TKIS 不良反应的管理

Ming YAO M.D.国立台湾大学医学院血液科

TKIS 治疗 CML 不良反应管理的目标

优化患者服用 TKIs 的依从性

最大限度提高 TKIs 的安全性和有效性

依从性不好的 CML 患者病例 38 岁，男性 , 新诊断 CML 患者， 2009 年 7 月开始服用伊马替尼

400mg QD, 1 年达到 MMR ， 由于消化道不良反应自 2009 年 7 月开始不规则服用伊马替尼，失去 CCyR 之后恢复规律的服用伊马替尼之后重新获得 MMR

TKIS 不良反应管理的一般概念

不良反应表现各患者不尽相同

患者的个体差异导致对药物的耐受性有差异 不良反应可随着剂量增加而增加 处理不良反应对鼓励患者依从性好是必须的

TKIS 不良反应管理的一般原则

3/4 级的不良反应通常通过停药来处理，不良反应恢复后可继续治疗；

在临床研究中， TKIs 的减量及中断治疗已证实可有效的治疗中性粒减少和血小板减少； 

患者恢复治疗的时间决定继续服药的剂量；

常见的轻度或中度不良反应可通过对症治疗或支持治疗来处理。

临床研究中新诊断 CML 患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患

者）可能与血液相关的 Aes

所有级别  (%)  3/4 级  (%)　 (N   551) (N   551)疲劳 39 1.8头痛 37 0.5头晕 19 0.9咳嗽 20 0.2鼻炎 31 0上呼吸道感染 21 0.2发热 18 0.9喉痛 18 0.2流感 14 0.2口腔炎 11 0.2出血 29 1.8消化道出血 2 0.5中枢神经出血 <1 0

伊马替尼CML-CP 患者伊马替尼联合用药的不良反应管理

血液学● 3/4 级中性粒细胞减少 (ANC<1,000/uL): 中断给药直到 ANC > 1,500/Ul

生长因子可与伊马替尼联合用药以防止血小板减少 .

● 3/4 级血小板减少 (PLT<50K/uL): 服用伊马替尼伴随输血治疗或中断给药直到 PLT > 75K/uL

46 岁，男性 , CML 患者 , 曾行干扰素治疗 , PCyR 晚慢性期开始伊马替尼 400mg /d 治疗 服用伊马替尼 3 个月出现 4 级血小板减少，但是获得

CCyR 和 MMR 接受规律的血小板输注并持续 400mg/d 的伊马替尼治疗 服用伊马替尼 1 年时解决了血小板减少的问题 患者获得了持续的 MMR 并继续服用伊马替尼 10 年

伊马替尼 引起的血小板减少

临床研究中新诊断 CML 患者使用伊马替尼400mg QD

常见不良反应 （ >10% 患者）所有级别  (%)  3/4 级  (%)

　 (N=551) (N=551)液体潴留 62 2.5周围水肿 60 1.5其他水肿  7 1.3体重增加 16 2

非血液学—特异性的干预 (2/3 级 )● 水肿 : 利尿剂，支持治疗● 水潴留 ( 胸腔积液 , 心包积液 , 水肿 , 腹水 ): 体重监测；盐量控制利尿剂 , 支持治疗 , 降低剂量 , 中断或停止治疗 . 建议超声心动图检查左心室射血分数

眼睑水肿

临床研究中新诊断 CML 患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患者）

所有级别  (%)  3/4 级  (%)　 (N=551) (N=551)恶心 50 1.3腹泻 45 3.3腹痛 37 4.2呕吐 23 2消化不良 19 0便秘 11 0.7

● 消化道不良反应 :  和食物同服并喝足量水 分剂量服用，如： 200mg bid ， 睡前服用 止吐药 ● 腹泻 :  支持治疗

临床研究中新诊断 CML 患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患者）

所有级别 (%) 3/4  级 (%)　 (N=551) (N=551)肌肉痉挛 49 2.2骨骼肌痛 47 5.4关节痛 31 2.5肌肉痛 24 1.5骨痛 11 1.6

●肌肉痉挛和骨骼肌痛 : 增加液体摄入量 补钙，补钾 奎宁水 (含奎宁 ) 非类固醇抗炎药

临床研究中新诊断 CML 患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患者）

所有级别 (%)  3/4 级 (%)　 (N=551) (N=551)皮疹 40 2.9失眠 15 0抑郁症 15 0.5

● 皮疹 : 大多数皮肤毒性的病例均为轻至中度 在开始治疗后很快出现 局部或全身性类固醇 减量，中断治疗，或对于严重病例停止治疗（少见）

任何对治疗不敏感的 2 或 3 级不良反应，按照 4 级不良反应进行治疗非血液学不良反应— 4 级

继续药物治疗直至不良反应为 1 级或更好，然后降低25%–33% 的剂量 ( 不低于 300mg)考虑换用达沙替尼，尼洛替尼或者临床研究

非血液学不良反应— 肝● 2 级 : 继续用药直至不良反应低于 1 级。然后降低25%–33% 的剂量 ( 不低于 300mg)评估其他可导致肝毒性的药物是否也造成肝毒性，包括对乙酰氨基酚考虑换用达沙替尼，尼洛替尼或者临床研究

● 3/4 级 : 考虑换用达沙替尼，尼洛替尼或者临床研究

伊马替尼

伊马替尼 不耐受 68 岁，女性， CML-CP ，伊马替尼 (IM) 400 mg/d迅速出现 1 级眼睑水肿 , 稀便 , 轻微的胆红素升高 ; 安

抚 ! 治疗 3 个月后达到 CCyR 治疗 6 个月出现 3 级皮疹，覆盖体表 30%-60%. 停用 IM 。

开始使用外用和口服类固醇激素直到皮疹完全康复。 继续 IM 300 mg/d, 皮疹复发 ,再次停用 IM 随后几次试图重新使用 IM, 但都在用药后迅速出现皮疹复

发，则诊断病人为 IM 不耐受换用尼洛替尼 , 400 mg BID 。诊断 6 年后，仍保持 MMR

，对尼洛替尼耐受良好

达沙替尼常见不良反应 （所有病人，所有级别）

液体潴留 ( 水肿 ) 37%腹泻 31%头痛 24%恶心 22%胸腔积液 22%

出血和血小板减低症 ( 体外血小板功能障碍 )血小板可以迅速减少 , 有可能出血，需要认真监测

液体潴留可以很严重，包括胸腔积液和心包积液。如果出现呼吸困难 ( 呼吸短促 ), 需要做胸部 x-线检查。可能需要治疗几个月

140 mg QD 不良反应发生率低于 70 mg BID 可能延长 QTc 间期

皮疹 22%乏力 21%出血 21%呼吸困难 20%肌肉骨骼痛 14%

达沙替尼 - 导致胸腔积液 达沙替尼导致的胸腔积液有潜在的严重性，需要迅速

的诊断和治疗 对于胸腔积液 2-3 级的患者，应该暂停达沙替尼治

疗。短期使用利尿剂或者使用口服激素，例如泼尼松20 mg/day 一天三次，患者需监测

需要教育患者如果一出现胸痛、呼吸困难、干咳要尽快报告给医生

恢复治疗的时候要减低达沙替尼的剂量。 病人同时患有的其他疾病 ( 自身免疫性疾病 , 高血

压 , 心血管疾病 )可能在胸腔积液的发生中也发挥了作用。对于患有这些疾病的患者需密切监测

达沙替尼 - 导致胸腔积液和血小板减少症 42 岁，男性， CML 加速期使用伊马替尼 600mg/d1 年达到 CHR 但只达到

PCyR 换用达沙替尼 (DA)140 mg/d 血小板减少症 4 级，胸腔积液 3 级 继续达沙替尼治疗然后不良反应回到 1 级 接着使用 DA 100 mg/d, 6 个月后达到 CCyR 又出现血小板减少症 4 级 , 输注血小板并使用利尿

剂 18 个月后失去 CCyR 异基因造血干细胞移植，不相关供者移植后保持 CMR 7 年

尼洛替尼常见不良反应 （所有病人，所有级别）皮疹 33%皮肤瘙痒 ( 发痒 ) 29%恶心 31%头痛 31%乏力 28%

腹泻 22%便秘 21%呕吐 21%关节疼痛 18%咳嗽 17%

使用尼洛替尼要特别关注的是 QT 间期延长 对于低钾，低镁或者长 QT 综合征的患者应避免用药或

者特别关注 尼洛替尼不应和 CYP3A4强抑制剂联合应用 在尼洛替尼使用前，和用药 7 天要做心电图。有任何剂

量变化及在整个治疗期间都应该监测心电图

尼洛替尼 : 肝脏毒性 对已有肝损害的病人用药时要保持关注肝功能肝酶和胆红素升高多为暂时的，可以短时间的停药 可能会出现脂肪酶和淀粉酶的升高也可能出现胰腺炎 .

● 脂肪酶淀粉酶和胆红素的血浆浓度升高或者转氨酶血浆浓度升高 (>3 级 ) ，减低尼洛替尼的剂量至 400 mg

QD 直至不良反应不高于 1 级。维持治疗。

尼洛替尼导致高胆红素血症 42 岁，男性， CML 慢性期一线使用尼洛替尼 300 mg bid 治疗三个月后获得 CCyR 和 CMR 高胆红素血症 3 级 ， ALT 升高 2 级调整尼洛替尼的剂量至 400 mg/d 高胆红素血症 2 级 无不适，因此维持尼洛替尼治疗维持尼洛替尼 400 mg/d 治疗至不良反应下降至 1

级 治疗期间持续 6 个月处理高胆红素血症目前尼洛替尼 400 mg/d, 仍保持 CMR

总结 所有的三个 TKI 的耐受性都优于传统化疗和干扰

素。 积极处理不良反应管理后，大多数病人都可获得

良好的生活质量。 不良反应的发生随时间的延长而减少。 处理不良反应对改善病人的依从性至关重要。