TEKNOLOJİ BETA HÜCRESİNİN YERİNİMİ ALIYOR

SAĞLIKTA YENİ DÜNYA

CGM

• İnterstisyel glukozuelektrokimyasal olarak her 20 sn. de ölçer.

• Her 5 dakikada ortalamayı kaydeder.

• Günde 2-3 kez glukometre ile kalibrasyon

• Öiçümleri güvenilir

• Alarm sistemleri gelişmiş (eşik, öngörü, hız)

• Bağlanma

• - Otomatik veri aktarımı

• - Dinamik link

• Kan şekeri yükselirken ISG lag 4-10 dk.

• Kan şekeri düşerken ISG lag: 4 dk.

CGM parçaları

Alıcı/MonitorTransmitterSensör

CGMS SİSTEMLERİ

i-Pro Guardian Connect

Dexcom G4 Platinum

Paradıgm VEO

6

Daily Overlay (1)

Günlük istatistikler

7

Overlay by Meal (1)

NİÇİN ‘ORTA DEĞER (median), NEDEN ‘ORTALAMA’ (mean) DEĞİL

• KG değerleri normal dağılmaz, ve bu yüzden parametrik istatistik değerleri bunları açıklamak için en iyi yöntem olmayabilir.

• Klinik olarak parametrik istatistikleri kullanmak uç değerlere uygun olmayan ağırlık verilmesine ve kişinin daha sıklıkla yaşadığı «genel deneyimin» gözden kaçırılmasına sebep olabilir.

•

200

150

100

50

0800

250

300

Mean

Median

Açlık KG Levels

Aug 3 – Aug 13 2014 HbA1c= 8.9%

Median değerle uyumlu HbA1c Düşük-Yüksek KG farkı fazlaVariabilite yüksek

9

380

325

270

215

165

110

55

Yeni Glisemik Kontrol Parametreleri

Exposure

A1c / MPG

Variability

Between Day Change

Instability

In-day change

Hypoglycaemia

FLUX

1 – Exposure /Maruziyet

• Hedef üzerinde medyan nerede?

• Maksimal nerede?

11

2 – Variability/Değişkenlik

• 10:90 genişliği maximal?

• 25:75 genişliği maximal?

• Aralarındaki ilişki nedir? (tedavi ve davranış))

12

3 – Instability/ İnstabilite(gün içindeki değişiklikler)

13

4 – Hipoglisemi Riski

• Risk aralığı nerede? • Devamlılığı olan bir risk mi? (tedavi) • Yoksa, durumsal mı? (davranış)

14

Gözlemler – AGP vs “Her zamanki bakım”

Öğie öncesi açlık SMBG ile uyumlu Öğle yemek

sonrası

HbA1c-Beklenen değerle uyumsuz değer

Hipo/Hiper pikVariabilite

15

Nedeni belirsiz gece hiperglisemisi

Therapeutic Priorities Hierarchy

1 Reduce variability2 Reduce instability

3 Reduce exposure

16

Kan şeker seyri

A.K. E. 63 yaşında, Mühendis

Adım 1. Glisemik Anormallik?

Hipoglisemi

Hiperglisemi

Hedef İçinde

A.K. E. 63 yaşında, Mühendis

Adım 2. Olayın Zamanı ve Sıklığı?

Hiperglisemi, postprandiyal

Hiperglisemi,preprandiyal

A.K. E. 63 yaşında, Mühendis

8.3%

7.3%

7.5% 7.5% 7.5%

8.0% 8.0%8.1% 8.1%

7.0

7.5

8.0

8.5

0 3 6 9 12

Months

A1

C (

%)

CSII + CGM (n=244)

MDI + SMBG (n=241)

STAR 3 Study Group. N Engl J Med 2010;363:311-20

STAR 3

CSII + CGM vs. MDİ + SMBG A1C ve CGM Kullanımı

P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001

A1C

(%

)

%20-40

(n=27)

%41-60

(n=46)

%61-80

(n=108)

Sensör Kullanım Oranı*

>%80

(n=56)

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

• İlk randomize kontrollü çalışma

• 3. ayın sonunda RT-CGM /SMBG grubunda %50/%37 hastada ≥%1 ve %26/%9

hastada ≥%2 HbA1c düşüşü saptanmıştır.

• İki grup arasında günlük total insülin dozunda fark saptanmadı.

• Şiddetli hipoglisemi sıklığı iki grupta da benzerdi.

DIABETES CARE, VOLUME 29, NUMBER 12, DECEMBER 2006

JDRF-CGM: Tip 1 DM’de Randomize

Kontrollü Sensör Çalışması

• n=322 ve HbA1C düzeyi <%7

olan 129 hasta

• Gün içerisinde <70 mg/dL

geçen medyan süre CGM

grubunda %40.7 azalırken,

SMBG grubunda %5.2

azalmış.

• <25 yaş hastalarda CGM ve

kontrol grupları arasında

anlamlı bir fark görülmemiştir.

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

CGM SMBG

ΔA

1C

(%

)

≥25 YAŞ ÜSTÜ HASTALAR

Fark: % -0.53, p<0.001

Diabetes Care ,JDRF CGM Study Group. New Edidid Med 2008;359:1464-76

CGMS, tip 2 DM hastalarında da kan şekeri seviyesinin

düzenlenmesine katkı sağlayarak, glisemik varyabiliteyi azaltır.

Yapay Pankreasın Temel Öğeleri(Kapalı-Devre Sistem)

Glukoz Sensör

Insulin UygulamaAlgoritmaları

Insulin Pompaları

Insulin (Ultrahızlı etkili)

Kapalı-Döngü Algoritmaları

• PID with Insulin Feedback

• Fuzzy Logic

• Model Predictive

• Model Predictive

with MutivariableAdaptive

•CGM glukoz

degerini bilgisayara

gönderir,

•Bilgisayardaki

algoritma glukoz

degerine göre

verilecek insülin

miktarını hesaplar

•İnsülin pompasına

iletilip infüze edilir.

Yapay Pankreas (Closed Loop System)

•CGM

•Algoritma

•Insulin Pompası &

Insülin

Yapay Pankreasın Temel Öğeleri(Kapalı-Devre Sistem)

Glukoz Sensör

Insulin UygulamaAlgoritmaları

Insulin Pompaları

Insulin (Ultrahızlı etkili)

Accu-Chek Combo System

Asante Snap Insulin Pump

System

MiniMed Paradigm Real-Time

Revel System

(523/723)

MiniMed 530G with

Enlite (551/751)

OmniPod Insulin

Manage-ment

System

OneTouch Ping

t:slim Insulin Pump

V-Go Disposable

Insulin Delivery Device

Roche Health Solutions

Asante Solutions

Medtronic MiniMed

Medtronic MiniMed

InsuletCorporation

Animas Tandem Diabetes Care

Valeritas, Inc.

İnsulin Pompaları

Grunberger G et al. Consensus Statement by the AACE/ACE Insulin Pump Management Task Force. Endocrine Practice 2014;20:464-89

Yeni Kuşak İnsülin PompalarınTeknolojik Özellikleri

* Pompa markası ve modeline göre değişir.

• Küçük bolüs artışı (0.025-0.10 IU)

• Düşük bazal hızlarda (0.025-0.05 IU/st) uygulama

• Birden fazla bazal hız uygulaması

• Gastroparezisi veya atıştırarak yiyenler için yayılmış bolüs

fonksiyonu

• Birden fazla KH/İ, İDF ve KG hedefi girilebilmesi

• Bolüs hesaplama fonksiyonu (KG düzeyi ve KH miktarına dayalı)

• Geçici bazal hız ve infüzyonu durdurma modu uygulaması

• Alarmlar

– İnfüzyon seti tıkandığında ve insülin rezervi azaldığınnda

• Hatırlatıcılar (ör:bolus unutulduğunda)

• “Aktif insülin” uyarısı vermesi (insülinin birikmesini önlemek için)

• Klavye kilitleme fonksiyonu

• Su geçirmez özelliği

İnsülin Pompalarının Teknolojik Özellikleri“Güvenlik özellikleri”

Hibrid kapalı sistem(HCL) otomatik olarak bazal insülini

arttırıp azaltabilir ama bolus ihtiyacı için giriş ve onaya

ihtiyaç duyar.

MiniMed 670G sistemi 28 Eylül 2016 da FDA

tarafından onaylanmıştır

Bergenstal R, et al. Poster presented at the 76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, June

10-14, 2016, New Orleans. LA. P-99. Bergenstal R, et al, JAMA. ePub ahead of print, September 15, 2016. doi:10.1001/jama.2016.11708

Hibrid Kapalı Sistem

Hibrid Kapalı Sistem Nasıl Çalışır?

32

OTOMATİK BAZAL SALINIMI Gece ve gündüz otomatik salınım 120 mg/dl ye göre bazal insülin salınıı Sensör glukoz değerlerine göre anlık düzeltmeler Maks. bazal insülin salınımı günlük toplam bazal insülin ihtiyacı ile sınırlıdır Sensör kendini sürekli kontrol eder (Kan şekeri girinden sonra)

KULLANICI TARAFINDA GEREKLİ GİRİŞLER

Yemekler için CHO girişi Önerilen düzeltme dozunu onaylama Sensör kalibre etmek için KŞ , bolus doz onay, & Oto Moda geçiş için onay Geçici olarak hedef 150 mg/dl ye ayarlanabilir (12 saate kadar)

OTOMATİK MOD DA İKEN KULLANICI TARAFINDAN NE DEĞİŞTİRİLEBİLİR ?

İnsülin CHO oranı Aktif insülin süresi

Oto Mod da değişmeyenler: Programlanan bazal dozlar İnsülin Duyarlılık Faktörü Manual Bolus

SmartGuard™ hipoglisemilere engel olmak için bazal iletimi duraklatır. NASIL DURAKLATIR?Eğer sensör glukoz değerleriniz :

Düşük limitinizin en fazla 70 mg/dL üzerindeise VE

30 dakika içinde düşük limitinizin 20 mg/dL üzerinde bir değere gelecek veya bu değerin altına düşecek ise pompanız insülin iletimini keser.

Duraklatılmış olan insülin iletimi nasıl başlar ?

Eğer :

Hasta kendisi başlatırsa VEYA

İnsülin iletiminiz durdurulduktan sonra yarım

saat geçtiyse VE

Sensör Glukoz değeriniz düşük limitinizin en az

20 mg/dL uzerindeyse VE

Sensör Glukoz değeriniz 30 dakika içerisinde

düşük limitinizin 40 mg/dL üzerinde bir değere

ulaşıcaksa pompanız insülin iletimine tekrar

başlar

Smartguard çalışıp pompa kendisi otomatik insülin iletimini başlattıktan

sonra bir daha yarım saat boyunca pompa Smartguard ı aktif hale

getirmez.

SmartGuardTM TeknolojisiGeliştirilmiş Koruma

SmartGuard™ Nasıl Çalışır ?

120

100

81

41

1.00 1.30 2.00 2.30 3.00 3.30 4.00 4.30

Without

SmartGuard

With

SmartGuard

Predicted

Trend61

Sen

sör

Glu

kozu

(mg/

dl)

Saat (AM)

• 7-70 yaş tip 1 DM

• HbA1c % 7.4-9.5

• Son 1 yıl içinde en az 2 ciddi hipoglisemi öyküsü

• Hastalar SAP – MDI (günlük çoklu injeksiyon) gruplarına randomize edilmiş.

SAP: insülin aspart (n: 216)

MDI:İnsulin aspart-glarjin (n:20412. Ay SAP grubunda HbA1C % 7,4 ,MDI grubunda %8 P<0,001

değişim sonrası 3.ay HbA1c %8→7,6 p<0,001

Daha düşük HbA1c

• 132 hasta

• 2-65 yaş tip 1 DM

• HbA1C ≥%8

• Hastalık süresi ≥ 1 yıl (MDI tedavisi)

• 6 aylık çalışma

• HbA1c % -0,55 ↓

CSII

• HbA1c %0,96 ↓

CGMS+CSII

SCII

SCII+CGMS

153 hasta

6-70 yaş

>1 yıl tip 1 DM

CSII>6 ay

HbA1C % 7.5-9.5

Sensor off/on

n : 76

Sensor On/off

n : 77

6. Ay sonunda

Sensor on kolunda HbA1c %8.04 off kolunda % 8.47 (p <0.001)

Sensor devre dışı kaldığında HbA1c

tekrar eski düzeylere yükselmekte

Sensor on kolunda daha günlük glukoz seviyeleri daha düşük, daha az hiperglisemigörülmekte.

Ciddi hipoglisemi sıklığı daha az fakat istatistiksel olarak anlamlı değil, fakat süresi daha kısa.

Daha düşük Hba1cHipoglisemi süresi daha kısa

Tip 1 DM’de Gerçek Zamanlı CGM’nin HipoglisemiyeEtkisi

• 122 çocuk ve erişkin tip 1 DM

• HbA1c < % 7.5

• CSII-MDI kullanan hastalar

• SMBG ve real time CGMS kullanan gruplara randomizeedilmiş.

• CGMS kullanımı ile hipoglisemide geçen süre

• pompa kullananlarda %41 (0,81→0.48)

• MDI grubunda %59 (1.2→0.49) azalmış

Battelino T et al. Diabetes Care 2011;34:795-800

Closed loop TeknolojisiEğer sensör glukoz değerleriDüşük limitin en fazla 70 mg/dL üzerindeise ve30 dakika içinde düşük limitin 20 mg/dL üzerindeki değerin altına düşecek ise pompa insülin iletimini keser.

Duraklatılmış olan insülin iletimi nasıl başlaması Hasta kendisi başlatırsa VEYA

İnsülin iletimi durdurulduktan sonra yarım saat geçtiyse VE

Sensör glukoz değeriniz düşük limitin enaz 20 mg/dL üzerindeyse VE

Sensör glukoz değeri 30 dakika içerisindedüşük limitinin 40 mg/dL üzerinde birdeğere ulaşacaksa pompa insülin iletimine tekrar başlar

KABLOSUZ (PATCH) POMPALAR

OmniPod® (Insulet Corp., Bedford, MA, USA) SoloTM MicroPump Insulin Delivery System (Medingo US, Inc., Tampa, FL, USA) FinesseTM patch pen (Calibra Medical, Inc., Redwood City, CA, USA) CellnovoTM pump (Cellnovo Ltd, London, United Kingdom) V-GoTM pump (Valeritas, Inc., Bridgewater, NJ, USA) JewelPUMPTM (Debiotech SA, Lausanne and STMicroelectronics, Geneva, Switzerland) CeQurTM pump (Montreux, Switzerland) PassPortTM Transdermal System (Altea Therapeutics Corp., Atlanta, GA, USA) NiliPatch Disposable Insulin Pump System (NiliMEDIX Ltd, Tirat-Carmel, Israel) FreehandTM system (Medsolve Technologies, Inc., Manhattan Beach, CA, USA) Medipacs patch pump (Medipacs, Inc., San Diego, CA, USA)

KABLOSUZ (PATCH) POMPA

OmniPod (Insulet)

• 25 gr• 200U

insülin hacmi

• 3 gün• 52x39 mm

U100 HIZLI ETKİLİ

İNSÜLİN

*Lane WS, Weinrib SL, Rappaport JM, Przestrzelski T. A prospective trial of U500 insulin delivered by Omnipod in patients with type 2 diabetes mellitus and severe insulin resistance. Endocr Pract 2010;16:778-84

P6 EasyPatch DisposablePump (Medtrum)

İNTRAPERİTONEAL POMPALAR

İNTRAPERİTONEAL POMPA

• İlk implante edilen pompa(IP) 1979 yılında uygulanmıştır.

• İlk pompalarda İV ve intraperitoneal yollar denenmiş, tromboz ve enfeksiyon sebebiyle intravenöz yol kullanımı geri planda kalmıştır.

• İntraperitoneal IP (1980-1990)– MIP 2001 (MiniMed), – Promedos ID1/ID3 (Siemens AG), – Model 1000 (Infusaid)

• Günümüzde MIP 2007D (Medtronic MiniMed) ve DiaPort (Accu-ChekRoche)

Çap: 8 cm Kalınlık: 2 cm Boş ağırlık: 131 grİnsülin hacmi:13 – 15 ml

Pil ömrü 7-10 yıl

Insuman Implantable®, Sanofi-Aventis

rekombinan insan insülini

U-400 İNSÜLİN

MIP 2007D (Medtronic MiniMed) DiaPort (Accu-Chek Roche)

2- 4 kat fazla insülin

ÇİFT HORMON SALINIMLI POMPALAR

Russell SJ, Hillard MA, Balliro C et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar;4(3):233-43. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00489-1

Neden Çift Hormon Salınımlı pompa?

• Diyabet eğitimi, insülin analogları, insülin pompaları ve glukoz sensörlerinin kullanımına rağmen hastaların sadece %15-30’u glisemik hedeflere ulaşabilmektedir.

• En önemli engellerden biri hipoglisemidir.

• Tip 1 diabete bağlı mortalitenin %10’u ciddi hipoglisemiye bağlıdır.

• Hipoglisemiyi azaltmak amacıyla çift homon salınımlı pompalar geliştirilmiştir.

• Insulin + Glucagon – Hipoglisemi önlemek için

• Insulin + Pramlintide

Bifazik hormon tedavisi yapan sistemler

İdeal bir glukagon hangi özelliklere sahip olmalı?- partikülsüz, sıvı formda- 5°C’de 24 ay kalabilmeli- Pompada 7 gün bozulmamalı

Biyonik pankreas kullanım periodunda kontrol perioduna göre hipoglisemi (<60mg/dl) ve hiperglisemik (>180 mg/dl) geçirilen süre

daha kısadır. Russell et al. Lancet Diabetes Endocrinol

Russell et al. Lancet Diabetes Endocrinol

Gece

<2.8 mmol/L

3.9-6.7 mmol/L

*Biyonik pankreas kullanımı sırasında daha az variabilite

*Günlük insülin miktarı değişkenlik göstermemiştir.

İNSÜLİN HIZINI ARTTIRMAK İÇİN POTANSİYEL ÇÖZÜMLER

• Cilt ısını arttırmak– Insuline (InsuPatch)

• Ultra hızlı insülin– Novo Nordisk– Biodel

• Hyaluronidase– Halozyme

Yeni metodlar-Intra-dermal micro-needle infusion sets

- Inhaled insulinIntraperiotenal insulin delivery

•The InsuPatchTM :

insülin infüzyonsahasına kontrollü ısı

tatbiki

InsuPatch

Temp. Sensor

• Saunada 85 C’de 50 dk. İnsülin emlimini %110 arttırır vs 22 C.

• 20 C’den 35 C’ye ortam sıcaklığında artış cilt sıcaklığında %25 artışa, cilt kan akımında 2-3 kat artışa, insülin emliminde 4 saatte %50-60’lık artışa yol açar.

İnsülin Zaman Etki Grafiği : InsuPatch kullanılarak ve kullanılmadan

Mean GIR & SEM with and without InsuPatch

0 100 200 3000

2

4

6

8

mean GIR without IP

mean GIR with IP

Time (min)

GIR

(m

g/k

g/m

in)

PK-PD

U-F.A.I.R. PROJESİ

Ultra-Fast Acting Insulin Research

(Ultra Hızlı İnsülin Projesi)Amaç:

İnsülin etki mekanızmasını hızlandıracak yeni

analog ve metodların araştırılması.

Yapay Pankreasa Tedavisine Uygulama60

ULTRA HIZLI İNSULİNLER

Pharmacokinetics vs. Pharmacodynamics of Rapid Acting Insulin Analogs

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 3000

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

1

2

3

4

5

6

7

InsulinGIR

Time (min)

Pla

sm

a I

nsu

lin

(u

U/m

L)

GIR

(mg

/kg

/min

)

63

Hyaluronidase Mechanism of Action

Afrezza

64

AKILLI İNSÜLİNLER, YENİ ANALOGLAR

Halkayı kapatmaya doğru bir adım

Tam otomatik yapay pankreas sistemi

Geliştirilmiş kapalı sistem

Yapay Pankreas ta Sorunlar

Halen çözülmesi gerekenler

• Daha hızlı insülinler• Daha da iyi CGM

duyarlılığı• Daha da kısa «lag time»

• Günlük hayatta etkin, doğru ve uygun glukoz kontrol algoritmaları

Yakın Gelecekteki Yapay Pankreas Sistemi

Elektronik Beta Hücresi

.Glucose

sensing

.Insulin

release,

synthesis

.Glucose

control

.Glucose

sensor

(CGM)

.Insulin dose

calculation

(Algorithm)

.Insulin

delivery

(Pump)

.New

insulins

n=33n=25

H. Thabit, M. Tauschmann, J.M. Allen et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2129-40