Terapia con Ipoglicemizzanti Orali:

quali raccomandazioni dalle linee guida?

Dott.Donato Zocchi MMG

Contenuti della presentazione

• Stili di vita nel diabetico

• Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali (IpO)

• Quando iniziare• Che obbiettivo perseguire• Con quale farmaco iniziare• Come modificare la monoterapia• Raccomandazioni sulla sicurezza

• Conclusioni

Linee Guida

Come e dove le abbiamo cercate e selezionate

(ricerca sistematica)

Abbiamo considerato solo quelle che …

– Contenevano raccomandazioni su IpO

– Avevano una buona qualità metodologica

– Includevano popolazioni caucasiche (simili ai nostri pazienti)

– Erano state pubblicate dopo il 2001

Reperite 49 linee guida

Escluse 42

7 linee guidaanalizzate

Linee Guida

Come abbiamo valutato la Qualità delle Linee Guida

Panel multidisciplinareTutte le figure (mediche e non-mediche) importanti nel percorso di cura sonopresenti

Presenza di MMG nel panel

GradingViene esplicitato con che forza vengono espresse leraccomandazioni, e da che tipo di prove (livello di prova) sono state ricavate

Ricerca sistematicale raccomandazioni sono formulate a partire da una revisione sistematica della letteratura

2007 . . .

2007 .

2008 2003 .

2006 .

2003

Panel multidisciplinare Presenza di MMG nel panel Grading Ricerca sistematica

2006

National Institute for Clinical Excellence (UK)

American Diabetes Association (USA)

Canadian Diabetes Association (CAN)

Associazione Medici Diabetologi (I)

Department of Veterans Affairs (USA) Institute for Clinical Systems Improvement (USA)

Haute Autorité de Santé (F)

Il nostro uomo …

A. Fisiologica:48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’ sposato, ha problemi familiari. Alimentazione disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.

A. Familiare:madre diabetica e ipertesa.

A.P. Remota:da 20 anni sovrappeso.Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Normoteso. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.

Esame Obiettivo

Peso: 85 kg

Altezza: 182 cm

BMI: 25.7 kg/m2

PA: 130/80 mmHg

Non lesioni al piede.

Non segni di neuropatia periferica.

Polsi arteriosi periferici normo-isosfigmici

Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma

Esami in visione

Glicemia a digiuno: 150 mg/dl HbA1c: 7.8%Colesterolo totale: 268 mg/dl HDL: 41 mg/dlTrigliceridi: 205 mg/dl LDL (calc.): 186 mg/dlAST: 38 UI/l ALT: 40 UI/lUricemia: 6.2 mg/dl Es. urine: nella normaMicroalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dl

Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.ECG: tracciato nei limiti della norma.ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.

Elementi in ingresso

• Alimentazione scorretta, vita sedentaria, stress

• Paziente giovane con recente diagnosi di diabete

• Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso corporeo

Come procediamo?

• Schema alimentare senza farmaci

• Schema alimentare con farmaci

Quando iniziare una terapia con IpO?

la correzione degli stili di vita deve precedereed accompagnare le terapie farmacologiche

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

La nostra scelta…

• Schema alimentare

• Raccomandazioni su regolare attività fisica

Terapia medica non farmacologica

modificazione stile di vita

Riduzione apporto calorico

Aumento attività fisica

Calo ponderale

Moderata riduzione dell’apporto calorico

(riduzione di 500/1000 kcal/die)

lenta ma progressiva riduzione del peso

(-0.45/0.90 kg/settimana)

Non indicate diete a basso contenuto di carboidrati (>130 g/die)

Attività fisica

• inizialmente modesta • intensità tarata sul paziente• aumentata gradualmente • distribuita in almeno 3

giorni/settimana (non più di 2 giorni consecutivi senza attività)

Perché promuovere attività fisica e dieta?Quali prove di efficacia?

HbA1c si riduce significativamente (0.5%-1%) agendo intensivamente sugli stili di vita (attività fisica e/o dieta)

Peso corporeo, valori di PA, circonferenza vitatendenzialmente si riducono, ma senza differenze statisticamentesignificative (disponibili pochi studi con pochi pazienti)

Risultati di quattro revisioni sistematiche:Moore 2004, Norris 2005, Snowling 2006, Thomas 2006

…e naturalmente:astensione dal fumo

• Non esistono studi che ne

abbiano misurato gli effetti

positivi sui pazienti diabetici

• I vantaggi dell’astensione dal

fumo sono trasferibili a tutti

6 mesi dopo …

A.P. Recente:Non modifica del peso e dei parametri metabolici

Come procediamo?

• Schema alimentare senza farmaci

• Metformina

• Secretagogo

• Glitazone

• Associazione tra più farmaci

• Insulina

Quando iniziareuna terapia con IpO?

Quando iniziare una terapia con IpO?

HbA1c: parametro da considerare quale obiettivo da raggiungere per ogni paziente

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

Terapia con IpO: quale obiettivo perseguire?

CAN 2003

VET2003

HAS2006

ICSI2006

ADA 2007

AMD 2007

NICE 2008

<7% 7.0% 6.5% <7.0% 7.0% 7.0% 6.5%

Fino a 9% se complicanze microvasco-

lari e/o aspettativa

di vita ridotta

<7.0%in tri-

terapia

Livelli superiori

se ipoglicemia

grave, ridotta

aspettativa di vita, gravi

comorbilità

<7.5%in bi-

terapia

Valori di HbA1c

Da quali prove derivano queste raccomandazioni?

Studio UKPDS 35Stratton, BMJ 2000;321:405-12

Disegnoosservazionale prospettico

Pazienti4585

Follow-up mediano10 anni

Outcome primarioQualsiasi evento o morte legato al diabete + mortalità totale

Valore medio di HbA1c (concentrazione %)

Inci

denz

a st

anda

rdiz

zata

x 1

000

anni

/per

sona

(%)

nnn

Riduzione dell’1% di HbA1c = riduzione relativa media del 21% (95%IC 17%-24%) complicanze

cliniche legate al diabete

Con quale farmaco iniziare?

CAN 2003

VET2003

ICSI2006

HAS 2006

ADA 2007

AMD 2007

NICE 2008

BMI≥25 BMI>25 Tutti i pazienti

Tutti i pazienti BMI>25 Pazienti

obesi

. METin tutti i pazienti obesi e

non

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

La metformina è di I° sceltanei pazienti sovrappeso

CAN 2003

VET2003

ICSI 2006

HAS 2006

ADA 2007

AMD 2007

NICE 2008

Qualsiasi IpO,

insulina, biterapia

MET,SULF

MET MET

Qualsiasi IpO,

insulinaparimenti efficaci

MET,SULF

(SULF di I°scelta se

necessaria risposta rapida)

insulina anche

in mono-terapia

SULF, GLIT

se METContro-indicata

Opzione SULF, GLIN

se BMI <27

METin tutti i pazienti obesi e

non

…e nei pazienti non obesi o non sovrappeso?

Da quali prove derivano queste raccomandazioni?

N°pazienti

Ogni evento correlato al diabete Mortalità Infarto

miocardico

MET vs trattamento intensivo conSULF / INS

1293Riduzione assoluta

del rischio 8%NNT 12

Riduzione assoluta del rischio 5%

NNT 19

Non significativo

MET vs trattamento non intensivo

753Riduzione assoluta

del rischio 10%NNT 10

Riduzione assoluta del rischio 7%

NNT 14

a a Riduzione assoluta del rischio 6%

NNT 16

Metforminaprove di efficacia su outcomes clinici

RCT in aperto, Follow-up mediano 11 anni

Studio UKPDS 34Turner, The Lancet 1998;352(9131):854-65

METFORMINAMolti pazienti

Follow-up lungo (11 anni)Risultati “robusti” su outcomes clinici (non surrogati)

La nostra scelta…

• Schema alimentare

• Raccomandazioni sulla regolare attività fisica

• Metformina 500 mg x 3/die

Due anni dopo …

A.P. Recente:da 2 anni in trattamento con metformina.Normoteso. Dislipidemia in trattamento con statina. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.Non assume sempre con regolarità la terapia prescritta.

Ha avuto un progressivo peggioramento del quadrometabolico nell’ultimo anno.

Esami in visione

Glicemia a digiuno: 195 mg/dl HbA1c: 8.5%Colesterolo totale: 182 mg/dl HDL: 38 mg/dlTrigliceridi: 133 mg/dl LDL (calc.): 117 mg/dlAST: 19 UI/l ALT: 20 UI/lUricemia: 5.2 mg/dl Es. urine: nella normaMicroalbuminuria: 9 mg/l Creatinina: 0.7 mg/dl

Come procediamo?

• Aumento dosaggio metformina

• Associazione metformina con un altro farmaco

• Insulina

Veterans 2003 ICSI 2006

Iniziare: 500mg x 2/dieIncrementi di 500mg/ settimana fino a 1000mg x 2/die

Dose max: 2550mg/die

Iniziare: 500mg x1 o x 2/dieMax dose normalmente efficace: 1000mg x2/die

Dose max: 2550mg/die o 1000mg x2/die

Dosaggi della metforminaCosa consigliano le linee guida?

In scheda tecnica, dose massima giornaliera: 2500 – 3000 mg / die

La nostra scelta…

• Schema alimentare e regolare attività fisica

• Metformina a 850 mg x 3/die

Il paziente dopo 6 mesi

Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la metformina secondo la prescrizione.

Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)

BMI: 26.9 kg/m2

PA: 125/80 mmHg

HbA1c: 8.0%

Quale farmaco associare?

• Metformina + secretagogo

• Metformina + glitazone

• Metformina + Acarbose

• Insulina +/- Metformina

CAN 2003

VET2003

ICSI 2006

ADA 2007

AMD 2007

NICE 2008

HAS 2006

Metformina + qualsiasi IpO

Quale farmaco associare?....

Cosa dicono le LG

Obesi:

MET+GLIToppureMET+ACARB

Non obesi:

MET+ SULFoppureMET+GLINoppureSULF+GLIT

MET + SULF

se con SULF compare ipoglicemia: MET + GLIT

Sicurezza degli IpO

quando decidiamo di usare una sulfonilurea

le linee guida fanno distinzioni tra diverse molecole?

Tutte le linee guida• eguale efficacia ipoglicemizzante delle diverse

molecole di questa classe

Alcune linee guidacautela nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in pazienti

• anziani• con insufficienza renale• maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le

molecole a lunga durata d’azione rispetto a quelle a breve durata

SULFONILUREE

SULFONILUREE

• nei pazienti anziani non è opportuno

utilizzare la clorpropamide e glibenclamide

• preferibili gliclazide e glimepiride

Cosa ci dicono le linee guida sulla metformina?

METFORMINA e scompenso cardiaco

NICE 2008“In caso di disfunzione cardiaca il beneficio della terapia con metformina dovrebbe essere discusso con il paziente”

ADA 2007“Nei pazienti in trattamento per scompenso cardiaco la metformina è controindicata”

Metformina: cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica

– Rivalutare dose se creatinina >1,5 mg/dl o VFG<45 ml/min/1.73 m2

– Interrompere se creatinina >1,7 mg/dl o VFG <30 ml/min/1.73 m2

– Cautela se rischio di rapido deterioramento della funzione renale, o di declino di VFG<45 ml/min/1.73 m2

– Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il beneficio della terapia dovrebbe essere discusso

Anziani: non opportuna se creatinina >1,5mg/dl (>1,4 mg/dl se femmine) o se la clearancedella creatinina è suggestiva di ridotta funzionalitàrenalecontrollo della creatininemia almeno una volta all’annoe in caso di incremento posologico (misurare la clearance della creatinina se età >80 anni o ridottamassa muscolare)

Metformina

e rischio di acidosi lattica

Quanto è clinicamente rilevante il problema?

Metformina e acidosi lattica

L’uso di metformina non ha prodotto alcun evento di acidosi lattica in 47.846 pazienti-anno

(osservazione da 206 studi)

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus

Salpeter 2006

Un rischio molto basso

In sintesi

• Nelle principali LG la concordanza delle raccomandazioni è maggiore (anche se non completa) su aspetti generali della strategia terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e utilizzo della metformina)

• Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati come sovrapponbili in termini di efficacia