TNF Antagonistleri Romatoloji Deneyimi

Etki MekanizmalarıEtkinlik ve Güvenlilik

Ahmet Gülİ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim DalıRomatoloji Bilim Dalı

Konuşma Planı İnflamasyon ve TNF TNF antagonistleri Etkinliğin gösterildiği hastalıklar Güvenlilik

Açıklama:Bilimsel Konuşma ve Kongre Desteği: Schering-Plough, Wyeth,

AbbottBilimsel Çalışma Desteği: Schering-PloughDanışma Kurulu: Abbott, UCB

İnflamatuar Hastalıklar

Hastalığa özgü Genetik yatkınlık Patogenez farklılığı

İnflamasyon Bölgesel (örn. eklem) Sistemik

McInness & Schett. Nature Rev Immunol 2007; 7: 429-42

Romatoid Artrit

Kronik simetrik poliartrit

Eklemde inflammasyon Ağrı, şiş, hareket

kısıtlılığı,.. Kıkırdak ve kemik doku

kaybı

Romatoid Artrit Eklem deformiteleri ve ciddi maluliyet

Romatoid ArtritEkstra-artiküler tutulum

Romatoid Artrit ve Sitokinler

McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005

TNF’nin İnflammasyon Kaskadındaki Yeri

Monosit /Makrofaj TNF IL-1

ProinflammatuarSitokinler

IL-6, IL-8, GM-CSF

Brennan et al. Lancet 1989; 2: 244-7

TNF ve İnflamasyon TNF sinyal iletisi

Bradley JR. J Pathol 2008; 214: 149-60.

Nat Rev Immunol 2003; 3: 745-56

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

Monoklonal Antikor ile TNF Nötralizasyonu

Makrofaj veya uyarılmış T-hücresi

Hedef hücre

TNFreseptörü

Romatoid Artrit - Etkinlik

Anti -TNF tedavi ile romatoid artritin klinik ve laboratuar bulgularında düzelme

Standart tedavilere dirençli hastalarda hızlı başlayan ve devamlılık gösteren klinik etkinlik

Radyolojik progresyonun (erozyon) engellenmesi

Fonksiyonel hasarın engellenmesi ve yaşam kalitesinde düzelme

TNF Antagonistleri

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

Anti-TNF Tedavi

Romatizmal Hastalıklar

Romatoid artrit Ankilozan spondilit Psoriasis - Psoriatik artrit Juvenil idiopatik artrit İnflamatuar bağırsak hastalıkları

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit

Anti-TNF Tedavi Ankilozan Spondilit – Aksiyal ve periferik etkinlik

Sieper & Rutwaleit. Ann Rheum Dis 2005; 64: iv61-4

Anti-TNF Tedavi

Ruhsat dışı kullanımlar

Behçet hastalığı (dirençli üveit) Sarkoidoz Pyoderma gangrenosum TRAPS (otoinflamatuar hastalıklar)

Erişkin Still hastalığı, dermatomiyozit, SAPHO, kronik HCV hepatiti, amiloidoz, ...

TNF Antagonistleri

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

TNF Antagonistleri

Farmakokinetik özellikler

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

TNF ve İnflamasyon

TNF ve LT etkilerinin engellenmesi

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

TNF ve İnflamasyon

Hücre membranına bağlı TNF

Apoptoz Ters sinyal iletisi Proinflamatuar sitokinlerin baskılanması Komplemana bağlı sitotoksisite Antikora bağlı sitotoksisite

Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

TNF ve İnflamasyon

Wong et al. Clin Immunol 2008; 126: 121-36

TNF Antagonisti Tedaviler

Etkinlik farkları Monoklonal antikor x Reseptör füzyon proteini

Membrana bağlı ya da dolaşan TNF blokajı TNF ya da LT blokajı Farmakokinetik

Monoklonal antikorlar Kimerik, humanize ya da insan Farmakokinetik

Crohn hastalığı - Etanersept etkili değil

TNF Antagonisti Tedaviler

Tedavi Yanıtı Hastaların %50-70’inde olumlu yanıt Heterojen hasta grupları, patogenez farklılıkları

Diğer tedavi hedefleri CD20 IL-1 IL-6 CTLA-4 ....

TNF Antagonistleri ve Güvenlilik

İlacın antijenik yapısına bağlı olarak gelişenler Antikor oluşumu, infüzyon reaksiyonu, gecikmiş tipte

reaksiyonlar, injeksiyon yeri reaksiyonları

İmmün süpresyona bağlı olarak gelişenler İnfeksiyonlar MSS hastalıkları Lupus-benzeri hastalık

Hematolojik etkiler

Malignite

İnfeksiyon hastalıkları Ciddi olmayan Ciddi infeksiyonlar (hastaneye yatma)

Tüberküloz Viral infeksiyonlar (HBV, HCV) Fırsatçı infeksiyonlar

Ciddi olmayan infeksiyonlar için risk artışı (~2) Ciddi infeksiyonlar için çelişkili veriler

Anti-TNF ve infeksiyonlar

Anti-TNF ve infeksiyonlar – BSR Serisi

Dixon et al. A&R 2006; 54: 2368-76

Anti-TNF ve infeksiyonlar

Schneeweiss et al. A&R 2007; 56: 1754-64

Anti-TNF ve TB Riski

Jacobs et al. Microbes Infect 2007; 9: 623-8

Anti-TNF ve TB Riski

Wallis RS. Arthritis Rheum 2008; 58: 947-52

Anti-TNF ve Malignite Riski

Anti-TNF ve Malignite Riski

Wolfe and Michaud. A&R 2007; 56: 1433-9

Artmış bir risk olabilir ama bu yüksek oranda değildir ve çok sayıda faktör ile ilişkilidir

Hastalık türü Hastalık aktivitesi, şiddeti ve süresi Tedavide kullanılan diğer ilaçlar

Anti-TNF dozu ve maruz kalınan süre Anti-TNF yanıtı

Anti-TNF ve Malignite Riski

Diğer istenmeyen etkiler

Konjestif kalp yetersizliği (NYHA evre III-IV) Aplastik anemi ve pansitopeni Vaskülit, tip III aşırı duyarlılık Demiyelinizan hastalıklar İnjeksiyon yeri ve infüzyon reaksiyonları Otoantikor oluşumu

ANA, anti-DNA, aCL, anti-histon Deri lezyonları ? İnterstisyel akciğer hastalığında kötüleşme ?

Anti-TNF - Güvenlilik Piyasaya verilme sonrasındaki gözlemler de, TNF

antagonisti ilaçların uygun indikasyonlarla kullanımının etkin ve güvenli olduğunu göstermektedir

İmmün süpresyona bağlı artmış infeksiyon ve malignite riski konusunda yeni verilere ihtiyaç vardır Verilerle ilgili yöntem sorunları Ulusal veri tabanları Hasta ve hekimlerin bilinçlendirilmesi

Diğer risk faktörleri (kortikosteroidler, diğer immünsupresif ilaçlar)