Tecnologia Farmacêutica I · Tecnologia Farmacêutica I. Fármaco + Adjuvantes. Introdução •...
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Introdução
• Excipientes - ou ingredientes inativos - são substâncias destituídas de poder terapêutico, usadas para assegurar a estabilidade e as propriedades físico-químicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos.
• Os adjuvantes possuem várias junções como: eles mantêm os medicamentos livres de microrganismos e adequados ao consumo por mais tempo, além de torná-los palatáveis, favorecendo a adesão ao tratamento.
• A indústria farmacêutica usa milhares de excipientes. Levantamento feito na Inglaterra encontrou 3.816 dessas substâncias numa amostra de 12.132 medicamentos. Graças aos excipientes, os remédios analisados apresentavam 710 cores, 896 sabores e 140 odores diferentes.
• A maioria dos excipientes é utilizada em baixas concentrações, por isso as reações adversas são raras.
• Porém eles podem desencadear efeitos indesejáveis por intolerância - mecanismo não imunológico que leva às reações anafilactóides e idiossincrasias - ou alergia -mecanismo imunológico que pode resultar em hipersensibilidade imediata ou tardia.
• Na prática clínica comumente essas reações são atribuídas, de forma equivocada, ao princípio ativo do medicamento.
• As indústrias farmacêuticas são obrigadas a discriminar os ingredientes inativos na bula dos medicamentos.
• Todavia muitos profissionais de saúde não leem a bula ou não têm noções sobre os excipientes ao prescrever medicamentos.
Estratégias para evitar a oxidação
Utilização de agentes sequestrantes-Quelantes
Adição de antioxidantes
Controle da temperatura de armazenamento
Controle do pH da formulação
Proteção do produto ou matéria-prima contra a ação do oxigênio
Proteção contra luz
Exemplos
1- Para sistemas aquosos
Os metabissulfitos são antioxidantes mais utilizados na preservação de medicamentos.
São utilizados em concentrações na faixa de 0,1 - 0,2 %
Outros antioxidantes, tais como o ácido
ascórbico e seus sais também podem ser
utilizados como agentes antioxidantes em
fórmulas farmacêuticas, em
concentrações geralmente menores que
0,04% .
2- Para sistemas oleosos
O butilhidroxitolueno ( BHT ) é um dos
oxidantes e inibidor de atividade de metais
muito utilizado na área farmacêutica.
Indicado principalmente para gorduras e
vitaminas, nas concentrações entre 0,01 à
0,1 %.
Quelantes
Os Metais ionizados e solubilizados na fórmula farmacêutica podem catalisar as reações de oxidação.
Considerando-se que nem todos os antioxidantes são capazes de inibir a atividade catalítica dos metais, em vários casos, é necessário associar ao sistema de proteção os agentes quelantes , cuja função específica é de seqüestrar o íon metálico do meio de forma que ele não possa agir como catalisador.
Exemplos: EDTA, ácido cítrico e ácido tartárico
Conservantes
• Os conservantes são necessários
Para se manter a integridade do medicamento
Independente da forma ou fórmula com que seapresente.
• Regras básicas e fundamentais:- não interagir com o princípio ativo,- ter enérgica ação antimicrobiana,- não alterar o gosto, cor e sabor da
formulação e,- não provocar reações de
hipersensibilidade.
• segundo PRISTA , são regras fundamentais
- Continuidade de ação, mesmo que o produto contamine-se durante a produção, envazamento, embalagem ou uso, tendo passado por um processo de autoclavação ou outro mais drástico, assim como as condições de processamento.
- Ação rápida, se a formulação for contaminada, que a mesma se re-esterilize num breve espaço de tempo, como uma hora.
- Atóxico, não provocando reações de
hipersensibilidade.
- Estabilidade, deve ser quimicamente estável,
não alterando o pH e a tonicidade.
- Solubilidade, deve ser de fácil solubilização nos
veículos que se fizerem necessários.
- Inativação, deve ser possível de neutralizar ou
atenuar facilmente a sua ação antimicrobiana,
quando da necessidade de um ensaio de
esterilidade.
1- Parabenos
• Assim denominados, por serem ésteres derivados do ácido p-hidroxibenzóico.
• A sua solubilidade decresce quando aumenta-se a cadeia.
• Sua potencialidade germistática aumenta com o aumento da cadeia, onde o butil-parabeno é mais eficiente contra o Aspergillus fumigatus que o propil-parabeno.
• A associação de dois ou mais parabenos, tornou-se prática comum, com isto, a ação antimicrobiana aumenta.
• A concentração mais comum é de 0,18% de metil-parabeno e de 0,02% de propil-parabeno, fazendo parte de várias formulações.
• Os parabenos (metilparabeno e propilparabeno, por exemplo), utilizados pela indústria farmacêutica, alimentícia e de cosméticos desde a década de 1920.
• Os parabenos são antimicrobianos de largo espectro, hidrossolúveis, insípidos, incolores e inodoros. Com tais características, são largamente empregados na formulação de fármacos.
• As concentrações de parabenos nos medicamentos são variáveis, porém dificilmente excedem 1%.
• Os parabenos são parcialmente metabolizados a ácido para-hidroxibenzóico, cuja estrutura química é similar à do ácido acetilsalicílico.
• Embora as reações anafiláticas aos parabenos sejam incomuns, eles podem desencadear urticária e angioedema em indivíduos com intolerância aos salicilatos.
• Os mesmos sintomas podem ocorrer pelo uso de outros conservantes, como o ácido benzóico e seus sais (benzoatos de sódio, potássio e cálcio).
Metil-parabeno
• Sinonímia: - Nipagim, nipagim M, microlase, metil parabeno, metil p-hidroxibenzoato
• Ponto de fusão: 131 C.
• Ponto de ebulição: 270 C (280 C dec. ).Cristaliza-se na forma de agulhas brancas ou, apenas um pó fino. Um grama do sal, dissolve-se em 400 mL de água. É muito solúvel em acetona e éter, sua relação de solubilidade com a água é de 0,25% p/p a 20 C. e de 0,30% a 25 C. ( THE MERCK INDEX 11th.ed. )
• Ação germicida, bacteriostático e fungistático de grande valor, ativos na faixa de pH de 3 a 8.
• Em presença de nipazol tem sua potência aumentada ( numa relação de 2:1 ).
• Em formulações para uso oral, xaropes, usa-se numa concentração de 0,5%, colírios 0,025%, cremes e loções 0,30% e em mucilagens e gomas 0,15%.
• Embora seja utilizado na preparação de cremes e loções, o seu poder germicida esta diminuído em 80%, quando faz-se uso de Tween 80 ou outro tensoativo e, macromoléculas, porque a quantidade de parabenos livre é inferior à desejada para os efeitos antimicrobianos ( os parabenos, encontram-se complexados com as macromoléculas ou tensoativos, diminuindo a sua eficácia. ). PRISTA ( p.1288. 1976 v.2 ) cita que Patel e Kostenbauer, estudaram quantitativamente a interação entre os parabenos com o Tween 80.
Propil-parabeno
• Sinonímia: - ,Nipazol, sobrol P, propil p-hidroxibenzoato, ácido propil 4-hidroxibenzóico
• Ponto de fusão: 96-7 C.
• Obtido pela esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais brancos, solúvel em 2.000 partes de água, é mais solúvel em água quente, muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed..
• Poderoso anti-séptico contra bactérias e fungos, tem seu poder aumentado em presença de metil-parabeno ( nipagim ). Tem seu poder reduzido em presença de polissorbatos e macro-moléculas. Da SILVA, ( H. A. N. e LANNES, M. M. p.13 ).
Corantes
• Os corantes podem ser inorgânicos ou
orgânicos, naturais ou artificiais.
• São exemplos de corantes inorgânicos:
dióxido de titânio e óxidos de ferro.
• Os corantes naturais são derivados de
plantas ou animais.
• O vermelho carmim (vermelho no. 4) é um exemplo de corante natural. É derivado do ácido carmínico, extraído de corpos secos das fêmeas do inseto Dactylopius coccus (cochonilha). Já foram descritos alguns casos de asma ocupacional e alergia alimentar desencadeadas pelo carmim, cujo mecanismo fisiopatológico é mediado por IgE.
• Dentre os corantes artificiais encontramos: os corantes azo - amarelo tartrazina (amarelo FD&C no. 5), amarelo crepúsculo (amarelo FD&C no. 6), Bordeaux S (amaranto ou vermelho FD&C no. 2) e Ponceau 4R (vermelho FD&C no. 4) -, a eritrosina (vermelho FD&C no. 3) e o indigocarmim (azul FD&C no. 2).
• O amarelo tartrazina é encontrado em inúmeros medicamentos, cosméticos e alimentos.
• Possui estrutura química similar à dos benzoatos, salicilatos e indometacina, daí a possibilidade de reações alérgicas cruzadas com esses fármacos.
• Além disso, a tartrazina pode desencadear hipercinesia em pacientes hiperativos e eosinofilia. A ocorrência de púrpura não-trombocitopênica é rara, porém significa que a tartrazina tem capacidade de inibir a agregação plaquetária, à semelhança dos salicilatos, benzoato de sódio e metabissulfito de sódio.
• Betacaroteno
Corretivos de aroma e sabor
Exemplos de Adoçantes :
Sacarose
Aspartame
Sacarina
Ciclamato
Sucralose
Sorbitol
• Medicamentos líquidos e mastigáveis costumam ter sabor desagradável, e às vezes é necessário combinar vários adoçantes no mesmo produto para contornar esse inconveniente.
• Os edulcorantes mais usados pela indústria farmacêutica são a sacarose (açúcar), seus substitutos artificiais (sacarina sódica, ciclamato de sódio e aspartame) e o sorbitol.
• A sacarose tem baixo custo, não deixa gosto residual e pode agir como conservante e antioxidante, além de melhorar a viscosidade dos medicamentos líquidos. Suas desvantagens são: a cristalização durante a estocagem do medicamento - o que pode entupir a tampa do frasco - e a restrição ao uso por pacientes diabéticos.
• Pessoas com intolerância à lactose podem apresentar flatulência e diarreia ao tomarem medicamentos que contêm este açúcar.
• O aspartame, o ciclamato de sódio e a sacarina sódica podem induzir reações de hipersensibilidade, manifestadas por urticária, prurido e angioedema. Há possibilidade de reação alérgica cruzada entre a sacarina, o aspartame e as sulfonamidas.
• Os ciclamatos podem causar fotossensibilização, eczema e dermatites. Eles não são mais utilizados como edulcorantes nos EUA desde a década de 1970, por determinação da "Food and Drug Administration", devido ao potencial carcinogênico em animais de laboratório, embora não tenha sido comprovada a relação entre o uso de ciclamatos e o aparecimento de câncer em seres humanos.
• O sorbitol pode causar diarreia osmótica - geralmente acompanhada de flatulência e dor abdominal -, prejudicando a absorção do princípio ativo do medicamento.
Aromatizantes (flavorizantes)
• Esses ingredientes são usados para melhorar o
sabor dos medicamentos.
• Os flavorizantes podem ser naturais (óleos
essenciais extraídos de plantas e sabores
naturais de frutas)
• Artificiais (álcoois aromáticos, aldeídos,
bálsamos, fenóis, terpenos, etc.). O acetato de
benzila, por exemplo, é um dos componentes
dos medicamentos com sabor artificial de
cereja, abricô, pêssego e morango.