suplement 2013 - Farmacja Praktyczna · Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,...

suplement ● 2013

Ocena biorównoważności produktu generycznego Ibandronat Polpharma

•••Polpril – preparat odtwórczy

ramiprilu wysoce równoważny z lekiem referencyjnym

•••Ocena biorównoważności leku generycznego desloratadyny

– Delortan – lek firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma

Farmacja Praktyczna®Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski.

Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Anna Dąbrowska Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski

zdjęcia: shutterstock

www.farmacjapraktyczna.pl 3

SuplementSuplement

B

Każdy lekarz chce leczyć skutecznie, bezpiecznie i tanio. W czasach dynamicznie rosnącego rynku leków odtwórczych staje on przed dylematem wyboru właściwego preparatu. Miarą jakości leku generycznego jest jego wysoka biorównoważność z lekiem referencyjnym.

Ocena biorównoważności produktu generycznego Ibandronat Polpharma

autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena BroncelKlinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Bisfosfoniany znane są od 40 lat i stosowane w leczeniu osteoporozy, najczęściej pomenopauzalnej i posteroido-wej. Udowodniono, że zmniejszają ryzyko złamania krę-gosłupa o 48%, a szyjki kości udowej o 51%. Najbardziej znanymi pochodnymi bisfosfonianów są między innymi pochodne kwasu alendronowego, klodronowego, iban-dronowego i rizedronowego. Problemem terapeutycznym wszystkich bisfosfonianów jest ich bardzo niska wchłanial-ność (0,5–1,5%), biodostępność (1-10%) oraz silne drażniące działanie na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego. Powyższe właściwości skłaniają do prze-strzegania dyscypliny przyjmowania tabletek, które muszą być zażywane na czczo (30-60 minut przed posiłkiem), w pozycji siedzącej lub stojącej oraz popijane szklanką, tylko i wyłącznie, przegotowanej wody. Pokarmy, napoje, woda mineralna, płyny o dużej zawartości wapnia istotnie zmniejszają biodostępność bisfosfonianów. Słaba rozpusz-czalność substancji czynnej decyduje o tym, że nawet nie-

Suplement / 20134

SuplementSuplement

wielkie zmiany dotyczące schematu dawkowania, rozpadu postaci recepturowych i rozpuszczania substancji leczni-czej mogą w znacznym stopniu zmieniać biodostępność. To z kolei przekłada się w sposób pośredni na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo terapii. Omawiana grupa leków to także wyzwanie technologiczne dla firm farmaceutycz-nych. Należy bowiem zminimalizować problem potencjal-nej adsorpcji substancji aktywnej na polimerowych sub-stancjach pomocniczych przy jednoczesnym zapewnieniu pełnej dostępności farmaceutycznej.

Różnice standardów wytwarzania i związane z postacią leku mogą powodować istotne zmiany w biodostępności substancji leczniczej. W takiej sytuacji dla leków generycz-nych bisfosfonianów, przed dopuszczeniem do lecznic-twa, wymagane jest bardzo dokładne, precyzyjnie prze-prowadzone badanie równoważności leku generycznego z preparatem oryginalnym.

Badanie przeprowadzono w sposób typowy, zgodnie z zasadami GCP (good clinical practice), za pomo-cą randomizowanej otwartej próby krzyżowej, z po-stacią doustną kwasu ibandronowego (produkt referencyjny – Bonviva®, firma: Roche Pharma i odtwór-czy – Ibandronat Polpharma, firma: Polpharma SA). Badanie składało się z dwóch faz (I-20.03.2009, II-17.04.2009), przedzielonych okresem wypłukiwania me-tabolitów trwającym 28 dni. W badaniu wzięło udział 23


SuplementSuplement

zdrowych ochotników, w wieku 18-55, z BMI 18,5-24,9 kg/m2 . Podawano doustnie jednorazowo 150 mg produktu testowanego lub referencyjnego z zaleceniem wypicia po przyjęciu preparatu 240 ml wody. W każdej fazie ob-serwacji pobrano kilkanaście razy krew celem określenia wartości parametrów farmakokinetycznych. Na wykresie przedstawiono średnie wyniki pomiarów stężenia w su-rowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami. W tabeli umieszczono po-równanie wartości parametrów dostępności biologicz-nej. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic w żadnym z ocenianych parametrów. Średnia wartość

ParametrŚrednia geometryczna

90% CI przedział ufnościIbandronat

Polpharma (B)Produkt referencyjny (A)

Współczynnik (B/A)%

Cmax (ng/mL) 100,630 111,181 90,5 82,72-99,03 %

AUC0-72h (ng.h/mL) 485,054 538,914 90,0 82,81-97,83 %

Tabela: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych leku Ibandronat Polpharma i produktu referencyjnego

AUC leku badanego w porównaniu z referencyjnym wy-niosła 90,0%, Cmax- 90,5%, przy zachowanym przedziale ufności 90%. W trakcie badania łącznie odnotowano 37 różnych niepożądanych działań, w większości przypad-ków nie wymagających interwencji medycznej, w tym 16 po przyjęciu leku testowanego i 21 po zażyciu leku oryginalnego. Nie obserwowano żadnych poważnych działań ubocznych. Profile bezpieczeństwa badanych preparatów były zbliżone.

Powyższe wyniki badania upoważniają do stwier-dzenia o biorównoważności i zamienności prepara-tu Ibandronat Polpharma z preparatem referencyj-nym Bonviva® firmy Roche-Pharma.

Suplement / 20136

SuplementSuplement

J

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najczęstszych i najgroźniejszych czynników ryzyka chorób układu krążenia, znacząco zwiększającym śmiertelność sercowo-naczyniową. W Polsce zaledwie 12,5% pacjentów jest skutecznie leczonych, a 1/3 pacjentów nie jest świadoma swojej choroby.

Polpril - preparat odtwórczy ramiprilu wysoce równoważny z lekiem referencyjnym


Jedną z zalecanych grup leków w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym są inhibi-tory konwertazy angiotensyny (ACE-I). Korzyści stoso-wania jednego z leków tej grupy — ramiprilu — zosta-ły udowodnione w wielu dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych między innymi HOPE, SECURE, AIREX, Micro-HOPE, REIN, a w ostatnich latach w ba-daniu ONTARGET. Spośród grupy ACE-I w przypadku ramiprilu istnieje najwięcej zarejestrowanych wskazań: nadciśnienie tętnicze, ostry zawał serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca oraz jej prewen-cja. Ramipril jest lekiem o istotnym działaniu hipoten-syjnym, utrzymującym się przez całą dobę. Przyjmuje się, że najmniejsza dawka leku powodująca redukcję ci-śnienia tętniczego wynosi 2,5 mg/dobę, chociaż w nie-których badaniach klinicznych (MARPLE, DIAB-HYCAR) obserwowano spadek ciśnienia już w przypadku stosowania dawki 1,25 mg. Ramipril w dawce 10 mg/dobę ma podobną skuteczność, jak kaptopril w dawce 100 mg/dobę, enalapril w dawce 20 mg/dobę. Powszechność stosowania ramiprilu


SuplementSuplement

i duża ilość leków odtwórczych zmusza do rzetelnej weryfikacji badań biorównoważności.

Leki uznaje się za biologiczne równoważne, jeżeli za-wierają tę samą substancję leczniczą w tej samej po-staci i dawce. Istotnym elementem oceny skuteczności leków jest ich dostępność biologiczna, która oznacza szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego. Charakteryzu-ją ją trzy parametry: maksymalne stężenie leku (Cmax), czas po którym osiągane jest Cmax (Tmax) oraz pole po-

wierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia od czasu (AUC). Najczęściej biorównoważność jest okre-ślana na podstawie badania biodostępności leku refe-rencyjnego i odtwórczego po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom, wykonując pomiary stężeń substancji czynnej we krwi, w różnych punktach cza-sowych. Na podstawie uzyskanych wyników wykreśla się krzywą zależności stężenia od czasu. Dopuszczalne różnice w zakresie wartości AUC mogą wynosić ±20%, natomiast w zakresie Cmax różnice między lekiem refe-rencyjnym i odtwórczym mogą sięgać do 25%.

Rycina 1. Stężenie ramiprilu w surowicy

Rycina 2. Stężenie ramiprilatu w surowicy

Suplement / 20138

SuplementSuplement

Ramipril jest prolekiem aktywnego metabolitu – rami-prilatu, szybko wchłania się z przewodu pokarmowego w 50% do 60%, niezależnie od przyjmowanych posił-ków. Działanie pojedynczej dawki podanej doustnie rozpoczyna się po około 1h. Ramipril wiąże się z białka-mi osocza w 73%, a jego biologiczny okres półtrwania wynosi około 5 godzin. Wydalany jest w 60% przez nerki w moczu i w 40% przez przewód pokarmowy z kałem.

Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne ramiprilu i planując badanie biorównoważności na-leży pamiętać o konieczności oceny wartości pod-stawowych parametrów (Cmax, Tmax, AUC) zarówno dla proleku jak i jego czynnego metabolitu-ramiprilatu. W badaniu biorównoważności preparatu odtwórcze-go Polpril-tabletki 10mg (Polpharma) z lekiem referen-

cyjnym Aventis Pharma-tabletki 10mg, średnie war-tości parametrów farmakokinetycznych były bardzo zbliżone. Przy zachowanym 90% przedziale ufności względna biodostępność ramiprilu w leku generycz-nym wyniosła 106%, ramiprilatu-103,5% i Cmax wynosił 106% zarówno dla proleku i metabolitu. Linie zależ-ności zmian stężenia od czasu dla wszystkich dwóch substancji czynnych w preparacie odtwórczym po-krywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami z krzywymi dla leku oryginalnego.

Na podstawie uzyskanych wyników należy stwierdzić, że Polpril tabletki jest lekiem wy-soce biorównoważnym z lekiem referencyjnym Aventis Pharma i może być stosowany zamien-nie.

ParametrRamipril

Polpril vs Produkt referencyjny

AUC0-t 106,0 % (98,0–114,6 %)

AUCinf 106,1 % (98,6–114,3 %)

Cmax 106,0 % (93,0–119,0 %)

ParametrRamiprilat

Polpril vs Produkt referencyjny

AUC0-t 103,5 % (100,8–106,2 %)

AUCinf 105,2 % (102,0–108,6 %)

Cmax 106,0 % (99,4–112,9 %)

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych leku Polpril i produktu referencyjnego (Sanofi Aventis)


SuplementSuplement

W

W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości zachorowań na choroby alergiczne. W związku z tym istotnie zwiększa się zapotrzebowanie na leki przeciwhistaminowe. Ogromną popularnością cieszą się leki będące metabolitami niektórych starszych substancji czynnych np.: hydroksyzyny-cetyryzyna, loratadyny-desloratadyna, terfenadyny-feksofenadyna. Leki te nie podlegając już metabolizmowi wątrobowemu, nie mają istotnego wpływu na kanały potasowe mięśnia sercowego. Stosowane w zalecanej dawce działają szybko, mają wysoką skuteczność i nie wpływają na czynność OUN. Często określane są mianem leków III generacji, spośród których na szczególną uwagę zasługuje desloratadyna.

Ocena biorównoważności leku generycznego desloratadyny - Delortan - lek firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma


W praktyce klinicznej znana jest od lat i okres ten po-zwolił na zdobycie doświadczenia potwierdzającego jej skuteczność w łagodzeniu objawów związanych z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i po-krzywki. Główną zaletą kliniczną jest znoszenie bloka-dy nosa w przebiegu nieżytów, czego nie obserwuje się w przypadku starszych leków przeciwhistamino-wych. Desloratadyna charakteryzuje się wysoką se-lektywnością, 15-50 razy słabiej działa na receptory H2 i muskarynowe niż na H1. Hamuje degranulację komórek tucznych, dodatkowo zmniejsza uwalnianie nie tylko histaminy, ale także tryptazy, leukotrienu C4 (LTC4), prostaglandyny D2 (PGD2), zmniejsza syn-tezę cytokin w stopniu istotnie większym niż cetyry-zyna, deksametazon. W szeregu badań wykazano, że zapobiega ona uwalnianiu histaminy w mechanizmie

Suplement / 201310

SuplementSuplement

IgE-zależnym. Wpływ obniżający produkcję IL-4 i IL-13 jest siedmiokrotnie silniejszy niż blokada receptora H1 i obniżenie syntezy LTC4.

Po podaniu doustnym dobrze się wchłania z przewo-du pokarmowego, a spożycie pokarmu lub soku grejp-frutowego nie wpływa na dostępność biologiczną. Tmax wynosi ok. 3h. Lek w 83–87% wiąże się z białka-mi osocza, a okres półtrwania T1/2 w fazie elimina-cji wynosi ok. 27h. Biodostępność desloratadyny jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 5mg do 20mg. Desloratadyna metabolizowana jest do 3-hydroksyde-sloratadyny, która następnie ulega sprzężeniu z kwa-sem glukuronowym. Nie zidentyfikowano enzymu odpowiedzialnego za metabolizm leku. In vivo nie ha-muje aktywności CYP3A4, a badania in vitro wskazują, że nie hamuje aktywności CYP2D6 i nie jest substra-tem ani inhibitorem glikoproteiny P. Lek jest wydala-ny w podobnych proporcjach zarówno z moczem, jak z kałem.

Ze względu na dużą popularność desloratadyny wśród lekarzy coraz więcej pojawia się na rynku farma-ceutycznym preparatów generycznych. Sytuacja taka wymusza konieczność rzetelnej weryfikacji badań biorównoważności. Firmy farmaceutyczne, o ustalo-nej renomie, ściśle przestrzegają zasad Dobrej Prakty-ki Wytwarzania (GMP- good manufacturing practice) aby osiągnąć produkt będący najlepszą kopią orygi-nału. Wyniki badań biorównoważności nie mogą być

tajemnicą i każdy lekarz, farmaceuta powinien się z nimi zapoznać, przekonać czy zostały przeprowa-dzone w sposób prawidłowy, a wartości parametrów farmakokinetycznych mieszczą się w dopuszczalnym zakresie: 80-125%.

Równoważność biologiczną określa się na podstawie krzywych zależności stężenia leku w osoczu od cza-su, uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki leku badanego bądź referencyjnego, ochotnikom (n=12-24), w badaniu z randomizacją, prowadzonym w ukła-dzie naprzemiennym. Odstęp czasu pomiędzy grupa-mi w takim układzie doświadczalnym nie powinien być krótszy niż 3 lub 5, a nawet 10 x t1/2 (w ustroju pozostaje wtedy ok. 0.097% dawki początkowej). Po-równuje się trzy podstawowe parametry dostępno-ści biologicznej: AUC (area under the curve)- wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w cza-sie, maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax), czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (Tmax). Należy jednak pamiętać, że ryzyko wykazania braku równoważności biologicznej w badaniach in vivo rośnie wraz z ilością czynników, które wpływa-ją na wzrost zmienności parametrów farmakokine-tycznych leku. Najwięcej problemów sprawiają leki o nieliniowej farmakokinetyce, wąskim przedziale te-rapeutycznym, będące substratami dla CYP3A4 i jed-nocześnie dla glikoproteiny P, o modyfikowanej po-staci, preparaty złożone. Wówczas niewielkie zmiany stężenia substancji czynnej we krwi mogą istotnie

LEK REFERENCYJNY


SuplementSuplement

Delortan (A) vs Aerius (B)

AUC0-72h Cmax

Współczynnik A/B (%) 97,51% 100,07%

90% przedział ufności 92,84%-102,40% 95,11%-105,28%

Tabela A. Delortan (A) vs Aerius (B)

wpływać na skuteczność leczenia i bezpieczeństwo terapii.

Korzystna liniowa farmakokinetyka desloratadyny, brak metabolizmu przez CYP3A4, sugerują, że zamiana preparatu referencyjnego na generyczny nie powin-na wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, pod warunkiem wykazania biorównoważności w rze-telnie przeprowadzonym badaniu farmakokinetycz-nym zgodnie z zasadami GMP.

W celu określenia biorównoważności preparatu ge-nerycznego desloratadyny (Delortan 5mg – tabletka powlekana firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma) z odpowiednim lekiem innowacyjnym (Aerius®- 5mg--tabletka powlekana, firmy Eli Lilly) wykonano w Ana-pharm (Kanada) wymagane badania farmakokinetyczne.

Badanie przeprowadzono w sposób typowy, metodą krzyżowej, randomizowanej otwartej próby z postacią doustną desloratadyny po jednorazowym podaniu, w 2 fazach, z 21-dniowym okresem wypłukiwania le-ków. W badaniu wzięło udział 24 zdrowych ochotni-ków, w wieku 18-56. Uczestnikom badania podawano doustnie jednorazowo 1 tabletkę 5mg desloratadyny produktu testowanego lub referencyjnego. W każdej z faz pobrano 18 razy krew na oznaczenie stężenia substancji czynnej.

Na wykresie przedstawiono średnie geometrycz-ne wyniki pomiarów stężenia w surowicy prepara-tu badanego i referencyjnego w czasie. Linie i pola powierzchni (AUC) zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z nie-wielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami (Rycina). W trakcie badania łącznie odnotowano 25 działań niepożądanych u 17 ochotników, w tym 23- ła-godne i 2- umiarkowane. Najczęstszymi zgłaszanymi dolegliwościami był ból głowy i senność. Profil bez-pieczeństwa badanego preparatu odtwórczego nie różnił się istotnie od leku referencyjnego.

W tabeli A umieszczono porównanie śred-nich wartości badanych parametrów farma-kokinetycznych. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic pomiędzy preparatami.

Wyniki te sprawiają, że preparat Delortan firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma, jest bardzo dobrą alternatywą dla leku referencyjnego, za-pewniając wysoką skuteczność i bezpieczeń-stwo terapii przy istotnie niższych kosztach.

suplement 2013 - Farmacja Praktyczna · Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,...

Documents

Transcript of suplement 2013 - Farmacja Praktyczna · Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,...