ sıvılardaki (enzimlere karşı) (enzimlere karşı) kimyasal stabilitesikimyasal stabilitesi
Mide boşalma hızıMide boşalma hızı MotilitMotilite ve Gİ yolda e ve Gİ yolda
çalkalanmaçalkalanma Gıda varlığı ve türüGıda varlığı ve türü Birlikte alınan ilaçlarBirlikte alınan ilaçlar
(örn. metoklopramid, (örn. metoklopramid, ranitidin, antasidler, ranitidin, antasidler, antikolinerjikler)antikolinerjikler)
AKC’DEN EMİLİMAKC’DEN EMİLİM GGaazlar ve zlar ve volatilvolatil
sıvılar sıvılar aerosolaerosoller ve ler ve partikül büyüklüğüpartikül büyüklüğü
KanKan::havahava parti partisyon syon katsayısıkatsayısı solunum solunum hızı ve kan akımıhızı ve kan akımı
KanKan::doku partisyon doku partisyon katsayısıkatsayısı
GGenelenel kural kural
yüzey alanı genişbariyer incekan akımı hızlı
emilim hızlıemilim hızlı
![Page 24: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/24.jpg)
BiyoyararlanımUygulanan dozun sistemik dolaşıma geçen miktarı (oranı)
i.v.: % 100i.v. dışı : % 0-100
Lidokainin biyoyararlanımı % 35• gastrik asid içinde yıkılma• karaciğerde metabolizma
![Page 25: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/25.jpg)
İLK GEÇİŞ ETKİSİ
![Page 26: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/26.jpg)
Emilen ilaç miktarı - biyoyararlanımEmilen ilaç miktarı - biyoyararlanım
DoDozz
Barsak lümeninde
yıkılma
Emilmeyen kısım
Barsak duvarında
yıkılma
Karaciğerde yıkılma
Sistemik Sistemik dolaşıma dolaşıma geçebilen geçebilen miktarmiktar
![Page 27: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/27.jpg)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 2 4 6 8 10
Plazma ilaç konsantrasyonu
Zaman (saat)
i.v. yol
oral yol
BiBiyyooyararlanımyararlanım
(EAA)oral
(EAA)i.v.
![Page 28: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/28.jpg)
DAĞILIMDAĞILIM
![Page 29: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/29.jpg)
Perfüzyon hızı organlara gidenkan akım hızını belirler!
Perfüzyon hızı yüksekPerfüzyon hızı yüksek
KaraciğerKaraciğerBöbrekBöbrekAkciğerAkciğerBeyinBeyin
Perfüzyon hızı düşükPerfüzyon hızı düşük
CiltCiltYağ dokuYağ dokuBağ dokuBağ dokuKemiklerKemikler
KaslarKaslar
Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı
![Page 30: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/30.jpg)
• Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler)
• Ekstraselüler sıvı 14 litre (tubokürarin, yüklü polar bileşikler)
• Toplam vücut suyu 40 litre (etanol)
• Transselüler sıvı düşük BOS, göz, fetus (geçiş korumalı)
Vücut kompartmanlarına dağılım
![Page 31: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/31.jpg)
Dağılımı etkileyen faktörlerDağılımı etkileyen faktörler
İLAÇLA İLGİLİİLAÇLA İLGİLİ Lipid solübiliteLipid solübilite Molekül büyüklüğüMolekül büyüklüğü İyonizasyon derecesiİyonizasyon derecesi Plazmada proteinlere Plazmada proteinlere
bağlanma kapasitesibağlanma kapasitesi Hücrelere bağlanma Hücrelere bağlanma
kapasitesikapasitesi Etki süresiEtki süresi Terapötik etkileriTerapötik etkileri Toksik etkileriToksik etkileri
VÜCUTLA İLGİLİVÜCUTLA İLGİLİ DamarlanmaDamarlanma Transport Transport
mekanizmalarımekanizmaları BariyerlerBariyerler Plazma proteinleriPlazma proteinleri İlaçlar arası İlaçlar arası
etkileşmeleretkileşmeler Hastalık durumlarıHastalık durumları İlaç rezervleriİlaç rezervleri Dağılım hacmiDağılım hacmi
![Page 32: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/32.jpg)
Etki yerinde farmakolojik olarak aktif konsantrasyonda 100 kat artış!!
TOKSİK DEĞİL TOKSİK
Proteinlere bağlanma
1000 mole1000 molekülkül
% bağlanma
serbest molekül
99.9 90.0
1001
![Page 33: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/33.jpg)
d r u g 2 ( )
A l b u m i n
A l b u m i n
E x t r a c e l l u l a r F l u i d
B l o o d P l a s m a
d r u g 1 ( )
D i s p l a c e m e n t o f o n e h i g h l y b o u n d d r u g b y a n o t h e r
a c t i v e m o l e c u l e s f r e e i n s o l u t i o n
A l b u m i nA l b u m i n
c a p i l l a r y w a l l
i n a c t i v e m o l e c u l e s b o u n d t o a l b u m i n
g r e a t e r a f f i n i t y f o r p l a s m a a l b u m i n b i n d i n g s i t e s
m o d e r a t e a f f i n i t y f o r p l a s m a a l b u m i n b i n d i n g s i t e s
tolbutamid(hipoglisemik)
tolbutamid+
warfarin(antikoagülan)
![Page 34: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/34.jpg)
Proteinlere yüksek oranda Proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlarbağlanan ilaçlar
KKarbamazeparbamazepin in sf =sf = 0.20.2 FFeneniitointoin 0.10.1 SaliSalisiliksilik a assidid 0.160.16 ValproiValproikk a assidid 0.150.15 WarfarinWarfarin 0.030.03
sf = serbest fraksiyonsf = serbest fraksiyon
![Page 35: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/35.jpg)
Vücuttaki toplam ilaç miktarı (m(mg/kgg/kg))
Plasma ilaç konsantrasyonu (m(mg/Lg/L))Vd =
Vd Vd = L/kg= L/kg
Dağılım hacmi (Vd)Dağılım hacmi (Vd)Bir ilaç/ksenobiyotiğin plazma konsantrasyonuna eşit miktarda dağıldığı varsayılan hacim
![Page 36: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/37.jpg)
İLAÇİLAÇ L/kgL/kg L/70 kgL/70 kgSulfizoksazolSulfizoksazol 0.160.16 11.211.2
FenitoinFenitoin 0.630.63 44.144.1
FenobarbitalFenobarbital 0.550.55 38.538.5
DiazepamDiazepam 2.42.4 168168
DigoksinDigoksin 77 490490
Bazı ilaçların sanal Vd
![Page 38: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/38.jpg)
VdVd büyük büyük
antidepresanantidepresanlarlar digodigoksksinin opioidopioidlerler ffenensiksiklidinlidin ffenotiazinenotiazinlerler kafurkafur
VdVd küçük küçük
alalkolkol litlityumyum ffenobarbitalenobarbital ffeneniitointoin salisalisilatsilat valproivalproikk a assidid
![Page 39: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/39.jpg)
PraPratik uygulamatik uygulama
Cem annesinin kullandığı 1 kutu Cem annesinin kullandığı 1 kutu Theo-durTheo-dur®® tabletin tamamını içmiş. tabletin tamamını içmiş.
Cem’de oluşabilecek en yüksek Cem’de oluşabilecek en yüksek serum teofilin düzeyi ne olabilirserum teofilin düzeyi ne olabilir??
Cem’in vücut ağırlığı =Cem’in vücut ağırlığı = 80 kg 80 kg Teofilinin Teofilinin VdVd = = 0.5 L/kg 0.5 L/kg BBir şişe ir şişe Theo-Dur Theo-Dur ®® 20 20 tablet içeriyor, tablet içeriyor,
bir tablette bir tablette 300 mg 300 mg teofilin var.teofilin var.
![Page 40: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/40.jpg)
Cp = doCp = dozz / Vd / Vd
Max doMax dozz = 20 x 300 = 6000 mg = 20 x 300 = 6000 mg
Vd = 0.5 L/kg x 80 kgVd = 0.5 L/kg x 80 kg = 40 L= 40 L
Max Cp = 6000 mgMax Cp = 6000 mg / / 40 L =40 L = 150150 mg/L mg/L
![Page 41: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/41.jpg)
METABOLİZMA METABOLİZMA &&
ATILIMATILIM
ELİMİNASYONELİMİNASYON
![Page 42: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/42.jpg)
EliminaEliminasyonsyon
İlaç/ksenobiyotikleri etkisiz İlaç/ksenobiyotikleri etkisiz hale getirmek ve vücuttan hale getirmek ve vücuttan uzaklaştırmak için var olan tüm uzaklaştırmak için var olan tüm mekanizmalarmekanizmalar
KKelel elimina eliminasyon hız sabitisyon hız sabiti Tek kompartmanlı modelTek kompartmanlı model
EğimEğim = - = -KKelel/2.3/2.3 İki kompartmanlı modelİki kompartmanlı model
αα = d= dağılım sabitesiağılım sabitesi EğimEğim = ß/-2.3 = ß/-2.3
ββ == eliminasyon hız sabitieliminasyon hız sabiti
![Page 43: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/43.jpg)
dağılım
eliminasyon
![Page 44: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/44.jpg)
ELİMİNASYON YOLLARIELİMİNASYON YOLLARI
KARACİĞERKARACİĞERMetabolizmaEkskresyon
BÖBREKBÖBREKFiltrasyonSekresyon
(reabsorbsiyon)
AKCİĞERAKCİĞERSoluk verme
DİĞERLERİDİĞERLERİAnne sütü, ter,
tükrük
![Page 45: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/45.jpg)
Böbrekten eliminasyonBöbrekten eliminasyon Ekskresyon - majorEkskresyon - major
1)1) glomerglomerüülleer filtrar filtrasyonsyongglomerlomerüüll yapısı, molekül büyüklüğü, yapısı, molekül büyüklüğü,
proteinproteinlere bağlanmalere bağlanma
2)2) tubultubuleer reabsorr reabsorbsiyonbsiyon/se/sekkreresysyononaassidifiidifikasyonkasyon/alkaliniza/alkalinizasyonsyonaakktitiff transport transport
kkompetitiompetitiff//doyurulabilirdoyurulabilirorganiorganikk a assididlerler/ba/bazlarzlar
proteinproteinlerelere b bağlanmaağlanma MetaboliMetabolizzmmaa - minor - minor
![Page 46: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/46.jpg)
Karaciğerden eliminasyonKaraciğerden eliminasyon Metabolizma - majorMetabolizma - major
1) Faz I ve Faz II reaksiyonlarla sağlanır.1) Faz I ve Faz II reaksiyonlarla sağlanır.Faz I Faz I oksidasyon, indirgenme, kopma oksidasyon, indirgenme, kopmaFaz II Faz II konjugasyon konjugasyon
2) Yağda çözünür bir maddenin suda 2) Yağda çözünür bir maddenin suda çözünebilir forma dönüşümü sağlanır.çözünebilir forma dönüşümü sağlanır.
3) Ana bileşikten aktif metabolitler üretilir.3) Ana bileşikten aktif metabolitler üretilir.
Biliyer sekresyonBiliyer sekresyon – – aktif transportaktif transport
![Page 47: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/47.jpg)
EEnterohepatinterohepatik sirkülasyonk sirkülasyon
Portal sirkülasyon
Karaciğer
Safra kesesi
Barsak
Safra
kanalı
İlaç
BiyotransformasyonGlukuronik asidle konjugasyon
Safra oluşumuSafra oluşumu
Beta glukuronidazla hidroliz
![Page 48: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/48.jpg)
AKCİĞER Gazlar ve Gazlar ve volatilvolatil sıvılar için sıvılar için diff diffüzyonlaüzyonla EEkskkskreresyonsyon hızı hızı gazın parsiyel basıncı gazın parsiyel basıncı
kan:hava partisyon katsayısıkan:hava partisyon katsayısı SÜT
a) a) Çoğunlukla basit difüzyonlaÇoğunlukla basit difüzyonla Plazmaya göre Plazmaya göre sütün lipid içeriği daha yükseksütün lipid içeriği daha yüksek
süt daha asidiksüt daha asidik - alkali bileşikler iyon tuzağıyla yakalanır.- alkali bileşikler iyon tuzağıyla yakalanır. - yağda çözünürlüğü yüksek bileşikler sütte birikir- yağda çözünürlüğü yüksek bileşikler sütte birikir. .
b) b) Önemli Önemli bebeğe geçiş, hayvandan insana geçiş bebeğe geçiş, hayvandan insana geçiş
DİĞER SEKRESYONLARDİĞER SEKRESYONLAR – – ter, tükrük, vbter, tükrük, vb.... Eliminasyona katkı düşükEliminasyona katkı düşük
Diğer yollardan eliminasyonDiğer yollardan eliminasyon
![Page 49: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/49.jpg)
KlirensKlirens (CL) (CL)
İlaç/ksenobiyotiğin vücuttan İlaç/ksenobiyotiğin vücuttan uzaklaştırılma hızıuzaklaştırılma hızı Farklı organlar için tanımlanırFarklı organlar için tanımlanır
(intrinsek)(intrinsek) Hemodiyaliz & Hemodiyaliz &
ekstrakorporeal sistemler ekstrakorporeal sistemler
CLCLtotaltotal = CL = CLkckc + CL + CLböbrekböbrek + CL + CLakcakc + CL+ CLdiğerdiğer + CL+ CLhdhd
![Page 50: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/50.jpg)
Klirens nedirKlirens nedir? (C? (CLL))
BirimBirim ZAMANDAZAMANDA
ilaçtan temizlenen plazmailaçtan temizlenen plazmaHACMİHACMİ
BirimBirim ZAMANDAZAMANDA
ilaçtan temizlenen plazmailaçtan temizlenen plazmaHACMİHACMİ
CLCL = = mL/mL/dakdak veyaveya L/L/saatsaatCLCL = = mL/mL/dakdak veyaveya L/L/saatsaat
![Page 51: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/51.jpg)
Temel PrensipTemel Prensip
““İlaç veya kimyasal ajanların vücuttan İlaç veya kimyasal ajanların vücuttan eliminasyonu genellikle;eliminasyonu genellikle;11°° kinetikle, kinetikle,Karakteristik bir yarı ömürle Karakteristik bir yarı ömürle (t(t1/21/2) )
Fraksiyonel hız sabitesiyle Fraksiyonel hız sabitesiyle (K(Kelel))
gerçekleşir.....”gerçekleşir.....”
![Page 52: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/52.jpg)
EliminaEliminasyon kinetiğisyon kinetiği
00°° derece kinetik derece kinetik eliminasyon hızı plazma eliminasyon hızı plazma
konsantrasyonundan bağımsız ve konsantrasyonundan bağımsız ve sabittirsabittir..
11°° derece kinetik derece kinetik eliminasyon hızı plazma eliminasyon hızı plazma
konsantrasyonuna bağlıkonsantrasyonuna bağlı..
EElimination limination hızı hızı = = Hız sabitesiHız sabitesi (CL) x (CL) x KKononsantrasyonsantrasyon
![Page 53: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/53.jpg)
00°° kinetikle e kinetikle eliminaliminasyonsyon
AlkolAlkol AspirinAspirin FenitoinFenitoin TeofilinTeofilin
![Page 54: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/54.jpg)
Tipik örnek = AlkolTipik örnek = Alkol Plazma düzeyi Plazma düzeyi 1 mg/m1 mg/mLL (1 g/L) (1 g/L) hafif hafif
eentontoksikksikaasyonsyon Bu düzeye ulaşmak için ne kadar içilmeliBu düzeye ulaşmak için ne kadar içilmeli??
Vd = 0.7 L/kg 60 kg’luk erişkinde 42 LVd = 0.7 L/kg 60 kg’luk erişkinde 42 L42 g (Vd x 42 g (Vd x KKononsantsant.).)veyaveya 56 m 56 mLL safsaf alkolalkol (dansitesi (dansitesi ~~ 0.8) 0.8)veya veya 11440 m0 mLL yüksek alkollü içkiyüksek alkollü içki
(cin, votka, viski (cin, votka, viski %40 alkol) %40 alkol)
Alkolün eliminasyon hızı sabittir.Alkolün eliminasyon hızı sabittir.10 m10 mLL//saatsaat
Hafif entoksikasyon oluşturmak için hangi Hafif entoksikasyon oluşturmak için hangi hızda alkol alınmalı?hızda alkol alınmalı?10 m10 mLL//saatsaat saf alkolsaf alkol veyaveya 2 255 m mLL//saat içkisaat içki
![Page 55: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/55.jpg)
1° kinetikle eliminasyon1° kinetikle eliminasyon KKllirens irens (CL):(CL): birim zamanda kimyasal birim zamanda kimyasal
ajandan temizlenen plazma hacmiajandan temizlenen plazma hacmiKKllirens irens = = eliminasyon hızıeliminasyon hızı/pla/plazzma ma k kononsant.sant.
Eliminasyon yarı ömrüEliminasyon yarı ömrü (t (t 1/21/2)):: plazma plazma konsantrasyonunun yarıya inmesi için konsantrasyonunun yarıya inmesi için gerekli süregerekli süre kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma
zamanını saptamadazamanını saptamada maruziyet sonlandıktan sonra plazma maruziyet sonlandıktan sonra plazma
konsantrasyonunun sıfırlanması için gerekli konsantrasyonunun sıfırlanması için gerekli süreyi saptamadasüreyi saptamada
![Page 56: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/56.jpg)
Eliminasyon hızı = Kel x Vücuttaki miktar= CL x Plazma konsant.
Öyleyse,Kel x Vücuttaki miktar = CL x Plazma konsant.
Kel = CL/Vd
0.693/t1/2 = CL/Vd
t1/2 = 0.693 x Vd/CL
Kimyasal bir ajanın eliminasyon yarı ömrü (vücuttaki Kimyasal bir ajanın eliminasyon yarı ömrü (vücuttaki varlığı) ajanın klirensine ve dağılım hacmine bağlıdır.varlığı) ajanın klirensine ve dağılım hacmine bağlıdır.
![Page 57: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/57.jpg)
Tekrarlayan doz Tekrarlayan doz uygulamalarıuygulamaları Bir ilaç/ksenobiyotiğe sürekli maruziyette Bir ilaç/ksenobiyotiğe sürekli maruziyette
plazma konsantrasyonu önce hızla, sonra daha plazma konsantrasyonu önce hızla, sonra daha yavaş olarak yükselir ve bir platoya ulaşır. yavaş olarak yükselir ve bir platoya ulaşır. Platoda;Platoda;
giriş hızıgiriş hızı = = çıkış hızıçıkış hızı uygulama hızı = eliminasyon hızıuygulama hızı = eliminasyon hızı kararlı duruma ulaşılır!kararlı duruma ulaşılır!
Kararlı durumdaKararlı durumda::DoDozz ((uygulama hızıuygulama hızı)) = CL x = CL x PPlalazzma ma kkononsantrasyonusantrasyonu
veyaveya Kararlı durum kKararlı durum konons.s. = Do= Doz z // Klirens Klirens
![Page 58: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/58.jpg)
0
1
2
3
4
5
6
7
0 5 10 15 20 25 30
Zaman
Plaz
ma
kons
antr
asyo
nu
Kümülasyon
Toksik düzey
Tek doz
![Page 59: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/59.jpg)
Tek dozda konsantrasyon
Tekrarlayan dozlarda konsantrasyon
Kararlı duruma ulaşma zamanı ~ 4 t1/2
![Page 60: Toksikoloji & Farmakokinetik - ATUDER...Bağ doku Kemikler Kaslar Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı •Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) •Ekstraselüler](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022071418/6116e058cafee05df303b918/html5/thumbnails/60.jpg)
Bir ilaç/ksenobiyotiğin emilim, dağılım ve Bir ilaç/ksenobiyotiğin emilim, dağılım ve
eliminasyonu kalitatif olarak benzerlik eliminasyonu kalitatif olarak benzerlik
gösterir. Ancak kantitatif açıdan bireyler gösterir. Ancak kantitatif açıdan bireyler
arası farklılıklar olabilir. Her entoksikasyon arası farklılıklar olabilir. Her entoksikasyon
olgusu bireysel olarak değerlendirilmeli ve olgusu bireysel olarak değerlendirilmeli ve
buna göre tedavi edilmelidir.buna göre tedavi edilmelidir.