čke metode u analizi opterećenja M. Popović i dr. UDK/UDC ...
Titrimetrijske Metode u Farmaceutskoj Analizi 2013
-
Upload
festina-lente -
Category
Documents
-
view
103 -
download
0
description
Transcript of Titrimetrijske Metode u Farmaceutskoj Analizi 2013
-
23.11.2012
1
1
Titrimetrijske metode u farmaceutskoj analizi
2
Nekada... Sada...
-
23.11.2012
2
Prometazin HCl
USP 16 titracija u nevodenoj sredini indikator: metilrozanilin-hlorid
Princip: titracija sa perhlornom kiselinom nakon istiskivanja slobodne baze u prisustvu iva (II) acetata.
USP 30 titracija u nevodenoj sredini indikator: kristal violet
Princip: isti kao u USP 16, razlika primenjeni indikator.
Ph. Eur. Titracija sa 0,1 M NaOH u etanolu, zavrna taka titracije odreuje se potenciometrijski.
Princip: protonovana baza se titrira sa 0,1 M natrijum-hidroksidom u etanolu.
I po USP i po Ph. Eur. titriraju se i prisutne neistoe!!!
Metode nisu selektivne!!!
-
23.11.2012
3
Neistoe koje se prema Ph. Eur. 6 moraju ispitivati u prometazin HCl
6
Princip titrimetrijskog odreivanja: Ispitivani analit reaguje sa standardnim rastvorom odreene koncentracije. Na osnovu utroene koliine standardnog rastvora vri se izraunavanje koncentracije analita. Primena u analitici lekova:
Farmakopeja propisuje titrimetrijski postupak za odreivanje farmaceutskih supstanci i ekscipijenasa kao i nekih farmaceutskih supstanci u farmaceutskom obliku.
Koristi se za standardizaciju sirovina koje se koriste u postupku sinteze u industriji. Neke titracije imaju specifinu primenu kao to je Karl Fierova koja se koristi za odreivanje sadraja vode.
-
23.11.2012
4
7
Prednosti titrimetrijskih metoda visok stepen tanosti i preciznosti metode su robusne postupak moe biti automatizovan povoljne cene i ne zahtevaju specijalnu opremu nezavisne od kalibracije instrumenta
Ogranienja titrimetrijskih metoda neselektivnost
zahtevaju dosta vremena ako postupak nije automatizovan, kao i odreene vetine eksperimentatora koje nisu potrebne kod drugih metoda zahtevaju velike koliine supstance i reagenasa
8
1. Titracije u vodenoj sredini (direktne i indirektne)2. Titracije u nevodenoj sredini3. Redoks titracije (titracija jodom, titracija kalijum-permanganatom,
titracija kalijum-dihromatom i titracija cerijumom)4. Argentometrijske titracije5. Kompleksometrijske titracije6. Potenciometrijske titracije7. Karl Fierova titracija
Titrimetrijske metode koje se koriste u farmaceutskoj analizi:
-
23.11.2012
5
9
Detekcija zavrne take titracije: elektrohemijski ili pomou indikatora (fenol-ftalein ili metil oran)
Retka primena za farmakopejske supstance!
Jaka kiselina/jaka baza titracije koje se nalaze u farmakopeji su za odreivanje: perhlorne kiseline, hlorovodonine kiseline, sumporne kiseline i tiamin hidrohlorida.
1. TITRACIJE U VODENOJ SREDINI
Direktne kiselinsko-bazne titracije
Titracije u vodenoj sredini
10
Mogu biti sledee titracije: jaka kiselina/jaka baza, slaba kiselina/jaka baza ili slaba baza/jaka kiselina. Najei primeri su slaba kiselina/jaka baza.
Odreivanje estara
RCOOR` + viak NaOH
Natrijum-hidroksid se dodaje u viku koji se nakon toga titrira sa hlorovodoninom kiselinom uz odgovarajui indikator.
Ovaj postupak farmakopeja propisuje za odreivanje: benzil-benzoata, dimetil-ftalata, etil-oleata, metil-salicilata, itd.
U ovaj tip titracija spada i odreivanje: alkohola, saponifikacionog broja i hidroksilnog broja.
RCOONa +R`OH
Indirektne titracije u vodenoj sredini Titracije u vodenoj sredini
-
23.11.2012
6
11
Najei tip titracija za farmaceutske supstance
Pogodne za odreivanje slabih kiselina i slabih baza
Pogodne za odreivanje supstanci nerastvornih u vodi
2. TITRACIJE U NEVODENOJ SREDINITitracije u nevodenoj sredini
12
Titracije u nevodenoj sredini
Acidimetrija Alkalimetrija
titracija 1, 2 i 3 amina
titracija halogenih soli baza
Titracije u nevodenoj sredini
-
23.11.2012
7
13
Najee se koristi titracija sa perhlornom kiselinom u siretnoj kiselini.
Siretna kiselina je veoma slab proton akceptor i protonovae je samo veoma jake kiseline kao to je perhlorna kiselina.
Uopteni primer titracije sa perhlornom kiselinom u prisustvu siretne kiseline:
B + CH3COOH BH+ + CH3COO-
baza kiselina konjugovana konjugovana kiselina baza
CH3COOH + HClO4 CH3COOH2+ + ClO4-acetonijum jon
Nastali acetonijum jon reaguje sa acetatnim jonom:
CH3COOH2+ + CH3COO- 2 CH3COOH
Zbirni izraz:B + HClO4 BH+ClO4-
Kao indikatori koriste se kristal violet, timol plavo, kvinalidin crveni, naftol-benzen, malahit zeleno. Zavrna taka titracije se moe odrediti i potenciometrijski.
Titracije u nevodenoj sredini
OH
HO
CH2CCOOH
NH2
++ OH
HO
CH2CCOOH
NH3
CH3 CH3
HClO4 ClO4-
14
Titracija 1, 2 i 3 aminaAcidimetrija u nevodenoj sredini
Titracija metildope:
Potrebni reagensi: anhidrid mravlje kiseline, glacijalna siretna kiselina, dioksan, perhlorna kiselina i kristal violet
Titracije u nevodenoj sredini
-
23.11.2012
8
N
N
Cl
NHCH3
O
+ HClO4 N
N
Cl
NH2+CH3
O
+ ClO4-
Titracija hlordiazepoksida:
Potrebni reagensi: anhidrovana siretna kiselina, perhlorna kiselinaZavrna taka titracije se odreuje potenciometrijski.
16
Titracija fenilefrin HCl:HO
CHCH2NCH2Cl-+
HO
CHCH2NHCH3+
OH OH
+ Cl-
Hg(CH3COO)2 + 2Cl- HgCl2 + 2CH3COO-
2CH3COOH2+
+ 2CH3COO- 4 CH3COOH
Potrebni reagensi: iva-acetat, perhlorna kiselina, glacijalna siretna kiselina, kristal violet
iva-acetat se dodaje da bi uklonio hloride a osloboeni acetat se zatim titrira acetatnim rastvorom perhlorne kiseline.
Titracija halogenih soli bazaTitracije u nevodenoj sredini
-
23.11.2012
9
17
Alkalimetrija u nevodenoj srediniRastvara: alkohol ili neki aprotini rastvara.Titranti: litijum-metoksid u metanolu, tetrabutil-amonijumhidroksid u dimetilformamidu.Primeri: barbiturati, pirimidinske baze, sulfonamidi...Titracija etosukcimida:
HN OO
C2H5
CH3
NO
C2H5
CH3
OH
+ NaOMe
NO
C2H5
CH3
ONa
+ MeOH
etosukcimid(keto oblik)
etosukcimid(enolni oblik)
Na so etosukcimida
Potrebni reagensi: dimetilformamid, natrijum-metoksid, azo violet u dimetilformamidu
Titracije u nevodenoj sredini
18
3. REDOKS TITRACIJE
Redoks titracije znaajne u farmaceutskoj analizi su:
A. titracija jodom
B. titracija kalijum-permanganatom
C. titracija kalijum-dihromatom
D. titracija cerijumom
Redoks titracije
-
23.11.2012
10
OO
OH
CHOHCH2OH
OH
+ J2
OO CHOHCH2OH
O O
+ 2HJ
19
A. Titracije jodom
Direktna titracija Indirektna titracijaDirektna titracija jodom primer odreivanje vitamina C
askorbinska kiselina dehidroaskorbinska kiselina
Indikator: skrob
Redoks titracije
20
Indirektna titracija jodom primer benzil-penicilinRastvor joda se dodaje u viku a nakon toga viak joda se titrira
standardnim rastvorom natrijum-tiosulfata uz skrob kao indikator.I faza hidroliza penicilina u baznoj sredini do peniciloinske kiseline
CH2CONH
N
S
O
CH3
CH3COOH
OH-CH2CONH
HC
N
S CH3
CH3COOH
H
HOOC
benzil-penicilin peniciloinska kiselina
II faza razgradnja peniciloinske kiseline u kiseloj sredini
CH2CONHCH
COOH
CHO+
CH(CH3)2
CHCOOH
NH2
SH
benzil penicilinska kiselina
D-penicilamin
Redoks titracije
-
23.11.2012
11
CH(CH3)2
CHCOOH
NH2
SH
+ J2
CCH3
CH3CHCOOH
S NH2
S
CCH3
CH3
CHCOOH
NH2
+ 2HJ
21
Faza III nastalom penicilaminu se u viku dodaje J2
penicilamin disulfid
Viak J2 koji nije izreagovao sa penicilaminom titrira se standardnim rastvorom natrijum-tiosulfata uz skrob kao indikator.
Redoks titracije
22
B. Permanganometrija
Odreivanje vodonik-peroksida:
2KMnO4 + 3 H2SO4 K2SO4 + 2MnSO4 + 3H2O + 5 (O)
5H2O2 + 5(O) 5O2 + 5H2O
5H2O2 + 2 KMnO4 + 3 H2SO4 K2SO4+ 2 MnSO4 + 8 H2O + 5 O2
Permanganometrijski se moe odrediti i kalijum-bromid.
Redoks titracije
-
23.11.2012
12
23
C. Titracija kalijum-dihromatom
Odreivanje Fe2+:
K2Cr2O7 + 14 HCl + 6 FeCl2 2 KCl + 2 CrCl3+ 6 FeCl3 + 7 H2O
Kao indikator se koristi difenilamin rastvoren u koncentrovanoj sulfatnoj kiselini Difenilamin se u viku kalijum-dihromata oksiduje do intenzivno plave boje
Redoks titracije
D. Cerimetrija
Zasniva se na redukciji Ce4+ do Ce3+ i najee se koristi za odreivanje preparata koji sadre Fe2+ kao to je gvoe-fumarat kao i za odreivanje nitrita
Kao indikator se koriste difenilamin, 2,2 `-dipridil, difenilamin-sulfonat itd.
-
23.11.2012
13
25
4. ARGENTOMETRIJSKE TITRACIJEPodela:
direktna titracija sa srebro-nitratom gde se kao indikator koristi kalijum-dihromat Volhardova metoda u kojoj se srebro-nitrat dodaje u viku koji se zatim titrira amonijum-tiocijanatom uz amonijum-gvoe-sulfat kao indikator
Odreivanje kalijum-hlorida:
AgCl + KNO3AgNO3 + KCl
indikator: kalijum-dihromat
Na ovaj nain se mogu odrediti: hloral-hidrat, kalijum-bromid itd.Volhardovom metodom se mogu odrediti hlorbutol, etionamid, aminofilin, natrijum-hlorid, itd.
Argentometrijske titracije
26
5. KOMPLEKSOMETRIJSKE TITRACIJE
Volumetrijska metoda kod koje kompleksirajui agens stvara kompleks sa metalnim jonom.
U farmaceutskoj analizi se koristi za odreivanje jona Al3+, Bi3+, Ca2+, Cu2+, Zn 2+
Kompleksirajui agensi su elektrondonori joni ili molekuli koji su u stanju da nagrade jednu ili vie kovalentnih veza sa metalnim jonom.
Kompleksi su jedinjenja koja nastaju kombinacijom metalnog jona sa molekulom koji je sposoban da privue elektrone.
Kompleksometrijske titracije
-
23.11.2012
14
27
N CH2 CH2 NCH2COOH
CH2COOH
HOOCCH2
HOOCCH2
Dinatrijumova so EDTA je poznata i kao komplekson III.
Najznaajniji kompleksirajui agens koji stvara rastvorljive komplekse u vodi je etilendiaminotetrasiretna kiselina (EDTA):
Kompleksometrijske titracije
C
C
N
N
OH
OH
H3C
H3C
CH
OH
N OH
N
HO
28
Helatni agensi koji stvaraju nerastvorne komplekse u vodi a rastvorne u organskim rastvaraima su: dimetilglioksim, salicilaldoksim i 8-hidroksihinolin.
dimetilglioksimsalicilaldoksim
8-hidroksihinolin
Kompleksometrijske titracije
-
23.11.2012
15
29
U kom obliku se nalazi EDTA zavisi od pH sredine (Y4- , HY3-, H2Y2-, H3Y-) pri emu EDTA reaguje i neutralnoj i baznoj sredini stvarajui komplekse sa metalima u odnosu 1:1 bez obzira na valentnost.
Y4- + Mn+ MYn-4
Nastali kompleksi su ciklini tj. oni sa dvovalentnim metalima grade tri ciklusa, sa trovalentnim etiri a sa tetravalentnim pet ciklusa.
Kompleksometrijske titracije
Primer graenja kompleksa EDTA sa Ca2+ jonom
Faktori koji mogu uticati na na formiranje kompleksa i njihovu detekciju su: pH stabilnost kompleksa obojenost kompleksa mogunost titriranja polivalentnih metala pomou EDTA vrsta indikatora
Pri izboru metode potrebno je paljivo razmotriti navedene
faktore
-
23.11.2012
16
31
NO2
SO3-
OH
N N
OH
NO2SO3-
O-
N N
O-
NO2SO3-
OH
N N
O-
Eriohromcrno T
H2In- HIn2- In3-
crven plav uto-narandast
pKa1= 6,3pKa2 = 11,6
Kompleksometrijske titracijePrimer indikatora
Zavisi od pH sredine
32
Kompleksometrijske titracije
Vrste
kompleksometrijskihtitracija
Direktna titracija Retitracija
Titracije zamene
Indirektna titracija
-
23.11.2012
17
33
Direktna titracija
Princip: u rastvor metalnog jona doda se pufer i indikator a zatim vri titracija standardnim rastvorom EDTA do promene boje.
Na ovaj nain se mogu odrediti cink, kalcijum, magnezijum i gvoe.
Magnezijum-sulfat, magnezijum-karbonat, magnezijum-subkarbonat i magnezijum-oksid titriraju se sa EDTA uz eriohromcrno T kao indikator u amonijanom puferu pri pH 10. Pod istim uslovima se mogu odrediti i soli cinka, cink-hlorid i cink sulfat.
Soli dvovalentnog gvoa najpre se oksiduju do trovalentnog oblika a nakon toga titriraju sa EDTA pri pH 2,0 do 3,0 uz sulfosalicilnu ili salicilnu kiselinu kao indikator.
Kompleksometrijske titracije
RetitracijaPrincip: helatni agens se dodaje u viku a zatim se taj viak titrira
standardnim rastvorom metala. Ovako se odreuju soli bizmuta, bizmut-nitrat i bizmut-karbonat kao i
ivine soli.
Kompleksometrijske titracije
Titracije zamenePrimenjuje se kada direktna titracija i retitracija ne daju jasan prelaz
boje. Princip: kompleksu metal EDTA dodaje se rastvor soli metala koja
sadri metal jaeg afiniteta pa se vee za kompleksirajui agens i dolazi do istiskivanja vezanog metala iz kompleksa. Osloboeni jon metala se zatim titrira standardnim rastvorom EDTA.
Na ovaj nain se moe odrediti Mn2+ jon:Mn2+ + Mg EDTA2- Mg2+ + Mn EDTA2- (zamena)
Mg2+ + EDTA2- Mg EDTA2+ + 2H+
-
23.11.2012
18
35
Indirektna titracijaMoe se koristiti za odreivanje anjona koji reaguju sa helatnim
agensima.
Princip: Metal se dodaje u viku a zatim se viak metala titrira sa standardnim rastvorom EDTA.
Na ovaj nain se mogu odrediti sulfati koji se najpre istaloe Ba2+jonom a zatim se viak jona metala titrira sa EDTA.
Kompleksometrijske titracije
36
6. POTENCIOMETRIJSKE TITRACIJE
Svim navedenim titracijama zavrna taka titracije, uz odgovarajuu elektrodu, moe se odrediti potenciometrijski.
Prednost: zavrna taka titracije moe se odrediti u obojenim rastvorima (to kod indikatorskog odreivanja nije mogue) i zavretak titracije je uvek jasan.
Mogu biti automatizovane.
Elektrode koje se uglavnom koriste su pH osetljive staklene indikator elektrode.
-
23.11.2012
19
37
7. Karl-Fier titracija Koristi se za odreivanje sadraja vode u farmaceutskim supstancama i
farmaceutskim preparatima.
Nalazi se u gotovo svim farmakopejama.
Prednosti u odnosu na druge metode za odreivanje vode ukljuuju:
visoku tanost i preciznost selektivnost potrebne su male koliine uzorka laka priprema uzorka kratko trajanje analize skoro neogranien merni opseg pogodnost za analizu vrstih supstanci, tenosti i gasova nezavisnost prisustva drugih isparljivih supstanci pogodnost za automatizaciju
Znaaj odreivanja sadraja vode
Voda ima kritinu ulogu u fizikoj i hemijskoj stabilnosti aktivne farmaceutske supstance i farmaceutskog proizvoda
Voda moe dovesti do degradacije leka Prisustvo vode olakava mikrobioloku kontaminaciju to vodi ka smanjenju bezbednosti leka
Tano i precizno odreivanje sadraja vode omoguava tano i precizno odreivanje sadraja aktivne farmaceutske supstance i farmaceutskog proizvoda
-
23.11.2012
20
39
Prema Ph. Eur. 6 (2.5.12) Karl-Fier titracija:
Zasniva se na kvantitativnoj reakciji vode sa jodom i sumpor dioksidom u nevodenoj sredini u prisustvu odgovarajue baze, koja mora imati dovoljan puferski kapacitet.
CH3OH + SO2 + RN [RNH]SO3CH3 H2O + I2 + [RNH]SO3CH3 + 2RN [RNH]SO4CH3 + 2 [RNH]I
Reakcija (2) je reakcija oksido-redukcije; brzina reakcije zavisi od baze koja se koristi u reakciji (1).
Ranije je kao baza korien piridin ali je zbog nedostataka zamenjen aminima.
Princip reakcije
-
23.11.2012
21
Karl-Fiertitracija
Volumetrijskatitrant se dodaje iz
birete direktno u uzorak
Kulometrijskatitrant se generie elektrohemijskim
putem u titracionoj eliji
Sa jednokomponentnim reagensom
Sa dvokomponentnim reagensom Sa dijafragmom Bez dijafragme
41
HVALA NA PANJI