Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble bloqueo ... · Juan de la Haba Rodríguez Hospital...

Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble

bloqueo trastuzumab-pertuzumab

Juan de la Haba Rodríguez

Hospital Universitario Reina Sofia Córdoba

Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab

Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante

• Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables

- Mejorar la tasa de cirugía conservadora.



• Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables

- Mejorar la tasa de cirugía conservadora.

• Nuevos: - Respuesta Patológica Completa

- Mejorar la supervivencia:

La obtención de una RC Patológica se correlaciona con SLE y SG -> guía pronóstica.

- Aprobación de nuevos fármacos (FDA /EMA)

- Evaluar in vivo la sensibilidad del tumor a un determinado

tratamiento -> guía terapéutica

- Identificación de biomarcadores

- Monitorización biológica, con perfiles moleculares, mediante

biopsias seriadas


Respuesta Patologica Completa Año 2012

CTNeoBC: 12 EC ≈ 13.000 pacientes


Año 2012


¿Qué definición de RpC está asociada

mejor a un beneficio clínico

a largo plazo?

Respuesta Patologica Completa


SLE

Eve

nt-

fre

e P

rob

abil

ity

ypT0 ypN0 1554

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 150 100 50

Months since Randomization

ypT0/is ypN0 2131

ypT0/is 2598

pCR vs. pCR HR= 0.44






SG

Eve

nt-

fre

e P

rob

abil

ity

ypT0 ypN0 1554

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 150 100 50

Months since Randomization

ypT0/is ypN0 2131

ypT0/is 2598



Año 2012


¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a

largo plazo?



a largo plazo?




HR=0,48, P* < 0,001

Supervivencia libre de eventos

pCR (n=2131)

No pCR (n=9824)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 150 100 50

HR=0.36, P* < 0,001

Supervivencia global

pCR (n=2131)

No pCR (n=9824)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 150 100 50

Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización



HR=0.39, P* < 0,001

HER2+

Pro

ba

bili

dad

de

su

per

vive

nci

a

libre

de

even

tos

pCR (n=586) No pCR (n=1403)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 40 20 60 80 100 120

Meses desde la aleatorización

HR=0.58, P* = 0,001

HER2+ HR+

pCR (n=247) No pCR (n=839)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 40 20 60 80 100 120


HR=0.25, P* < 0,001

HER2+ HR-

pCR (n=325) No pCR (n=510)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 40 20 60 80 100 120


Pro

ba

bili

dad

de

su

per

vive

nci

a

lib

re d

e e

ven

tos

Pro

bab

ilid

ad

de

su

per

vive

nc

ia

lib

re d

e e

ven

tos


Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Año 2012


¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a

largo plazo?



a largo plazo?

¿Qué magnitud de mejora de la RpC predecirá mejor el beneficio clínico a largo plazo?



El análisis agrupado no pudo establecer qué incremento en la tasa de RpC entre grupos de tratamiento predice mejores SLE y SG

CTNeoBC

Ejemplo de escenario perfecto (datos simulados) Análisis agrupado CTNeoBC

R2=0,01 R2=0,18 R2 ~ 1

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.2

1

0.8

0.6

1.2

1

0.8

0.6

0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.6 3 3.

4

0.8 1 1.2 1.4 1.6 2 2.4 2.8 3.

2

0.8 1 1.2 1.4 1.6 2 2.4 2.8 3.

2

EF

S H

aza

rd R

ati

o

EF

S H

aza

rd R

ati

o

EF

S H

aza

rd R

ati

o

RpC Odds Ratio RpC Odds Ratio RpC Odds Ratio


Pertuzumab

• HER2/HER3 dimerization inhibitor

• Inhibits ligand-dependent HER2

dimerization and signaling3

• Activates antibody-dependent cell-mediated

cytotoxicity4

Nucleus

HER2

Nucleus

HER3

PI3K

PI3K p85 p110

Survival Proliferation

HRG HER2

HER3

HRG

p85 p110

Estudios Neoadyuvancia con Pertuzumab

Estudio Descripción N Estado

NeoSphere

Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y/o

trastuzumab con un taxano en el tratamiento

neoadyuvante

417 Completado

TRYPHAENA

Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y

trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante con

diversas quimioterapias, incluyendo antraciclinas

225 Completado

BERENICE

Estudio en Fase II multicentro, multinacional, de

pertuzumab en combinación con trastuzumab y

quimioterapia neoadyuvante estándar basado en

antraciclina en el CMT

400 Completado

BENERICE

* Cáncer de mama HER-positivo confirmado por un laboratorio central; Elección del investigador

AC, doxorubicina y ciclofosfamida; CM, cáncer de mama;

FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina, y ciclofosfamida; P, pertuzumab;

q2w, cada 2 semanas; q3w, cada 3 semanas; T, trastuzumab. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132949 (BERENICE), SABCS 2014

Pacientes con CM temprano HER-positivo,

localmente avanzado e inflamatorio*

(>2 cm o >5 mm y ganglios positivos)

(N = 400)

AC x 4 ciclos

(q2w)

FEC x 4 ciclos

(q3w)

Cohorte A

Cohorte B

P + T x 4 ciclos

(q3w)

Paclitaxel semanal x 12

P + T x 4 ciclos

(q3w)

C I R U G Í A

P + T hasta

completar 1 año

Docetaxel x 4 ciclos

(q3w)

Objetivo principal:

Incidencia de acontecimientos cardiacos

TRYPHAENA

CMT HER2+ localmente avanzado,

inflamatorio, u operable, y tumores

primarios > 2cm

(N = 225)

Pertuzumab (Ptz) + trastuzumab (T) x6

FEC x3 docetaxel (D) x3 C I R U G Í A

A (n = 73)

B (n = 75)

C (n = 77)

Trastuzumab hasta

completar 1 año

Objetivo principal: seguridad cardiaca Objetivos secundarios claves: RcPm*, PFS, DFS, SG

*Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores

Schneeweiss, et al. Ann Oncol 2013

Ptz + T x6

Ptz + T x3

D x6

Carboplatino (C) x6

FEC x3 D x3

NEOSPHERE

CMT HER2+ localmente avanzado,

inflamatorio, u operable, y tumores

primarios > 2cm

(N = 417)

T + D

Ptz + T + D

Ptz + T

Ptz + D

FEC x3 trastuzumab q3w


docetaxel x4➜FEC x3

trastuzumab q3w


C I R U G Í A

4 ciclos

A (n = 107)

B (n = 107)

C (n = 107)

D (n = 96)

(trastuzumab para completar 1 año)

Objetivo principal: RpC mama* Objetivos secundarios claves: seguridad, PFS, DFS

*Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores

Gianni, et al. Lancet Oncol 2012

NEOSPHERE

NEOSPHERE

21,5

39,3

Res

pu

esta

pat

oló

gic

a co

mp

leta

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D

A Grupo: B C D

11,2 17,7

Δ RpCm % Grupo A frente a

Grupo B

RpCt 17,8**

p = 0,0047*

*p-valor calculado

NEOSPHERE

Muestra pretratamiento: N: 408 (98.1%)

NEOSPHERE

Relacion entre HR para SLE y OR RPCt


Broglio, et al. Jama Oncology 2016

– 36 estudios en pacientes HER2+ (5768 pacientes),


Es decir, las pacientes HER2+ que alcanzan una RpC disminuyen el riesgo de recaída en un 63% respecto a las que no alcanzan la RpC.

Esta asociación se produjo independientemente del status del receptor hormonal Aunque la magnitud de beneficio fue mayor en tumores HER2+/RH-


Guía Aprobación Acelerada FDA

(2014)

Meta-análisis Cortázar (2012)

Guía EMA Papel de la RpC

(2015)

¿Controversias?

Respuesta Patológica vs

Respuesta Completa Quirúrgica

Controversia



Controversia



SLE Dif: 15% SGe Dif: 10%



El valor de la RPC esta relacionado con la probabilidad de que la enfermedad este diseminada


Otros Factores

Factores Determinantes

RPC

Tamaño Tumoral

Nº Ciclos Expresión RH

Combinación de tratamiento de QT

Tipo histológico

Expresión de Ki 67

Grado Histológico



Gianni, et al. 2012

54,4

Ptz+T+D

Grupo B

29,8

T+D

Grupo A

Res

pu

est

a p

ato

lóg

ica

com

ple

ta (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

NeoSphere 24,6% D

p= 0,0078*

*p-valor calculado EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

2015



Gianni, et al. 2012

Cortazar, et al. 2014

54,4

Ptz+T+D

Grupo B

29,8

T+D

Grupo A

Quimio

30,0

Quimio+T

Res

pu

est

a p

ato

lóg

ica

com

ple

ta (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 NeoSphere (ypT0/is)

24,6% D

NeoSphere CTNeoBC

(ypT0/is N0) 20% D

p< 0,001*

50,0

p=0,0078*

*p-valor calculado EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

2015



54,4

Ptz+T+D Grupo

B

29,8

T+D Grupo

A

Quimio

30,0

Quimio+T

73,5

Res

pu

est

a p

ato

lóg

ica

com

ple

ta (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Gianni, et al. 2012 Cortazar, et al. 2014

Schneeweiss, et al. 2013

NeoSphere (ypT0/is N0)

24,6% D

CTNeoBC (ypT0/is N0)

20% D

p< 0,001

TRYPHAENA** (ypT0/is N0)

62,5

81,1

Ptz+T+FEC

Ptz+T+D

FEC Ptz+T+D

TCH+Ptz X6

50,0

p= 0,0078

** p= NS

*p-valor calculado

EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June

2015


Conclusiones:

1.- De manera global:

El doble bloqueo TRAS/PERT junto a quimioterapia incrementa la tasa de RPC

La RCP se realaciona con mejor SLE y SG


Conclusiones:

1.- De manera global:

El doble bloqueo TRAS/PERT junto a quimioterapia incrementa la tasa de RPC

La RCP se realaciona con mejor SLE y SG

2.- De manera particular:

Existen factores que debemos tener en cuenta para optimizar

el uso del doble bloqueo.

Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble bloqueo ... · Juan de la Haba Rodríguez Hospital...

Documents

Transcript of Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble bloqueo ... · Juan de la Haba Rodríguez Hospital...