1

T.C.

SSK OKMEYDANI EĞİTİM HASTANESİBEYİN VE SİNİR CERRAHİSİ KLİNİĞİ

ŞEF: DOÇ. DR. A. CELAL İPLİKÇİOĞLU

GEÇİCİ ANEVRİZMA KLİBİNİN

ATEROSKLEROTİK TAVŞAN KAROTİS ARTERİ

ÜZERİNE ETKİSİNİN MORFOMETRİK VE

ULTRASTRÜKTÜREL ANALİZİ

UZMANLIK TEZİ

DR. MURAT COŞAR

İSTANBUL-2005

2

TEŞEKKÜRLER

İhtisas sürem boyunca desteklerini esirgemeyen eski başhekimlerimiz ve yeni başhekimimiz

Sayın Uz. Dr. Fehmi Baran’a ve ekibine,

ihtisas sürem boyunca yetişmemde bana destek olan, eşsiz bilgi ve tecrübelerinden

yararlandığım, mesleğimde en iyi beceriyi ve başarıyı kazanmamda çok büyük emekleri

olan, ileriki yaşamımda da kendime örnek almaktan onur duyacağım, bilimsel araştırma

prensiplerini öğrenmemde bana sonsuz sabır gösteren, tezimin başlangıcından sonuna

kadar, gerek maddi gerek manevi desteğini benden esirgemeyen değerli hocam; Nöroşirurji

Kliniği Şefi Sayın Doç. Dr. A.Celal İplikçioğlu’na,

ihtisas sürem boyunca maddi-manevi desteğini hep yanımda hissetiğim ve daima örnek

alacağım Sayın Prof. Dr. A. Fahir Özer’e

araştırmamın laboratuar ve fikir çalışmalarındaki sonsuz yardımlarından dolayı ve Prof.

Dr. Nesrin Kartal Özer’e, Prof. Dr. Tangül Şan’a, araştırma görevlileri Sayın Yeşim Neğiş,

Nurgül Aytan ve Levent Binnetoğlu’na,

araştırmamın yorumlanmasında desteklerini esirgemeyen Patoloji Kliniği Şefi Sayın Uz.

Dr. Deniz Özcan’a ve yetişmemizde emeği olan Nöroloji Kliniği Şefi Sayın Prof. Dr.

Osman Tanık’a sonsuz teşekkür ederim.

Yıllarca beraber çalıştığımız ve birlikte çalışmaktan büyük memnuniyet duyduğum sevgili

asistan arkadaşlarıma, uzmanlarıma tüm hemşire ve personel arkadaşlarıma, nöroşirurji

ameliyathane ve anestezi ekibine sonsuz sevgi ve saygılarımla...

Benim bu günlere gelmemi, bu başarıyı tatmamı sağlayan, bana her türlü güçlüğün

altından nasıl kalkabileceğimi öğreten, gerek maddi gerek manevi destekleri ile her zaman

için yanımda olduklarından emin olduğum ve onlarla daima gurur duyup onlara layık

olmaya çalışacağım sevgili anneme, babama ve kardeşlerime sonsuz sevgi, saygı ve

şükranlarımla…

Varlığını hep destekleyici ve koruyucu bir güç olarak yanımda hissettiğim sevgisini her

zaman kalbimde taşıyacağım eşim Dr. Emine Coşar’a ve oğlum İ.Mesut Coşar’a

yürekdolusu sevgilerimle…

Dr. Murat Coşar

3

İÇİNDEKİLER: Sayfa

GİRİŞ……………………………………………………………………… 4

GENEL BİLGİLER………………………………………………………… 6 A-Tarihçe …………………………………………… . 6 B- Subaraknoid kanama …………………………… 8 C- İntrakranyal anevrizma …………………………. 13 D- Anevrizma klipleri ……………………………… 15 E- Ateroskleroz ve patogenezi ……………………... 17

MATERYAL VE METOD……………………………………………… 20 ………………………………… TARTIŞMA …………………………………………………………… 46

SONUÇ ………………………………………………………………… 49

ÖZET….……………………………………………………………… 50

KAYNAKLAR……………………………………………………… 51

4

GİRİŞ:

İntrakranyal anevrizma cerrahisinde anevrizmanın içine doğru olan kan

akımını kesmek için kalıcı anevrizma klipleri kullanılmaktadır. Yine

intrakranyal anevrizma cerrahisinde değişik nedenlerle patent artere geçici

anevrizma klibi kullanmak gerekebilmektedir. Karşılaşılan intrakranyal

anevrizmaların çoğunluğunun tanısı subaraknoid kanamadan sonra

konulabilmektedir.Subaraknoid kanama (SAK) inmelerin % 6-8’ine karşılık gelir. SAK’ın en sık

sebebi travmadan sonra %80 oranında görülen anevrizma ruptürüdür

(50,69,70,127). Son 10 yılda ölüm oranları hafifçe azalsa da (58) anevrizmal

SAK’ da % 50’ ye ulaşan mortalite (39) ve %15-20 kadar morbidite oranları

mevcuttur, hastaların ancak %25-35’inde orta-iyi derece düzelme kaydedilir

(122,128).Günümüzde anevrizma cerrahisine alınabilen hastalarda mortalite % 5’in

altındadır. Tedavideki bu ilerleme, cerrahi yaklaşım tekniklerinin gelişmesi ve

mikroşirurji tekniklerinin kullanılması sonucudur. Mikroskobun operasyonda

kullanılması, mikroşirurjikal aletlerdeki gelişmeler, nöroradyoloji,

nöroanestezi ve yoğun bakım şartlarının gelişmesi tedavi sonuçlarının

ilerlemesine katkıda bulunmuştur (50,69,70,127). Hastaneye ulaşabilen SAK’lı hastalarda mortalite ve morbiditenin en önemli

sebebi olarak vazospazm bildirilmektedir (22). Serebral vazospazm, serebral

arterlerin daralması ve kasılması olup ilk kez 1859 yılında Gull (51)

tarafından tariflenmiş ve 1951 yılında Ecker ve Riemenschneider (35)

tarafından anjiografik olarak gösterilmiştir. Rupture bir anevrizmada ikinci bir

kanamanın mortalitesi % 70’e kadar çıkabilmektedir. İkinci kanama riski

SAK sonrası birinci gün % 4 ile en yüksekken takip eden ilk 2 haftada % 1-2

5

civarındadır (155,156). Rupture bir intrakranyal anevrizmayı tedavi etmenin

birinci amacı ikinci kez gelişebilecek bir kanamaya engel olmaktır. İkinci

amacı ise gelişebilecek arteryel vazospazmı önlemek için agresif medikal

tedaviye zemin hazırlamaktır (61).

SAK kliniği ile başvuran hastaların %50’den fazlası 40-60 yaş aralığındadır.

Yine bu hastaların çoğu hipertansif ve aterosklerotik bir damar yapısına

sahiptirler. Şu ana kadar yapılan deneysel vazospazm çalışmalarının

tamamına yakınında aterosklerotik vaskuler yapı gözardı edilmiştir.

Anevrizmanın günümüzde ideal tedavisi kliplemedir (81,157). Anevrizma

ruptürü sonrası operasyon esnasında; dev anevrizmalarda, anevrizma

diseksiyonu esnasında, anevrizmatomi yapılan olgularda, anevrizmektomi ve

anastomoz yapılan olgularda geçici anevrizma klibi kullanılmaktadır

(1,29,30,91,104,125,127,146). Operasyon esnasında geçici anevrizma klibi

kullanılmasındaki amaç, operasyon sonrası açık olması istenen damarda

geçici olarak akımın kesilmesidir (30,104,157). Geçici ve kalıcı anevrizma

kliplerinin damarlar üzerindeki etkilerini araştıran birçok araştırma vardır

(13,14,18,21,30,31,37,44,77,88,91,104,108,112,117,125,129,146,157). Fakat

aterosklerotik damarlarda geçici anevrizma klibinin etkisini araştıran bir

çalışma bulamadık.Bu çalışma, aterosklerotik tavşan modeli oluşturduktan sonra tavşanın

kommun karotis arteri üzerine 1, 5 ve 10 dakika süre ile geçici anevrizma

klibi yerleştirilmiş ve aterosklerotik olmayan model ile morfometrik ve

ultrastrüktürel olarak karşılaştırılmıştır.

6

GENEL BİLGİLER:

A-TARİHÇE:Antik çağda Efes’li Rufus tarafından travma sonrası bir damarda

anevrizmatik genişleme olabileceği ve bunun kanama yapabileceği

tariflenmiştir. 1600’ lerin sonlarında Bonet ve Wiseman SAK’ın

anevrizmatik bir kanama olabileğini tahmin ettikten yaklaşık 100 yıl sonra

1769’da Morgagni SAK’ı saptamış fakat kesin anevrizmadan kanadığına

yönelik bir ifade de bulunamamıştır (40). Gerçek anlamda ilk anevrizma

tarifini 1765’de Biumi yaptıktan sonra 1814’de Blackall kanamış bir

anevrizmayı bildirmiştir (122). Yaklaşık 150 yıl kadar önce İngiliz fizikçi Gull (51), genç bir kadında

intrakranyal patoloji tesbit etmiş ve hastalığın dördüncü gününden itibaren

hastanın genel durumunun giderek bozulduğunu tesbit etmiştir. Hasta

öldükten sonra yapılan otopsi çalışmasında orta serebral arter anevrizması

ruptürüne bağlı silvian sisternde büyük kan pıhtısı ve yoğun serebral ödem

tesbit edilmiştir ve bu durum Gull tarafından vazospazma bağlı ikinci bir

serebral infarkt olarak tanımlanmıştır. Anevrizmaya yönelik ilk cerrahi girişimi 1885’de Horsley kanamayı önlemek

için her iki karotis arteri bağlayarak yapmıştır. 1927 yılında anjiografinin

bulunmasından sonra ilk kez 1935’de anevrizma anjiografik olarak

gösterilmiştir (127).İntrakranyal anevrizmaların klipleme yönteminde gümüş klipleri ilk kez 1911

yılında Cushing kullanmıştır. 1950 yılında Schwartz ve Mayfield yaylanabilen

klipleri icat edene kadar, tantalyum ve altın klipler kullanılmıştır. 1950-60

yılları arasında en sıklıkla Mayfield klibi kullanılmıştır (147). Daha sonraki

yıllarda yapısal özelliği (gümüş, tantalyum, çelik, kobalt, titanyum), mekanik

7

özelliği ve kapanma kuvvetleri farklı yeni klipler geliştirilmiştir. Son

zamanlarda titanyumdan imal edilen ve MR da artefakt yapmayan (MRI

competible) Yaşargil, Mc Fadden, Sugita, Sund, Spetzler vb gibi klipler

kullanılmaktadır (137,157). Son yıllardaki teknolojik gelişmelere ve gelişen tedavi yöntemlerine rağmen

(embolizasyon, balon vb.) anevrizma cerrahisinde klip uygulaması halen en

geçerli tedavi yöntemi olarak görülmektedir.

8

B- SUBARAKNOİD KANAMA

SAK ile başvuran hastalarda genelde ilk belirti ani başlayan şiddetli

başağrısıdır. Hastalarda bunun yanı sıra kısa süreli bilinç kaybı, bulatı, kusma,

fokal nörolojik bozukluklar ve ense sertliği görülebilir(149).

Sıklığı:

Dünyada SAK sıklığı 10.5/100.000 olmakla beraber bu oran Japonya ve

Finlandiya gibi ülkelerde 20/100.000 in üzerindedir(149). Anevrizmal SAK

görülme sıklığı son yıllarda artan yaş ile birlikte artmıştır(39).

Etyolojisi:

Primer SAK’ nedeni travmadan sonra vakaların % 9-15’inde belirsizken,

vakaların % 80’inden fazlasında intrakranyal anevrizma yırtılmasıdır

(119,149). Sebebi bilinmeyen SAK vakalarında kan genellikle ponsun önünde

bulunur ve silviyan sisternin bazal kısımlarına ve çevre sisternlere yayılım

gösterebilir. Venöz kanamalar, iç kısımlara giden küçük arterlerin kopması

yada görüntüleme yöntemleri gösterilemeyen mikro arteryovenöz

malformasyonlar (AVM) nedeni bilinmeyen kanamanın kaynağı olabilir

(118,119). Geriye kalan % 5 kadar SAK dan sorumlu olarak intrakranyal arter

diseksiyonları, dural AVM ler, serebral AVM ler, kanama bozukluğu, madde

bağımlılığı, spinal kaynaklı kanama gösterilmektedir(149).

SAK Değerlendirilmesi:SAK sonrası BT’de sisternal kan miktarını değerlendirmede Fisher (38)

derecelendirme yöntemi (Tablo 1)kullanılır. SAK sonrası hastanın klinik durumunu derecelendirmek için en çok Hunt ve

Hess skalası (H&H) (60) (tablo 2) ile Yaşargil skalası (158) (tablo 3)

kullanılır. 1987 yılında bu skalalara Dünya Beyin Cerrahları Federasyonu

9

(WFNS) (116) (tablo 4) tarafından önerilen yeni bir decelendirme yöntemi

eklenmiştir. SAK sonrası sonuçları değerlendirmek için genellikle Glaskow sonuç skalası

(GOS) (63) (tablo 5) ve Rankin derecelendirmesi (115) (tablo 6)

kullanılmaktadır.

Tablo 1: Fisher derecelendirme skalası

BT’ görülen kan Grade 1 Kan yok Grade 2 1 mm ‘den ince diffuz veya vertikal tabakalar Grade 3 Lokalize kan ve/veya 1 mm’den kalın vertikal tabaka Grade 4 Diffuz SAK veya SAK olmaksızın intraserebral veya

intraventriküler kan

Tablo 2: Hunt ve Hess SAK derecelendirme skalası

Klinik bulgular Grade 0 SAK yok Grade I Asemptomatik veya hafif başağrısı, hafif ense sertliği var Grade II Orta-hafif başağrısı, ense sertliği var, kranyal sinir felci

dışında nörolojik defisit yok Grade III Konfüzyon ve hafif fokal defisit var Grade IV Stupor veya hafif-orta fokal defisit var Grade V Derin koma, deserebral postür var

Tablo 3: Yaşargil SAK derecelendirme skalası

Klinik BulgularGrade 0a Intakt anevrizma ve nörolojik defisit yokGrade 0b Intakt anevrizma ve nörolojik defisit varGrade 1a SAK sonrası, asemptomatik

10

Grade 1b SAK sonrası, asemptomatik ve fokal defisit varGrade 2a SAK sonrası, meningeal irritasyon bulgusu ve başağrısı varGrade 2b SAK sonrası, meningeal irritasyon bulgusu, fokal defisit varGrade 3a SAK sonrası, konfüzyonGrade 3b SAK sonrası, konfüzyon ve fokal nörolojik defisitGrade 4 Semikoma (sesli uyarana) yanıt yok, ağrılı uyarana varGrade 5 SAK sonrası, derin koma

Tablo 4: WFNS SAK derecelendirme skalası

Glaskow koma skoru Motor defisit Grade 0 15 Yok ve SAK yok Grade I 15 Yok Grade II 13-14 Yok Grade III 13-14 Var Grade IV 7-12 Var Grade V 3-6 Var veya yok

Tablo 5: Glaskow Sonuç Skalası SAK sonuç derecelendirme skalası

Klinik BulgularGrade V Tam iyileşmeGrade IV Orta düzeyde yetersizlikGrade III Ağır derecede yetersizlik (şuurlu fakat bağımlı)Grade II ŞuursuzlukGrade I Ölüm

Tablo 6: Rankin SAK sonuç derecelendirme skalası

Klinik BulgularGrade I Belirgin yetersizlik yok: tüm günlük aktiviteleri yapabilirGrade II Hafif düzeyde yetersizlik: bazı özellikli aktiviteleri

yapamaz fakat yardım almaksızın işlerini yapabilirGrade III Orta düzeyde yetersizlik: bazen yardıma ihtiyaç duyar

fakat yardım almaksızın yalnız yürüyebilir

11

Grade IV Ağır düzeyde yetersizlik: yatağa bağımlı, mesane

kontrolü yapamaz, hemşire bakımına ihtiyaç duyar

Görüntüleme Çalışmaları :Bilgisayarlı tomoğrafi (BT) SAK şüphesi olanlarda ilk teşhis yöntemidir

(93,149). İlk 24 saat içinde BT ile tanı oranı % 90’ın üzerindeyken 5. günün

sonunda bu oran % 60’lara düşmektedir (70). BT, SAK teşhisi dışında

kanamanın yeri, hematom, hadisenin ciddiyeti, gelişebilecek hidrosefali ve

olası beyin lezyonları hakkında da bilgi verebilir (148). BT anjiografide (BTA) tanı oranının % 97 olduğu bildirilmesine rağmen

küçük anevrizmalarda (<5 mm) konvansiyonel anjiografiden daha az

güvenilmektedir. Bu teknikte anevrizma ile beraber kemik yapılarıda

değerlendirmek mümkün olabilmektedir (3,153).Dijital Substraction Anjiografi (DSA) anevrizma tesbiti için altın standart

olarak kabul edilmektedir (149). İşlem sırasında veya sonrasında % 2 kadar

komplikasyon görülebilir (23,55). BT’de SAK görülen hastaların % 20

kadarında DSA’da kanama nedeni tesbit edilemeyebilir (65). DSA

tekrarlandığında bunların % 20 kadarında anevrizma görülebilir (119). Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) tekniği ile SAK’ı erken dönemde

değerlendirmek kısıtlı olsa da FLAIR ve diffuzyon MR teknikleri ile erken

dönemde SAK tesbit edilebilir (103,131). SAK’ın subkronik aşamasında

subaraknoid mesafedeki kan MRI’da BT’den daha iyi tesbit edilebilir (106).

12

C- İNTRAKRANYAL ANEVRİZMALAR

Damar duvarının kalıcı ve lokalize olarak genişlemesi anevrizma olarak

adlandırılmaktadır. Intrakranyal anevrizmaların % 98 kadarını sakküler

anevrizmalar oluşturur. Diğer anevrizma tipleri olarakta fuziform, dissekan,

mikotik ve travmatik anevrizma sayılabilir (158). Anevrizmaların sonradan kazanılan lezyonlar olduğu bilinmesine rağmen

ailesel yatkınlık olan vakaların olduğuda bilinmektedir. Arteryel ayrılma

yerleri üzerindeki hemodinamik stres anevrizma oluşumuna zemin hazırlar ve

ateroskleroz, hipertansiyon, bağ dokusu hastalıkları bu süreci hızlandırabilir

(154).Intrakranyal anevrizmaların genel nüfusta görülme oranları % 5 kadardır.

Intrakranyal yerleşim olarakta, internal karotid arter (ICA) (%24-%41), ön

serebral arter (ACA) (%30 - %39), orta serebral arter (MCA) (%20 - %33) ve

vertebrobasiler arter (VBA) (%4 - %12) şeklinde bir dağılım göstermektedir

(154).

Risk faktörleri:

Anevrizma olgularının artan yaş ile birlikte görülme sıklığı artar (90). 40 yaş

altında kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülürken bu yaştan sonra hormonal

değişikliğinde etkisiyle kadın hakimiyeti öne çıkar (83,131). Sigara içmek

içmeyenlerle kıyaslandığında 2 kat risk oluşturur. Sigara damar endotel

hasarı, trombosit fonksiyonlarını geciktirme ve damar duvarını tamirini inhibe

13

ederek aterom plağı oluşmasına sebep olur (100). Sigara sistolik

hipertansiyon artışına sebep olduğundan, SAK oluşumu sigara içiminden

sonraki 3 saat içinde en yüksektir (89,90).Willis poligonunda oluşturduğu hemodinamik stresten dolayı hipertansiyon

SAK riskini 3 kat artırır (90). Yine alkol karaciğer fonksiyonunu bozmasına

sekonder trombogenezde değişikliğe yol açar ve ani kan basıncı artmasına

bağlı anevrizma yırtılması görülebilir (90).Genetik faktörlerin SAK oluşumundaki etkileri son yıllarda giderek ön plana

çıkmıştır. Finlandiya’da anevrizmal SAK’lı olguların % 10 kadarının en az 2

akrabasında anevrizma tesbit edilmiştir. Ailevi intrakranyal anevrizmalar,

sporadik olgular ile kıyaslandığında daha küçük ve daha erken rupture olma

eğilimindedirler (120,121). Polikistik böbrek hastalığı, Tip 4 Ehlers-Danlos

sendromu, Tip 1 nörofibromatosis ve Marfan sendromu gibi bağ dokusu

hastalıklarında da anevrizmal SAK oluşumu artar (131).

14

D - ANEVRİZMA KLİPLERİİntrakranyal anevrizmaların klipleme yönteminde gümüş klipleri ilk kez 1911

yılında Cushing kullanmıştır. 1928 yılında, Jeferson ilk geçici anevrizma

klibini kullanmıştır (114). 1947 yılında Schwartz ve Mayfield (147)

yaylanabilen klipleri icat edene kadar, tantalyum ve altın klipler

kullanılmıştır. 1950-60 yılları arasında en sıklıkla Mayfield klibi

kullanılmıştır. 1957’ de Gibbs (45) yeni bir klip modifiye etmiştir. Daha

sonraki yıllarda yapısal özelliği (gümüş, tantalyum, çelik, kobalt, titanyum),

mekanik özelliği ve kapanma kuvvetleri farklı yeni klipler geliştirilmiştir. Son

zamanlarda titanyumdan imal edilen ve MR da artefakt yapmayan (MRI

competible) Yaşargil, Mc Fadden, Sugita, Sund, Spetzler vb gibi klipler

kullanılmaktadır (137,157). Klipler mekanik özelliklerine göre alfa, pivot ve mobil dayanak noktalı klipler

olarak Dujovny ve Kossowsky tarafından üçe ayrılmıştır (29,30). Alfa klipler

çapraz bacak dizaynında olup Grek alfabesinde alfa harfine benzer. Mayfield,

Mc Fadden Vari Angle, Sugita, Biemer, Drake, Rhoton, Sund, Yaşargil

klipleri bu grubun temsilcileridir. Scoville klibi ve Acland klibi mobil

dayanak noktalı klipler içinde yer almaktadır. Heifetz, Pivot ve Kleinertz-

Kutz klipleri çok kısımdan oluşan pivot kliplerin örneklerindendir (137,157)Klipleri kapama kuvvetine göre geçici ve kalıcı klip olarak ikiye

ayırmaktayız. Sadece geçici klip olarak kullanılan Biemer, Kleinert-Kutz ve

Acland klipleri dışındaki tüm klip markalarının değişik tip (düz, eğri, açılı,

fenestre) ve boyda (2-20 mm) geçici ve kalıcı anevrizma klipleri mevcuttur.

15

Radikal tedavi için kullanılan kalıcı anevrizma klipleri 120-280 gms arasında

kapama kuvvetine sahiptir (29,110,147). İlk kez 1928 yılında Jefferson

tarafından kullanılan ve 1980’lerden sonra rutin kullanıma giren geçici

anevrizma klipleri ise 60-110 gms kapama gücüne sahiptir

(21,29,30,147,157).

Resim 1a, 1b: Geçici ve kalıcı anevrizma kliplerinden örnekler görülmektedir.

Geçici anevrizma klibinin kullanılmasındaki amaç damar duvarında hasar

yapmadan kan akımını kesmektir. Geçici anevrizma klipleri operasyon

esnasında diseksiyonu kolaylaştırmak, anevrizma ruptürünü önlemek, geçici

damar oklüzyonu anatomik yapılara hasar vermeden anevrizmayı kliplemek,

dev anevrizmaların cerrahisinde anevrizmotomi ve trombus eksizyonu veya

anevrizmektomi ve anastomoz için, AVM ve tümör ameliyatlarında normal

damar yapılarının korunmasında kullanılır (1,29, 30,

91,104,125,129,146,157). Geçici anevrizma klibinin damar duvarında yaptığı değişiklikler bir çok

araştırmaya konu olmuştur (19,21,30,31,37,44,77,88,91,104,108,

112,117,125, 129,146,157). Ancak bu çalışmaların hiçbiri aterosklerotik

vaskuler yapılar üzerinde yapılmamıştır. SAK geçiren hastaların çoğunun

aterosklerotik ve hipertansif olduğu göz önüne alındığında ve bunların

16

cerrahisi esnasında geçici anevrizma klibinin kullanıldığı varsayıldığında

böyle bir çalışma gerekli olmuştur. Bu çalışmada, tavşan karotis arterinde aterosklerotik ve normal model

oluşturarak, değişen sürelerde geçici anevrizma klipleri kullanılmıştır. Her iki

grubtaki geçici anevrizma klibinin etkisi morfometrik ve ultrastrüktürel olarak

incelenmiş ve karşılaştırılmıştır.

E - ATEROSKLEROZ VE PATOGENEZAteroskleroz gelişmiş toplumlardaki mortalitenin % 50’sinden sorumludur

(124,130). Anevrizmatik subaraknoid kanama geçiren hastaların yarısından

fazlasının aterosklerotik ve hipertansif olduğu bilinmektedir. Ateroskleroz

klinik olarak aşikar hale gelmeden yıllar önce hatta çocukluk yıllarında

aterojenik sürecin başladığı bilinmektedir (17,68,124). Ateroskleroz arteryel duvarın kalınlaştığı, elastisitesini kaybettiği, damar

endotelinde lokal lezyonların görüldüğü, yavaş olarak gelişen klinik bir

durumdur (17,76,124). Aterosklerozun kompleks patogenezi tek bir faktöre

bağlanamaz. Aterosklerozun patogenez sürecinde çevresel, genetik,

hemodinamik ve beslenme gibi bir çok faktörün rol aldığı bilinmektedir

(6,9,17,19,24,28,32,46,48,67,71,76,79,86,87,92,124,130,143). Hiperlipidemi,

hipertansiyon, sigara, diabetes mellitus ve şişmanlık gibi faktörlerin

ateroskleroz sürecine katkıda bulunduğu bilinmektedir (28,32,46,48).

Ateroskleroz gelişiminde ve patogenezinde bir takım hipotezler vardır. Damar

hasarına yanıt hipotezi (150), organize trombus hipotezi (36,98), monoklonal

hücre büyümesi hipotezi (16) ve infeksiyon-inflamasyon hipotezi (26)

bunlardan başlıcalarıdır. İlk olarak Virchow (150) tarafından dile getirilen damar hasarına cevap

hipotezinin morfolojik özellikleri hakkında insan (64,133,134) ve hayvan

17

modelleri (66,74,75) üzerinde yapılan çalışmalar yayınlanmıştır. Lümen ile

damar duvarı arasında yarı geçirgen bir rol üstlenen endotel tabakası üzerinde

bir deskumasyon yada damar iç duvarı üzerinde herhangi bir ülserasyon

endotel hücrelerinin fokal aktivasyonuna ve plak gelişiminin ilk adımlarına

sebep olur (53,124). Endotelyal hücre proliferasyonu lipid metabolizmasının

modifiye olmasını sağlar ve düz kas aktivitesini etkilemek için büyüme

faktörü, nitrik oksid, kemoatraktan ve mitojenler gibi biolojik aktive edici

maddeler salgılanır. Bu durum lökositlerin, makrofajların, trombositlerin ve

T-lenfositlerin endotel üzerinde birikmesine sebep olur (53). Makrofajların,

T-lenfositlerin ve hücre içi ve hücre dışı lipidlerin birikmesi ilk intimal

lezyonu oluşturur (133). Düz kas hücrelerinin kontraktil fenotipi sentetik

forma dönüşür ve kollajen, elastin ve ekstraselüler matriks materyali

üretmeye başlar (124). Kollajen üretimi ve lipid birikimi sonucu ilerlemiş

aterosklerotik plaklar oluşur (134). Lipid birikmesine proteolitik enzimlere

sahip hücresel elementlerinde eklenmesiyle olgun plaklar oluşur (26,27).Herhangi bir risk faktörü taşımayan hastalarda da ateroskleroz

gelişebilmektedir. Bu tip hastalardaki ateroskleroz gelişiminde ailesel

yatkınlık ve genetik faktörlerin rolü giderek ön plana çıkmaktadır

(24,49,76,152). Örneğin, Low-density protein (LDL) reseptörü taşıyan

gendeki bir mutasyon, LDL taşınmasında ve yıkılmasında herhangi bir soruna

sebep olabilir. Artan LDL seviyesi ateroskleroz gelişimine sebep olabilir (49).Yaklaşık 100 yıl kadar önce Rus araştırmacılar Anitchkow ve Chalatow (7)

yumurta ağırlıklı besledikleri tavşanlarda gelişen aterom plaklarının

insanlarda görülen plaklara benzediğini fark ettiler ve kolesterol ağırlıklı

beslenmenin arteryal lezyonlara sebep olduğunu vurguladılar (87). Watanabe

(152) 1973 yılında kendi geliştirdiği kalıtımsal tavşan modelinde LDL

reseptörü yokluğuna ikincil olarak gelişen hiperkolesterolemiyi gösterdi. Hayvan çalışmalarında aterosklerotik damar geliştirme işlemi hayvan

modeline, süreye, beslenme dietine ve çalışılacak artere göre

18

değişebilmektedir (9,33,34,73,111). Biz bu çalışmamızda Yeni Zelanda tipi

tavşan kullanarak kalıtımsal olmayan ve 4 hafta süreyle kolesterol ağırlıklı

beslenmeye bağlı gelişen hiperkolesterolemi oluşturduk. Bu çalışmada ateroskleroz modelleri oluşturmak için literatürde mevcut

tavşan ateroskleroz modelleri kullanıldı (10,11,20,112,142,144). Çalışma

sonucunda; tipik ateromatöz plaklar gözlenmedi fakat bu tavşanların (x400)

ve (x100) büyütmedeki ışık mikroskobi incelemelerinde kommon karotis

arterlerinin intima ve media tabakasında genişleme, kalınlaşma, endotelyal

deskumasyon, subendotelyal lipid birikimi, media tabakasındaki elastik lif

yapılarında dejenerasyon, endotelyal hücre diziliminde düzensizlik,

katlanmalarında azalma ve dejenerasyon şeklinde lezyonlar görüldü. Daha

önceki yapılan çalışmalar rehberliğinde (10,17,71,79) bu oluşturulan

modeller aterosklerotik grub olarak kullanıldı.

19

MATERYAL VE METOD:

Bu çalışmada kullanılan tavşanlar Marmara Üniversitesi Deneysel Hayvan ve

Araştırma Laboratuvarında beslenmiş ve bu çalışma Marmara Üniversitesi

Tıp Fakültesi Biokimya Anabilim Dalı Laboratuvarı ve SSK Okmeydanı

Eğitim Hastanesi Nöroşirurji Kliniğinde yapılmıştır. Işık mikroskopisi işlemleri, SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Patoloji

Kliniğinde, Scanning Elektron Mikroskopi (SEM) incelemeleri Marmara

Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı’nda

yapılmıştır. Çalışmada ağırlıkları 2.5-3 kg arasında değişen 12 adet Yeni Zelanda Albino

türü tavşan kullanıldı (Resim 2). Çalışmada mikroşirurji aletleri (Resim 3),

cerrahi mikroskop (Zeiss) (Resim 4) ve Yaşargil geçici anevrizma klipleri

kullanıldı. Bu çalışmada ateroskleroz modelleri oluşturmak için literatürde

mevcut tavşan ateroskleroz modelleri kullanıldı (10,11,20,112,142,144).

20

Resim 2:

Yeni

Zelanda tipi

albino erkek tavşan görülmektedir

Resim 3: Anevrizma cerrahisinde kullanılan mikroşirurji aletleri görülmektedir.

21

Resim 4: Anevrizma cerrahisinde kullanılan mikroskop görülmektedir.

Çalışmada kullanılan tavşanlar her grubda 6 hayvan olacak şekilde önce iki

gruba ayrıldı. 1. grub 4 hafta boyunca % 2 kolesterol ağırlıklı diyetle beslendi.

Kontrol grubu olarak planlanan 2. grub ise normal diyet ile beslendi. Her iki

grubunda sol karotis kommunis arterleri (KKA) klip uygulanan grubu, sağ

karotis kommunis arterleri kontrol grublarını oluşturdu.

Grup 1: Aterosklerotik+klip grubu (AK) (n=6): 4 hafta süresince kolesterol

ile beslenen ve sol karotis kommunis arterlerine 1, 5 ve 10 dakika geçici

anevrizma klibi uygulanan ve incelenen grup

Grup 2: Aterosklerotik grub (A) (n=6): 4 hafta süresince kolesterol ile

beslenen ve sağ karotis kommunis arterlerine inceleme uygulanan grup.

Grup 3: Kontrol+Klip grubu (KK) (n:6): 4 hafta süresince normal diyet ile

beslenen ve sol karotis kommunis arterlerine 1, 5 ve 10 dakika geçici

anevrizma klibi uygulanan ve incelenen grup.

Grup 4: Kontrol grubu (K) (n=6): 4 hafta süresince normal diyet ile beslenen

ve sağ karotis kommunis arterlerine inceleme uygulanan grup.

22

Tavşanlara perkütan intramuskular ve intravenöz olarak enjekte edilen 25

mg/kg ketamin HCl verilerek anestezi sağlandı (Resim 5) ve işlemin

planlandığı masa üzerine supin olarak yatırıldı ve sabitlendi. Boyun bölgesi

her iki tarafı içerecek şekilde traşlanarak PVD iodine ile sterilizasyon

sağlandı (Resim 6).

Resim 5: Intravenöz anestezik ajan verilmesi

23

Resim 6: Supine pozisyonda, PVD İodine ile boyandıktan sonra insizyon öncesi görünüm

Kolesterol ağırlıklı diyet ile beslenen grubdaki tavşanlar (AK) (grup 1) orta

hattan prilokain lokal anestezisini takiben orta hattan 5 cm uzunluğunda cilt

ve cilt altı insizyonunu takiben her iki taraftada platisma ve servikal fasya

keskin diseksiyonla diseke edildi. Trakeanın her iki tarafı diseke edilerek ve

sternokleidomastoid kasın mediali takip edilerek bilateral karotis kommunis

arterler disseke edildi (Resim 7).

Resim 7: Sol karotis komunis arter diseksiyonu sonrası görünüm

Sol karotis komunis arter 5 cm kadar disseke edildikten sonra 1, 5 ve 10

dakika kalacak şekilde (her süreye 2’şer adet olmak üzere) toplam 6 adet

değişik boyut ve şekillerde geçici anevrizma klibleri yerleştirildi ve süre

bittikten sonra tekrar çıkartıldı (Resim 8). Geçici anevrizma klipleri çıkartıldıktan sonra sol karotis komunis arterin klip

konan kısımları yaklaşık 5 mm uzunluğunda 6 parçaya bölündü. 1, 5 ve 10

dakika geçici anevrizma klibi etkisine maruz kalan 3 tanesi ışık mikroskopisi

için diğer 3 tanesi ise SEM incelemesi için alındı.

24

Resim 8: Sol karotis komunis arter üzerine geçici anevrizma klipleri yerleştirildikten

sonraki görünüm.

Herhangi bir deneysel işleme maruz kalmayan kolesterol ağırlıklı beslenen

tavşan grubunun sağ karotis komunis arterleri (A) (grub 2) 10 mm

uzunluğunda olacak şekilde çıkartıldı ve yaklaşık 5 mm uzunluğunda iki eşit

parçaya bölündükten sonra ışık mikroskopisi ve SEM incelemesi yapılmak

üzere alındı. Normal diyetle beslenen tavşanların (KK) (grup 3) sol karotis komunis

arterleri 5 cm kadar disseke edildikten sonra 1, 5 ve 10 dakika kalacak şekilde

(her süreye 2’şer adet olmak üzere) toplam 6 adet değişik boyut ve şekillerde

geçici anevrizma klibleri yerleştirildi ve süre bittikten sonra tekrar çıkartıldı.

Geçici anevrizma klipleri çıkartıldıktan sonra sol karotis komunis arterin klip

yerleştirilen kısımları yaklaşık 5 mm uzunluğunda 6 parçaya bölündü. 1, 5 ve

10 dakika geçici anevrizma klibi etkisine maruz kalan 3 tanesi ışık

mikroskopisi için diğer 3 tanesi ise SEM incelemesi için alındı.

Deneysel işleme maruz kalmayan normal diyetle beslenen tavşan grubunun

sağ karotis komunis arterleri (K) (grub 4) 10 mm uzunluğunda olacak şekilde

25

çıkartıldı ve 5 mm uzunluğunda iki eşit parçaya bölündükten sonra ışık

mikroskopisi ve SEM incelemesi yapılmak üzere alındı.

Işık mikroskopisi 6 adet aterosklerotik ve 6 adet aterosklerotik olmayan

tavşan üzerinde çalışıldı. SEM incelemeleri ise bu tavşanlar içinden seçilen 3

adet aterosklerotik ve 3 adet aterosklerotik olmayan tavşan üzerinde yapıldı. Işık mikroskopisi işlemleri Okmeydanı Eğitim Hastanesi Patoloji

Laboratuarında yapıldı. Toplam 4 gruptan alınan doku örnekleri alındıktan

hemen sonra % 10’luk formaldehit çözeltisi içine konduktan sonra kasetlendi

ve doku takip cihazına yerleştirildi. Bu aşamadan sonra fiksasyon için

formolden geçirildi ve dereceli alkol ile dehidrate edildi. Ksilen aşamasından

sonra parafinden geçirildi. Parafin bloklar haline getirilen doku örnekleri

dondurulduktan sonra mikrotom ile 5 mikrometre kalınlığında kesildi ve

etüvde 60 derecede 3 kez ksilen ile deparafinize edildi. Dereceli alkolde

rehidrate edilen doku örnekleri su ile yıkandı ve Hemotoksilen-Eosin ile

boyandı. Işık mikroskopu altında x100 ve x400 büyütmede incelenen doku

örneklerinin morfometrik analizi yapıldı. Tüm grupların x100 büyütmede

damar duvar kalınlıklarını gösteren digital fotoğrafları çekildi ve bilgisayar

ortamına aktarıldı. Bilgisayar ortamında imagej programı (İmajej version

1.33i, Medientehnik/Austria, 2004) kullanılarak damar duvar kalınlıkları pixel

olarak ölçüldü ve kolesterolle beslenen ve beslenmeyen tavşanlar olarak iki

grubun damar duvar kalınlıklarının karşılaştırılmasının istatistiksel analizi

yapıldı. Ayrıca x400 büyütmede damar duvarında gözlenen değişiklikler

incelendi (Resim 9,10,11,12,13).

Skanning elektron mikroskopi (SEM) işlemleri için tamponlanmış % 2.5 luk

gluteraldehite konmuş doku örnekleri 24 saat bekletilip fiske edildikten sonra

fosfat tamponuna alındı ve 1 saat bekletildi. Daha sonra osmium tetroksitte

(OsO4) 1 saat postfikse edildi. Tekrar fosfat tamponuna alınan doku örnekleri

5 dakika yıkandı. % 70, 90 ve 95 derecelik alkolde 5’er dakika ve % 100’lük

alkolde 10 dakika bekletildikten sonra amilasettta dehidrate edildi. CO2 ile

26

kritikal-pointte kurutuldu. Bu aşamadan sonra tüm doku örneklerinin (damar

parçaları) ışık mikroskobu altında lümenleri açıldı ve karbon bantla her biri

ayrı metal üzerine yapıştırıldı. Daha sonra evaporatörde altın ile kaplandı.

Tüm doku örnekleri skanning elektron mikroskopide (JEOL JSM 5200,

Tokyo, Japan) incelendi (Resim 14,15,16,17,18,19,20,21,22,23).

BULGULAR:

Histolojik değişiklikler

Işık mikroskopi incelemelerinde (x 400 büyütme), subendotelyal ve media

tabakasında lipid birikimleri, media tabakasındaki elastik liflerde bozulma,

endotelyal deskuamasyon ve kıvrımlarında azalma gözlendi (Resim 10).Tüm gruplara yapılan SEM incelemeleri sonucunda aterosklerotik grubda klip

uygulamasını takiben 1, 5 ve 10 dakika sonunda endotelyal düzensizlikler,

endotelyal şişme ve endotelyal rölyef kırılmaları gözlenirken aterosklerotik

olmayan grubda klip uygulamasını takiben 1 ve 5 dakika sonunda damar

27

lümeninde ve endotelyal dizilimde değişiklik ve kırılma gözlenmedi. Yine

aynı grubun 10 dakika klip uygulamasına maruz bırakılan karotis komunis

arterinde endotelyal rölyef kırılması ve endotelyal düzensizlikler gözlendi

(Resim 14,15,16,17,18,19,20,21,22,23).

Morfometrik analiz

Tüm grubların 0. hafta ve 4 hafta beslenmeden sonra intravenöz kanları alındı

ve kolesterol değerleri çalışıldı ve kolesterol ağırlıklı beslenen grubdaki

değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olarak değerlendirildi (Wilcoxon)

(P ≤ 0,05) (Tablo 7a, 7b).Işık mikroskopisi incelemeleri sonucunda (x 100 büyütme) kolesterol ağırlıklı

beslenen grub ile normal diyetle beslenen grubun damar duvar kalınlıkları

karşılaştırıldı. Kolesterol ağırlıklı beslenen grubun (sağ taraftaki

kliplenmeyen ve sol taraftaki 1, 5 ve 10 dakika kliplenen birlikte) karotis

28

komunis arter duvar kalınlıkları kontrol grubundaki tavşanların (sağ taraftaki

kliplenmeyen ve sol taraftaki 1, 5 ve 10 dakika kliplenen birlikte) karotis

komunis arter duvarından daha kalındı ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı

(Wilcoxon) (P ≤ 0,05) (Tablo 8a, 8b).

Tablo 7a: Grubların kolesterol değerleri

No

Beslenme grupları 0. haftakolesterol değ.

4. hafta kolesteroldeğerleri

1 Kontrol grubu 99 mg/dl 44 mg/dl2 Kontrol grubu 23 mg/dl 12 mg/dl3 Kontrol grubu 53 mg/dl 59 mg/dl4 Kontrol grubu 40 mg/dl 51 mg/dl5 Kontrol grubu 30 mg/dl 40 mg/dl6 Kontrol grubu 45 mg/dl 35 mg/dl7 Kolesterol Grubu 33 mg/dl 1576 mg/dl8 Kolesterol Grubu 72 mg/dl 2237 mg/dl9 Kolesterol Grubu 50 mg/dl 3418 mg/dl

29

10 Kolesterol Grubu 36 mg/dl 2018 mg/dl11 Kolesterol Grubu 54 mg/dl 2266 mg/dl12 Kolesterol Grubu 76 mg/dl 2675 mg/dl

Tablo 7b: Kolesterol değerleri istatistikleri

Grublar Beslenmehaftası

Deneksayısı

Ortalama Standartdeviasyon

Minimum Maksimum

Kontrolgrubu

0. hafta 6 48.3 27.0 23 99

Kontrolgrubu

4. hafta 6 40.1 16.1 12 59

Kolesterolgrubu

0. hafta 6 53.5 17.8 33 76

Kolesterolgrubu

4. hafta 6 2365.0 628.3 1576 34.1

Wilcoxon testine göre kontrol grubları arasında 0 ve 4. hafta sonunda

kolesterol değerlerindeki değişim anlamsız (P=0.598) ve yine Wilcoxon

testine göre kolesterol grubları arasında 0 ve 4. hafta sonunda kolesterol

değerlerindeki değişim anlamlı (P=0.028) olarak değerlendirilmiştir.

Resim 9: Aterosklerotik olmayan ve aterosklerotik KKA’nın x400 büyütmede

görüntülerinin karşılaştırılması (H&E)

30

Resim 10: Aterosklerotik grub (A) ve klip grubunun (AK) ışık

mikroskopisinde (x 100) büyütmede damar duvar kalınlık görüntüleri (H&E)

31

32

Damar duvarı media tabakasında kalınlaşma gözlenmektedir.

Resim 11: Aterosklerotik grub (A) ve klip grubunun (AK) ışık

mikroskopisinde (X 400) büyütmede damar duvarı incelemeleri (H&E)

33

Endotelyal deskuamasyon, subendotelyal ve medial tabakada lipid birikimi ve medial

tabakada elastik liflerdeki dejenerasyon gözlenmektedir.

Resim 12: Aterosklerotik olmayan grub (K) ve klip grubunun (KK) (x 100)

büyütmede damar duvar kalınlıklarının ışık mikroskopi incelemeleri (H&E)

34

Damar duvarında normal kalınlıktaki medial tabaka gözlenmektedir.

Resim 13: Aterosklerotik olmayan grub (K) ve klip grubunun (KK) (x 400)

büyütmede damar duvar kalınlıklarının ışık mikroskopi incelemeleri (H&E)

35

Damar duvarının normal yapısı gözlenmektedir.

Tablo 8a: Aterosklerotik grub (A) ve klip grubunun (AK) damar duvar

kalınlığı ölçümleri (pixel olarak)

36

No Damar duvarkalınlığı

(Sağ KKA)

No Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)1. dakika

No Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)5. dakika

Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)10. dakika

1 160 7 160 13 155 19 1502 155 8 150 14 150 20 1603 170 9 165 15 170 21 1654 165 10 160 16 160 22 1705 160 11 150 17 155 23 1556 170 12 165 18 165 24 170

Tablo 8b: Aterosklerotik olmayan grub (K) ve klip grubunun (KK) damar

kalınlığı ölçümleri (pixel olarak)No Damar duvar

kalınlığı(Sağ KKA)

No Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)1. dakika

No Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)5. dakika

Damar duvarkalınlığı

(sol KKA)10. dakika

1 240 7 250 13 245 19 2502 260 8 270 14 265 20 2653 290 9 285 15 280 21 2904 280 10 285 16 280 22 2855 270 11 280 17 275 23 2806 250 12 250 18 255 24 260

Tablo 9: Grubların damar duvar kalınlıkları istatistiksel karşılaştırmaları

(Ölçülen değerler pixel olarak alınmıştır)

İncelenennumunesayısı

Ortalamakalınlık(pixel)

Standartdeviasyon Minimum Maksimum

AterosklerotikKKA

24 260.9 16.9 240 290

Aterosklerotikolmayan

KKA24 160.6 6.9 150 170

37

Wilcoxon testine göre aterosklerotik olan ve olmayan KKA’lerin damar duvar

kalınlıkları karşılaştırıldığında aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı

(P≤0.001) olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 10: Grubların KKA damar duvar kalınlıklarının karşılaştırılması

Pixel

0

50

100

150

200

250

300

1 2

aterosklerotikkontrol

Resim 13: Aterosklerotik grub (A) SEM incelemeleri

38

Kolesterol ağırlıklı beslenmeye bağlı damar endotelyal yüzey membranında süngerimsi

görüntü

Endotelyal membran üzerinde katlanmalar belirgin, göç eden endotellerin primer

görüntüleri ve eritrositler görünüyor.

Resim 15: Aterosklerotik + klip grubu (AC) SEM incelemeleri (1. dakika )

39

Damar lümeninde klip etkisine bağlı ezilme, endotelyel rölyefte kırılma ve endotel

hücrelerde yön değişikliği görülüyor.

Resim 16: Aterosklerotik + klip grubu (AC) SEM incelemeleri (5. dakika )

40

Damar lümeninde klip etkisine bağlı ezilme, endotelyel rölyefte kırılma, şişme ve yön

değişikliği görülüyor.

Resim 17: Aterosklerotik + klip grubu (AC) SEM incelemeleri (5. dakika )

41

Damar lümeninde klip etkisine endotelyel rölyefte kırılma, membran katlanmaları ve yön

değişikliği görülüyor.

Resim 18: Aterosklerotik + klip grubu (AC) SEM incelemeleri(10. dakika)

42

Damar lümeninde klip etkisine bağlı endotelyal şişme ve yön değişikliği görülüyor.

Resim 19: Aterosklerotik + klip grubu (AC) SEM incelemeleri (10. dakika )

43

Damar lümeninde klip etkisine bağlı endotelyel rölyefte kırılma, membran katlanmaları,

şişme ve yön değişikliği görülüyor.

Resim 20: Aterosklerotik olmayan (K) grubun görüntüsü

Damar lümeninde düzenli endotelyal dizilim görülüyor.

44

Resim 21: Aterosklerotik olmayan + klip grubunun (KK) 1. dakika SEM

incelemeleri

Damar lümeninde düzenli endotelyal dizilim görülüyor.

Resim 22: Aterosklerotik olmayan + klip grubunun (KK) 5. dakika SEM

incelemeleri

45

Damar lümeninde düzenli endotelyal dizilim görülüyor.

Resim 23: Aterosklerotik olmayan + klip grubunun (KK) 10. dakika SEM

incelemeleri

46

Damar lümeninde klip etkisine bağlı endotelyel rölyefte ezilme, şişme ve yön değişikliği

görülüyor.

TARTIŞMA:

Geçici anevrizma klibinin temel amacı damar duvarına kalıcı zarar vermeden

ana arterde kan akımını kesmektir (8). Bu çalışmada geçici anevrizma klibinin

aterosklerotik ve normal tavşan servikal karotis komunis arter duvarı üzerine

olan etkisi incelenmiştir. Anevrizmatik subaraknoid kanama geçiren

hastaların önemli bir çoğunluğunun aterosklerotik ve hipertansif olduğu göz

önüne alındığında geçici anevrizma kliplerinin damar duvarı üzerine bıraktığı

etki ve bu etkinin aterosklerotik olmayan arter duvarından farklı olup

olmadığı önem kazanmaktadır. İntrakranyal anevrizma cerrahi yaklaşımında ideal tedavi anevrizmanın

kliplenmesidir (81,147,157). Geçici anevrizma klipleri anevrizma

cerrahisinde diseksiyon esnasında anevrizma içindeki basıncı düşürmek için,

anevrizma boyutunu küçülterek diseksiyonu kolaylaştırmak için,

anevrizmanın boynunda kliplemeye engel olabilecek kalsifikasyon ve aterom

47

plağını anevrizmayı açarak alabilmek için elektif olarak yada anevrizma

ruptüre olduğunda acil olarak patent arterdeki kan akımını geçici olarak

durdurmak için kullanılmaktadır (2,13,14,21,108,125,129,146,157).Geçici anevrizma klipleri ilk kez 1928 yılında Jefferson kullandığından

itibaren bilinmektedir (112,114). Jefferson’dan sonra, 1961’de Pool (112) ve

1963’de Alexander ve ark. (5) geçici anevrizma klibinin önemini yazılarında

belirtmişlerdir. 1969’da Suzuki ve ark. geçici anevrizma klibi kullandığı

olgularda serebral iskemi gelişmesini önlemek için hipotermiyi uygulamıştır

(138,139).Geçici anevrizma klibi kullanımından sonra geçici yada kalıcı nörolojik

defisitler görülebilmektedir (13,14,41,42,54,62,78,80,94). Bunun yanı sıra

literatürde toplam 110 dakika klip uygulamasına rağmen postoperatif

nörolojik iskemik defisit gelişmeyen hastalar görülebilmektedir (21). Uzun

süre geçici klip kullanmak yerine aralıklı olarak geçici klip kullanmanın daha

az iskemik hasar yaptığı gösterilmiştir (47,135,140). Operasyon esnasında

evoc potansiyeli monitörlemesi (96,97,132) ve EEG monitör kullanmanın

iskemi gelişimini önlemede faydalı olabileceği söylenmiştir

(4,25,43,52,85,102). Ayrıca serebral iskemiyi önlemek için intraoperatif

mannitol (21,88,99) kullanımı önerilmiştir. Anestezik ajan olarak ise isofluran

(15,126,151), barbiturat (21,56,94,101,107,136,137), etomidat (123,125)

kullanılmıştır. E vitamini (18), deksametazon (18) gibi ajanlar kullanılmış,

rezidüel ve kortikal kan akımı ölçümleri önerilmiş (104,105), hipotermi ve

indüklenmiş hipertansiyon (109) kullanılmış fakat tüm bu önlemlere rağmen

nörolojik defisit gelişmesi damar duvarında zedelenme olabileceğini

desteklemiştir. Işık mikroskopi ve SEM incelemeleri sonucunda damar duvarında gösterilen

patolojik değişiklikler; duvar kıvrımlanması, endotelyal hücre hasarı,

endotelyal kırılmalar, damar krater defekti, subendotelyal trombosit

yapışıklıkları, medial hasar, klip travması sonrası gelişen trombüse bağlı

48

damar stenozu, düz kas hücrelerinin proliferasyonu sonrası intimal

kalınlaşma, klip çevresinde fibrozis ve hafif inflamatuar reaksiyonlar,

mitokondrial şişme ve endoplasmik retikulumda dilatasyon, damar lümenine

mikrobaloncuk protrüzyonudur (12,30,31,37,44,57,59,72,77,91,95,117,141). Geçici kliplemede damar duvarı hasarı gelişiminde önemli etkenlerden birisi

klibin kalış süresidir (31,44,84,146,157). Bu konuda yapılan çalışmalar 5

dakikadan uzun süre klip uygulamanın damar duvarında hasar bırakabildiğini

göstermiştir (84). Aralıklı geçici klip uygulamada total damar klipleme

süresinin uzatılabileceği bildirilmektedir (146). Ogawa ve ark. (107) yapmış

oldukları bir çalışmada rezidüel kan akımı ölçülerek geçici klipaj süresi ve

gelişen iskemik nörolojik defisitler araştırılmış ve 15 ml/dk/100 g’ın altında

olan olgularda 10-20 dakika klipleme işleminin reversible, 20 dakikadan daha

uzun kliplemelerde ise irreversible iskemik nörolojik defisitlerin geliştiği

bildirilmiştir. Geçici anevrizma klibinin kullanıldığı olgularda kortikal

monitörleme öneren yayınlarda mevcuttur (104).Geçici klipleme esnasında klip basıncı damar hasarı gelişiminde önemlidir

(110,157). Sugita ve ark (145)’nın yapmış olduğu bir çalışmada kapanma

basınçları 80 gms altında olan geçici klip uygulamarında damar duvarı

zedelenmesinin daha az olduğu belirtilmiştir. Biz bu çalışmada aterosklerotik

ve aterosklerotik olmayan tavşan karotis komunis arterleri üzerine 1, 5 ve 10

dakika süreyle geçici anevrizma klibi uyguladık. Bizim çalışmamızda

kapanma basıncı 90-110 gms olan geçici Yaşargil anevrizma klibleri

kullanıldı. Bu çalışmada ateroskleroz modelleri oluşturmak için literatürde

mevcut tavşan ateroskleroz modelleri kullanıldı (10,11,20,112,142,144).Işık mikroskopisi incelemeleri sonucunda (x 100 büyütme) kolesterol ağırlıklı

beslenen grub ile normal diyetle beslenen grubun damar duvar kalınlıkları

karşılaştırıldı. Kolesterol ağırlıklı beslenen grubun (sağ taraftaki

kliplenmeyen ve sol taraftaki 1, 5 ve 10 dakika kliplenen birlikte) karotis

komunis arter duvar kalınlıkları kontrol grubundaki tavşanların (sağ taraftaki

49

kliplenmeyen ve sol taraftaki 1, 5 ve 10 dakika kliplenen birlikte) karotis

komunis arter duvarından daha kalındı ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı

(Wilcoxon) (P ≤ 0,05) (Tablo 8a, 8b).Aterosklerotik (A), aterosklerotik + klip (AK), aterosklerotik olmayan (K) ve

aterosklerotik olmayan + klip (KK) grupların yapılan SEM incelemeleri

sonucunda klip uygulanan her iki grupda da 10 dakika sonucunda damar

lümen ve endotelinde değişim ve hasarlanma görüldü. Aterosklerotik olupda

klip uygulanan grupda bu değişiklikler 1 ve 5 dakika klip uygulamasına

maruz kalan damarlarda da görülürken, aterosklerotik olmayan grubda 10.

dakikada görülen değişiklikler 1 ve 5 dakika klip uygulamasına maruz kalan

damarda görülmedi.

SONUÇ:

İntrakranyal anevrizma cerrahisinde kullanılan geçici anevrizma kliblerinin

normal damarlarda 10 dakika süre sonrasında damar duvarında, lümeninde ve

endotelinde etkilenme ve hasarlanma meydana gelirken, aterosklerotik

damarlardaki etkilenme ve hasarlanma süresi ise 1. dakikadan itibaren

başlamaktadır. Biz bu çalışma sonucunda: aterosklerotik damar yapısına sahip hastaların

nörovasküler cerrahisinde, geçici anevrizma klibi kullanılması gerektiği

durumlarda, geçici klipleme süresinin daha kısa tutulması gerektiğini ve

aterosklerotik damarlara kullanılacak geçici kliplerin kapanma basınçlarının

daha düşük olması gerektiğini düşünüyoruz.

50

ÖZET:

Bu çalışmada; toplam 12 tane tavşan 6’ şarlı iki gruba ayrıldı. Grublardan bir

tanesi 4 hafta süreyle kolesterol ağırlıklı beslenerek aterosklerotik damar

modeli için planlanırken diğeri normal diyetle beslendi ve kontrol grubu

olarak planlandı. Dört hafta sonunda aterosklerotik ve aterosklerotik olmayan

tavşanların sol kommon karotis arterleri üzerine geçici anevrizma klipleri

uygulandı. Sağ kommon karotis arterler üzerine müdahale edilmedi.

Aterosklerotik olan ve olmayan her bir tavşanın sol karotis arterlerine 1, 5 ve

10 dakika kalacak şekilde 2’şer adet klip yerleştirildi ve sol karotis komunis

arterden alınan yaklaşık 5 mm uzunluğunda toplam 6 adet parçanın 3 tanesi

ışık mikroskobu için 3 tanesi ise SEM incelenmesi için alındı. Yine

aterosklerotik olan ve olmayan her bir tavşanın sağ karotis komunis

arterlerinden yaklaşık 5 mm uzunluğunda 2 adet parça ışık ve SEM

incelenmesi için alındı.

51

Işık mikroskobu ile yapılan morfometrik incelemeler sonucunda (x100)

kolesterol ağırlıklı beslenen grub ile normal diyetle beslenen damar duvar

kalınlığı karşılaştırıldı ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Ayrıca

ışık mikroskobu ile (x400) aterosklerotik damarda meydana gelen patolojik

değişiklikler gösterildi.Klip konan aterosklerotik olan (AK grubu) ve olmayan (KK grubu) karotis

komunis arterlerin SEM incelemeleri sonucunda; geçici anevrizma klibinin

aterosklerotik damarda 1. dakikadan itibaren damar lümen ve endoteline hasar

verdiği gözlenirken aterosklerotik olmayan karotis komunis arterin damar

duvarı ve endoteline ise 10. dakikada hasar verdiği gözlendi.

KAYNAKLAR:

1. Ades PE, Graftieaux JP: Peroperative aneurysmal rupture: role andconsequences of temporary clamping. Agressologie 13:351-356, 1990

2. Akyüz M, Çetin A, Boztuğ N, Kazan S, Tuncer R: Effects of temporaryclipping in aneurysm surgery on the remnant. Acta Neurochir (Wien)144: 129-136, 2002

3. Alberico RA, Patel M, Casey S, Jacobs B, Maguire W, Decker R:Evaluation of the circle of Willis with three-dimensional CTangiography in patients with suspected intracranial aneurysms. AJNR16: 1571-1580, 1995

4. Albertson TE, Tseng CC, Joy RM: Propofol modification of evokedhippocampal dendate inhibition in urethane- anesthesied rats.Anesthesiology 75:82-90, 1991

5. Alexander E, Adams JE, Davis CH: Complications of the use oftemporary intarcranial arterial clip. J neurosurg 20: 810-811, 1963

52

6. Altedorneburg GS, Droste DW, Felszeghy S, Kellermann M, Popa V,Hegedüs K, Hegedüs C, Schmid M, Modis L, Ringelstein B, Csiba L:Accuracy of in vivo carotid B-mode ultrasound compared withpathological analysis. Stroke 32: 1520-1528, 2001

7. Anitschkow N, Chalatow S: On experimental cholesterin steotosisand its significance in the origin of some pathological process (1913).Reprinted in Arteriosclerosis 3: 178-182, 1983

8. Atkinson JL, Anderson RE, Piepgras DG: A comperative study inopening and closing pressures of cerebral aneurysm clips.Neurosurgery 26:80-85, 1990

9. Augier T, Charpiot P, Chareyre C, Remusat M, Rolland PH, GarconD: Medial elastic structure alterations in atheroslerotic arteries inminipigs: plaque proximity and arterial site specificity. MatrixBiology Vol 15: 455-467, 1996

10.Aydemir EO, Duman C, Celik HA, Turgan N, Uysal A, Mutaf I, HabifS, Özmen D, Nişli N, Bayındır O: Effects of defibrotide on aorta andbrain malondialdehyde and antioxidants in cholesterol-inducedatherosclerotic rabbits. Int J Clin Lab Res 30: 101-107, 2000

11. Aytan N: Hiperkolesterolemi ile tavşan aortasında meydana gelenaterosklerotik aterosklerotik değişiklikler ve vitamin-e nin rolü.Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek Lisans Tezi,2002

12.Barker JH, Anderson GL, Gu JM, Wyllie F, Acland RD. Experimentalstudy of the relationship between alterations in tissue perfusion andanastomotic patency. Microsurgery 1993; 14: 409-415

13.Batjer HH, Frankfurt AI, Purdy PD: Use of etomidate, temporaryarterial occlusion, and intraoperative angiography in surgicaltreatment of large and giant cerebral aneurysms. J Neurosurg 68: 234-240, 1988

14.Batjer HH, Samson D: Intraoperative aneurysmal rupture: incidence,outcome and suggestions for surgical management. Neurosurgery 18:701-707, 1986

15.Baughman VL, Hoffman WE, Miletich DJ: Neurologic outcome inrats following incomplete cerebral ischemia during halothane,isoflurane or N2O. Anesthesiology 69: 192-198, 1988

53

16.Benditt EP, Benditt JM: Evidence for a monoclonal origin of humanatherosclerotic plaques. Proceedings of the National Academy ofScience USA 70: 1753-1759, 1973

17.Berliner J, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, EdwardsPA, Watson AD, Lusis AJ: Atherosclerosis: basic mechanisms.Oxidation, inflammation and genetics. Circulation 91: 2488-2496,1995

18.Black PM: Hydrocephalus and vasospasm after subarachnoidhemorrhage from ruptured intracranial aneurysms. Neurosurgery18:12-16,1986

19. Burger D, Dayer JM: High- density lipoprotein-associatedapolipoprotein A-I: the missing link between infection and chronicinflammation. Autoimmunity Reviews 1: 111-117, 2002

20. Bocan TM, Mueller SB, Mazur MJ, Uhlendorf PD, Brown EQ, KieftKA: The relationship between the degree of dietary-inducedhypercholesterolemia in the rabbit and atherosclerotic lesionformation. Atherosclerosis 102: 9-22, 1993

21.Charbel FT, Ausman JI, Diaz FG, Malik GM, Dujovny M, Sanders J:Temporary clipping in aneurysm surgery: Technique and Results.Surg Neurol 36:83-90, 1991

22.Chayette D, Nicolee CF, Douglas AN, Thoralf MS: Preliminaryreport: Effects of highdose metilprednisolon on delayed cerebraliscemia in patient at high risk for vasospasm after anurysmalsubarachnoid haemorrhage. Neurosurg 21:676-680,1987

23.Cloft HJ, Joseph GJ, Dion JE: Risk of cerebral angiography inpatients with subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, andarteriovenous malformation: a meta-analysis. Stroke 30: 317-320,1999

24.Clubb FJ, Cerny JL, Defarrari DA, Butler MM, Willerson JT, Buja M:Development of atherosclerotic plaque with endothelial disruption inWatanabe heritable hyperlipidemic rabbit aortas. CardiovascularPathology 9: 1-11, 2001

25.Cold GE, Eskesen W, Eriksen H: Changes in CMRO2, EEG andconcentration of etomidate in serum and brain tissue during

54

craniotomy with continuous etomidate supplemented with N2O andfentanyl. Acta Anaesthesiol Scand 30:159-163, 1986

26.Cook PJ, Lip GYH: Infectious agents and atherosclerotic vasculardisease. Quarterly Journal of Medicine 89, 727-735, 1996

27.Davies MJ, Thomas AC: Thrombosis in acute coronary artery lesionsin sudden ischaemic death. New England Journal of Medicine310:1137-1140, 1984

28.De Maat MP, Pietersma A, Kofflard M, Sluiter W, Kluft C:Association of fibrinogen levels with coronary artery disease,smoking and inflammatory markers. Atherosclerosis 121: 185-191,1966

29.Dujovny M, Kossovsky N, Kossovsky R, Perlin A, Segol R, Dia FG,Ausman JF: Intracranial clips: An examination of the devices used foraneurysm surgery. Neurosurgery 14:257-267, 1984

30.Dujovny M, Kossovsky N, Laha RK, Left L, Wackenhut N, Perlin A:Temporary micro vascular clips. Neurosurgery 5: 456-463, 1979

31.Dujovny M, Osgood CP, Barrionuevo PJ, Perlin A, Kossovsky N:SEM evaluation of endothelial damage following temporary middlecerebral artery occlusion in dogs. J Neurosurg 48: 42-48, 1978

32.Durrington PN: Ischaemic heart disease and cholesterol. Cholesterolreduction effective in established disease. BMJ 308: 1040-1045, 1994

33.Ehrhart LA, Holderbaum D: Aortic collagen, elastin and non-fibrousprotein synthesis in rabbits fed cholesterol and peanut oil.Atherosclerosis 37,423-430, 1980

34.Ehrhart LA, Holderbaum D: Stimulation of aortic protein synthesis inexperimental rabbit atherosclerosis. Atherosclerosis 27: 477-480,1977

35.Ecker A, Riemenschneider P: Arteriographic demonstration of spasmof the intracranial arteries special reference to saccular arterialaneurysms. J Neurosurg 8:660-667,1951

36.Faggiotto A, Ross R: Studies of hypercholesterolemian the nonhumanprimate: Part II, fatty streak conversion to fibrous plaque.Atherosclerosis 4: 341-356, 1984

55

37.Feliz JM, Dujovny M, Kossovsky N: Angiographic demonstration ofpostoperative cortical artery stenosis induced by Biemer temporaryclips. Neurosurgery 13:520-522, 1983

38.Fischer CM, Kistler JP, Davis JM: Relation of cerebral vasospasm tosubarachnoid haemorrhage visualised by computerised tomographyscanning. Neurosurgery 6:1-9, 1980

39.Fogelholm R: Subarachnoid hemorrhage in middle Finland:incidence, early prognosis and indications for neurosurgicaltreatment. Stroke 12:296-301,1981

40. Fox JL: Intracranial aneurysms, Vol 1, Sprringer Verlag, New York,1983

41.Friedman WA, Chadwick GM, Verhoeven FJS: Monitoring ofsomatosensory evoked potentials during surgery for middle cerebralartery aneurysms. Neurosurgery 29, 83-88, 1991

42.Friedman WA, Kaplan BL, Day AL: Evoked potential monitoringduring aneurysm operation: observations after fifty cases.Neurosurgery 20: 678-687, 1987

43.Frizzel RT, Meyer YJ, Borchers DJ: The effects of etomidate oncerebral metabolism and blood flow in a canine model forhypoperfusion. J Neurosurg 74: 263-269, 1991

44.Gertz SD, Rennels M, Forbes MS, Kawamura J, Sunaga T, Nelson E:Endothelial cell damage by temporary arterial occlusion with surgicalclips study of the clip site by scanning and transmission electronmicroscopy. J Neurosurg 45:514-519, 1976

45.Gibbs JR: On the advantages of openning certain intracranialaneurysms. J Neurol Neurosurg Psychiate 20: 165-171, 1957

46.Godsland IF, Wynn V, Crook D, Miller NE: Sex, plasma lipoproteinsand atherosclerosis: prevailing assumptions and outstandingquestions. Am Heart J 114: 1467-1503, 1987

47.Goldman MS, Anderson RE, Meyer FB: Effects of intermittentreperfusion during temporal focal ischemia. J Neurosurg 77: 911-916,1992

56

48.Goldstein JL, Brown MS: In: Scriver CR, Beaudet AC, Sly WS,Valle D (eds) The methabolic basis of inherited disease. Mc GrawHill, New York, 1215-1250, 1989

49.Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lipoprotein receptors andatherosclerosis: lesions from an animal counterpart of familialhypercholesterolemia. N Eng J Med 309: 288-296, 1983

50. Greenberg MS: Handbook of neurosurgery, üçüncü baskı, lakeland,Florida, Greenberg Graphics Inc, ss.711-752,1994

51.Gull W: Cases of aneurysm of the cerebral vessels. Guy’s Hosp Rep5:281-304, 1859

52.Guo J, White JA, Batjer HH: Limited protective effects of etomidateduring brain stem ischemia in dogs. J Neurosurg 82: 278-283, 1995

53. Glagov S, Bassiouny HS, Giddens DP: Pathobiology of plaquemodeling and complication. Surg Clin North America 75: 545-556,1995

54.Giannotta SL, Oppenheimer JH, Levy ML: Management ofintraoperative rupture of aneurysm without hypotension.Neurosurgery 28: 531-536, 1991

55.Haley EC, Kassell NF, Torner JC: The international Cooperativestudy on the timing of aneurysm surgery: the North AmericanExperience. Stroke 23: 205-214, 1992

56.Hoff JT, Smith AL, Hankinson HL: Barbiturate protection fromcerebral infarction in primates. Stroke 6: 28-33, 1975

57.Hoh BL, Rabinov JD, Pryor JC, Ogilvy CS: A modified technique forusing elastase to create saccular aneurysms in animals thathistologically and hemodynamically resemble aneurysms in human.Acta Neurochir (Wien) 146: 705-711, 2004

58.Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, Van Gijn J: Case fatality and functionaloutcome after subarachnoid hemorrhage: A systematic review. Stroke28:660-664, 1997

59.Hui KC, Zhang F, Shaw WW, Taylor A, Komorowska-Timek E,Lineaweaver WC. Assesment of the patency of microvascular venousanastomosis. J Reconstr Microsurg 2002; 18: 111-114

57

60.Hunt WE, Hess RM: Surgical risk as related to time of intervention inthe repair of intracranial aneurysms. J Neurosurg 28: 14-20, 1968

61.Iwad IA, Carter LP, Spetzler RF, Medina M, Williams FC: ClinicalVasospasm after subarachnoid haemorrhage: response tohypervolemic hemodilution and arterial hypertension. Stroke 18:365-372,1987

62.Jabre A, Symon L: Temporary vascular occlusion during aneurysmsurgery. Surg Neurol 27: 47-63,1987

63.Jennet B, Bond M: Assesment of outcome after severe brain damage:a practical scale. Lancet 1: 480-484, 1975

64.Jellinek H, Detre Z, Veress B: Transmural Plasma Flow inAtherogenesis Publishing House of the Hungarian Academy ofSciences, Budapest, 1983

65.Juvela S: Minor leak before rupture of an intracranial aneurysm andsubarachnoid hemorrhage of unknown etiology. Neurosurgery 30:7-11, 1992

66.Kadar A, Bjoerkerud S: Arterial remodelling following mechanicalinjury. The role of the nature of SMC. Pathology Research andPractice 180, 342-347, 1985

67.Kadar A, Glasz T: Developments of atherosclerosis and plaquebiology. Cardiovascular Surgery 9: 109-121, 2001

68.Kadar A, Mozes G, Illyes GY: WHO-ISFC PathobiologicalDeterminants of Atherosclerosis in Youth Study. Histomorphmetryand histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries andin the aorta in young populations. Nutrition, Methabolism andCardiovascular Diseases 9: 220-227, 1999

69.Kassel NF, Torner JC, Jane JA: The international cooperative studyon the timing of aneurysm surgery. Part 1: Overall managementresults. J Neurosurg 73:18-36, 1990

70.Kassel NF, Torner JC, Jane JA: The international cooperative studyon the timing of aneurysm surgery. Part 2: Overall managementresults. J Neurosurg 73:37-47, 1990

58

71.Katabuchi H, Yih S, Ohba T, Matsui K, Takahashi K, Takeya M,Okamura H: Characterization of macrophages in the decidualatherotic spiral artery with special reference to the cytology of foamcells. Med Electron Microsc 36: 253-262, 2003

72.Kawamura J, Gertz SD, Sunaga T, Rennels ML, Nelson E: Scanningelectron microscopic observations on the luminal surface of the rabbitcommon carotid artery subjected to ischemia by arterial occlusion.Stroke 1974; 5: 765-774

73.Keeley FW, Todorovich L, Rabinovitch M: Elastin and elastases inthe pathology of the arterial wall. In: Elastin and elastases, Vol 2, ed.By Robert L and Hornebeck W, CRC Press, Boca Raton, Florida,1982, 169-184

74.Kerenyi T, Voss B, Lehmann R: Monocyte-endothelial cellinteractions following vascular injuries. Pathology Research andPractice 182, 509-512, 1987

75.Kerenyi T, Merkel V, Szabolcs Z: Local enzymatic treatment ofatherosclerotic plaques. Experimental Molecular Pathology 49, 330-338, 1988

76.Koç A, Üneri C: Genetic predisposition for tympanocleroticdegeneration. Eur Arch Otorhinolaryngol 259: 180-183, 2002

77.Kondziolka D, Brenstein M, Spiegel SM, Brugge KT: Symptomaticarterial narrowing presenting months after subarachnoid haemorrhageand aneurysm clipping. J Neurosurg 69:494-499,1988

78.Kourtopoulos H, West KA:, Bolander HG: Clinical experience withthe use of a temporary clip for intracranial aneurysm surgery.Analysis of eighteen cases. Acta Neurochir 70: 59-64, 1984

79. Krejca M, Skarysz J, Szmagala P, Plewka D, Nowaczyk G, Plewka A,Bochenek A: A new outside stent-does it prevent vein graft intimalproliferation? Eur J Card-Thorac Surg 22: 898-903, 2002

80.Kubota S, Tatara N, Miyoshi A: An evaluation of temporary clippingduring aneurysmal surgery: a retrospective study. Neurol Surg 20:1253-1254, 1992

81.Kuzeyli K, Aktürk F, Söylev E, Baykal S, Pekince A, Harova G:Geçici klip uygulamasında damar segmentinin surgicel ve kas dokusu

59

ile desteklenmesi ve bunun histopatolojik sonuçları. Türk NöroşirurjiDergisi 6:10-13, 1996

82.Kühnel TS, Müler GH: Experimental animal studies of clip-inducedmicrovascular trauma. Wiley Interscience, 21 April 2004

83.Kongable GL, Lanzino G, Germanson TP, Trukowski LL, Alves WM,Torner JC, Kassel NF: Gender related differences in aneurysmalsubarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 84: 43-48, 1996

84.Lavine SD, Masri LS, Levy ML, Giannotta SL: Temporary occlusionof the middle cerebral artery in intracranial aneurysm surgery:timelimitation and advantage of brain protection. J Neurosurg 87:817-824,1997

85.Levy ML, Aranda M, Zelman V: Propylene glycol toxicity followingcontinuous etomidate infusion for the control of refractory cerebraledema. Neurosurgery 37: 363-371, 1995

86.Leitinger N: Cholesterol ester oxidation products in atherosclerosis.Molecular Aspects of Medicine 24: 239-250, 2003

87.Libby P, AiKawa M, Schönbeck U: Cholesterol and atherosclerosis.Biochimica et Biophysica Acta 1529: 299-309, 2000

88.Ljunggren B, Saveland H, Brandt L, Kangstrom E, Rechncra S,Nilsson PE: Temporary clipping during early operation for rupturedaneurysm. Preliminary report. Neurosurgery 12: 525-530, 1983

89. Longtstreth WT Jr, Nelson LM, Koepsell TD, Van Belle G: Cigarettesmoking, alcohol use and subarachnoid haemorrhage. Stroke 23:1242-1249, 1992

90.Longtstreth WT Jr, Koepsell TD, Yerby MS, Van Belle G: Riskfactors for subarachnoid haemorrhage. Stroke 16:377-385, 1985

91.Mac Donald JD, Gyorke A, Jacobs JM, Mohammad SF, SunderlandPM, Reichman MV: Acute phase vascular endothelial injury: acomparison of temporary arterial occlusion using an endovascularocclusive balloon catheter versus a temporary aneurysm clip in a pigmodel. Neurosurgery 34:876-881,1994

60

92.Marks D, Thorogood M, Neil HAW, Humphries SE: A review on thediagnosis, natural history, and treatment of familialhyperchoterolaemia. Atherosclerosis 168: 1-14, 2003

93.Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R, Diringer M, Haley EC, Heros RC,Sternau LL, Torner J, Adams HP: Guidelines for the management ofaneurysmal subarachnoid hemorrhage. A statement for healthcareprofessionals from a special writing group of Stroke Council,American Hearth Association. Stroke 25: 2315-2328, 1994

94.Mc Dermott MW, Durity FA, Borozny M: Temporary vesselocclusion and barbiturate protection in cerebral aneurysm surgery.Neurosurgery 25: 54-62, 1989

95.Mehdorn HM, Rohde D, Grote L. SEM studies concerning theendothelial healing after microvascular surgery for cerebral ischemia.BEDO 1976;12: 33-40

96.Mizoi K, Yoshimoto T: Permissible temporary occlusion time inaneurysm surgery as evaluated by evoked potential monitoring.Neurosurgery 33: 434-440, 1993

97.Mooij JJA, Buchtal A, Belapavlovic M: Somatosensory evokedpotential monitoring of temporary middle cerebral artery occlusionduring aneurysm operation. Neurosurgery 21: 492-496, 1987

98.More RM, Movat HZ, Haust DM: Role of mural fibrin thrombi ofaorta in genesis of atherosclerotic plaques: report of two cases.Archieves of Pathology 63: 612-621, 1957

99.Morinaga K, Hayashi S, Matsumato Y, Omiya N, Mikami J, Ueda M,Sato H, Inoue Y, Okawawra S: Hypothermia and cerebral vasospasmin patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. No ToShinkei 44:629-632, 1992

100.Morris KM, Shaw MDM, Foy PM: Smoking and subarachnoidhemorrhage: A case control study. Br J Neurosurg 6: 429-432, 1992

101.Michenfelder JD, Milde JH, Sundt TM: Cerebral protection bybarbiturate anesthesia. Use after middle cerebral artery occlusion inJawa monkeys. Arch Neurol 33: 345-350, 1976

102.Muizelaar LP: The use of electroencephalography and brainprotection during operation for basilar aneurysms. Neurosurgery 25:899-903, 1989

61

103.Noguchi K, Ogawa T, Inugami A, Toyoshima H, Sugarawa S,Hatazawa J, Fujita H, Shimosegawa W, Kano I, Okudera T: Acutesubarachnoid hemorrhage: MR imaging with fluid-attenuatedinversion recovery pulse sequences. Radiology 196: 773-777, 1995

104.Ohmoto T, Nagao S, Mino S, Fujiwara T, Honma Y, Ito T, OhkawaM: Monitoring of cortical blood flow during temporary arterialocclusion in aneurysm surgery by the thermal diffusion method.Neurosurgery 28:49-55,1991

105.Ohta H, Ito Z, Yasui N: Extensive evacuation of subarachnoid clotfor prevention of vasospasm efective or not? Acta Neurochir 63: 111-116, 1982

106.Ogawa T, Inugami A, Fujita H, Hatazawa J, Shimosegawa E,Noguchi K, Okudera T, Kano I, Uemura K, Suzuki A: Mr diagnosisof subacute and chronic subarachnoid hemorrhage: comparison withCT. AJR 165: 1257-1262, 1995

107.Ogawa A, Sato H, Sakurai Y: Limitation of temporary vascularocclusion during aneurysm surgery. Study by intraoperativemonitoring of cortical blood flow. Surg Neurol 36: 453-457, 1991

108.Ogilvy CS, Carter BS, Kaplan S, Rich C, Crowel RM: Temporaryvessel occlusion for aneurysm surgery: Risk factors for stroke inpatients protected by induced hypothermia and hypertension andintravenous mannitol administration. J Neurosurg 84:785-791,1996

109.Ogilvy CS, Chu D, Kaplan S: Mild hypothermia, hypertension andmannitol are protective against infarction during experimentalintracranial temporary vessel occlusion. Neurosurgery 38: 120-1210,1996

110.Oaka K, Shibuya M, Suzuki Y: A comparative study of intracranialaneurysm clips: closing and opening forces and physical endurance.Neurosurgery 40:318-323, 1997

111.Olezyk K, Droz M, Piwowarcyzk P: Elastin and collagen metabolismin the arterial wall of rats fed an atherogenic diet. Exp Pathol 21: 221-226, 1985

62

112.Ösün A, Acar Ü, Gidener S, Güven H: Anevrizma kliplerinin tavşankarotis arter endoteli üzerine etkileri. Türk Nöroşirurji Dergisi 4:67-71, 1994

113.Özer NK, Şırıkçı Ö, Taha S, Şan T, Moser U, Azzi A: Effect ofvitamin-E and Probucol on distary cholesterol-induced atherosclerosisin rabbits. Free Radical Bio& Med 24: 226-233, 1998

114.Pool JL: Aneurysms of the anterior communicating artery. Bifrontalcraniotomy and routine use of temporary clips. J Neurosurg 18:98-112, 1961

115.Rankin J: Cerebral vascular accidents in patients over age 60. IIPrognosis. Scott Med J 2: 200-215, 1957

116.Report of World Federation of Neurological Surgeons Committee ona Universal Subarachnoid Hemorrhage Grading scale. J Neurosurg68:985-986, 1988

117.Richling B, Griesmayr G, Lametschwandtner A, Scherblbrandner W:Endothelial lesions after temporary clipping: A comparative study. JNeurosurg 51:654-661,1979

118.Rinkel GJ, Wijdicks EF, Vermeulen M, Ramos LM, Tanghe HL,Hassan D, Meiners LC, van Gijn J: Nonaneurysmalperimesencephalic subarachnoid hemorrhage: CT and MR patternsthat differ from aneurysmal rupture. AJNR 12: 829-834, 1991

119.Ronkainen A, Hernesnimei J: Subarachnoid Hemorrhage ofunknown ateiology. Acta Neurochir (Wien) 119:29-34,1992

120.Ronkainen A, Hernesnimei J, Ryyananen M: Familial subarachnoidhemorrhage in east Finland, 1977-1990. Neurosurgery 33: 787-797,1993

121.Ronkainen A, Miettien H, Karkola K, Papinaho S, Vanninen R,Puranen M, Hernesniemi J: Risk of harboring an unrupturedintracranial aneurysms. Stroke 29: 359-362, 1998

122.Rosenorn J, Eskesen V, Esperson JO, Hoase J, Harmsen A, Hein O,Knudsen V: Clinical features and outcome in 1076 patients withruptured intracranial aneurysms: a propective consecutive study. Br JNeurosurg 1:33-46,1987

63

123.Rosenwasser RH, Jimenez F, Wending WW: Routine use ofetomidate and temporary vessel occlusion during aneurysm surgery.Neurol Res 13: 224-228, 1991

124.Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the1990s. Nature 362: 801-809, 1993

125.Samson D, Batjer HH, Bowman G, Mootz L, Krippner WR, MeyerYJ, Allen BC: A clinical study of the parameters and effects oftemporary arterial occlusion in the management of intracranialaneurysms. Neurosurgery 34:22-29,1994

126.Sano T, Patel PM, Drummond JC: a comparison of the cerebralprotective effects of etomidate, tiopental, and isoflurane in a model offorebrain ischemia in the rat. Anesth Analg 76: 990-997, 1993

127.Sarıoğlu AÇ: Subaraknoid kanama, Cem Ofset, İstanbul, 1997

128.Saveland H, Sonesson B, Lejundgran B, Brandt L, Uski T, ZygmndS: Outcome evaluation following subarachnoid haemorrhage. JNeurosurg 64:191-196,1986

129.Sekhar LN, Nelson PB: A technique of clipping giant intracranialaneurysms ith the preservation of the parent artery. Surg Neurol20:361-368, 1983

130.Schmitz G, Aslanidis C, Lackner JC: Recent advances in moleculargenetics of cardiovascular disorders. Implications for atherosclerosisand diseases of cellular lipid metabolism. Pathology OncologyResearch 4(2): 152-160, 1998

131.Schievink WI: Intracranial aneurysms. N Engl J Med 336:28-40,1997

132.Schramm J, Koht A, Schmidt G: Surgical and electrophysiologicalobservations during clipping of 134 aneurysms with evoked potentialmonitoring. Neurosurgery 26: 61-70, 1990

133.Stary HC, Chandler AB, Glagov S: A definiton of initial, fatty streakand intermediate lesions of atherosclerosis. A report from theCommittee on vascular lesions of the council on AtherosclerosisHeart Association. Circulation 89, 2462-2478, 1994

64

134.Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB: A definition of advancedarteriosclerotic lesions and a classification of arteriosclerosis.Circulation 92, 1355-1374, 1995

135.Steinberg GK, Panahian N, Sun GH: Cerebral damage caused byinterrupted, repeated arterial occlusion versus uninterrupted occlusionin a focal ischemic model. J Neurosurg 81: 554-559, 1994

136.Selman WR, Spetzler RF, Roski RA: Barbiturate coma in focalcerebral ischemia. Relationship of protection to timing of surgery. JNeurosurg 56: 685-690, 1982

137.Spetzler RF, Hadley MN, Rigamonti D: Aneurysms of the basilarartery treated with circulatory arrest, hypothermia, and barbituratecerebral protection. J Neurosurg 68: 868-879, 1988

138.Suzuki J, Yoshimoto T: The effect of mannitol in prolongation ofpermissible occlusion time of cerebral artery-clinical data ofaneurysmal surgery. Neurosurg Rev 1: 13-19, 1979

139.Suzuki J, Yoshimoto T, Kayama T: Surgical treatment of middlecerebral artery aneurysms. J Neurosurg 61:17-23, 1984

140.Sakaki T, Tsunoda S, Morimoto T, Ishida T, Sasaoka Y: Effects ofrepeated temporary clipping of the middle cerebral artery on pialarterial diameter, regional cerebral blood flow, and brain structure incats. Neurosurgery 27: 914-920, 1990

141.Servant JM, Ikuta Y, Harada Y. A scanning electron microscopestudy of microvascular anastomoses. Plast Reconstr Surg 1976; 5:329-334

142.Şirikçi Ö, Özer NK, Azzi A: Dietary cholesterol-induced changes ofprotein kinase C and the effect of vitamin E in rabbit aorta smoothmuscle cells. Atherosclerosis 126: 253-263, 1996

143.Sviridov D, Nestel P: Dynamics of reverse cholesterol transport:protection against atherosclerosis. Atherosclerosis 161: 245-254,2002

144.Stein Y, Stein O, Delplanque B, Fesmire JD, Lee DM, Alaupovic P:Lack of effect of probucol on atheroma formation in cholesterol fedrabbits kept at comparable plasma cholesterol levels. Atherosclerosis75: 145-155, 1989

65

145.Sugita K, Hirota T, Iguchi I, Mizutani T: Comparative study of thepressure of various aneurysm clips. J Neurosurg 44:723-727, 1976

146.Taylor CL, Selman WR, Kiefer SP, Ratcheson RA: Temporary vesselocclusion during intracranial aneurysm repair. Neurosurgery 39:893-906,1996

147.Tew JM, Steiger HJ: Aneurysm clips. in Wilkins RH, Rengachary SS(eds): Neurosurgery. New york, McGraw-hillBook Co. 1985, pp.1372-1376

148.Van der Jagt M, Hasan D, Bijvoet HW, Pieterman H, Dippel DW,Vermeij FH, Avezaat CJ: Validity of prediction of the site of rupturedintracranial aneurysms with CT. Neurosurgery 52: 34-39, 1999

149.Van Gijn J, Rinkel GJ: Subarachnoid hemorrhage: Diagnosis, causesand management. Brian 124:249-278, 2001

150.Virchow IV: Thrombose and Embolie. Gefassentzündung undseptische Infektion. In Gesammalte Abhandlungen zurWissentschaftlichen Medizin Meidinger Sohn, Berlin 1856, s 220-227

151.Warner DS, Zhou JG, Ramani R: Reversible focal ischemia in therat: effect of halothane, isoflurane, and methohexitale anesthesia. JCereb Blood Flow Metab 2 (Suppl 1): 57-58, 1982

152.Watanabe Y: Serial inbreeding of rabbits with hereditaryhyperlipidemia (WHLL Rabbits). Atherosclerosis 36: 261-8, 1980

153.Weir B: The Pathophysiology of cerebral vasospasm. Br J Neurosurg9: 375-390, 1995

154.Weir B, Mac Donald L: Intracranial aneurysms and subarachnoidhemorrhage an overview, in Wilkins RH, Rengachary SS (eds):Neurosurgery. St Louis , Mc Graw-hill, 1996, pp 2191-2213

155.Weir B, Grace M, Hansen J, Rothberg C: Time course of vasospasmin man. J Neurosurg 48:173-178,1978

156.Weir B, Mac Donald L: Cerebral vasospasm. Clin Neurosurg 40:40-55,1993

66

157.Yaşargil MG, Vise WM, Bader DCH: Technical adjuncts inneurosurgery. Surg Neurol 8:331-336,1977

158.Yasargil MG: Microsurgical anatomy of the basal cisterns andvessels of the brain, diagnostic studies, general operative techniquesand pathological considerations of the intracranial aneurysms. NewYork, George Thieme Verlag stuttgart-New York, 1984, vol 1