Substante adrenolitice
description
Transcript of Substante adrenolitice
SUBSTANŢE MEDICAMNTOASE
ADRENOLITICE (SIMPATOLITICE, BLOCATORI ADRENERGICI)
Prof. Dr. MARIANA PALAGE
Chimie terapeutică
SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE
ADRENOLITICE - Clasificare
• Alfa-adrenolitice (Alfa-blocante):
– inhibă receptorii α1 adrenergici vasodilaţie, indicaţii:
• tulburări ischemice periferice,
• HTA,
• hiperplazia benignă de prostată
• Beta adrenolitice (Beta-blocante)
– inhibă receptorii β adrenergici, blocatorii selectivi ai receptorilor β1
• Indicaţii: aritmii, angină pectorală, HTA (Atenolol, Metoprolol, Esmolol...)
S. M. ALFA-ADRENOLITICE
Clasificare • Din punct de vedere structural:
– Derivaţi de imidazolină
– Derivaţi de 2-amino-chinazolina
– Derivaţi de fenoxietilamina
– Derivaţi de pirimidină
– Derivaţi ai acidului lisergic
NHR N
N
O
CH3
CH3
O
R
RCH2CH2O
N
N
R
NH2
H3CO
H3CO
R1
HN
N
R
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ
DCI R R1
Prazosin (FE) 2-[4-(2-Furoil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxichinazolin-4-amina
- puţin solubil în apă
H
Terazosin (FE) 6,7-Dimetoxi-2(RS)-[4-(tetrahidrofuran-2-il-carbonil)
piperazin-1-il]chinazolin-4-amina
H
Alfluzosin (FE) (RS)-N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoxi-chinazolin-2-il)- metil-amino]propil]
tetrahidrofuran- 2-carboxamida
- solubil în apă, pH = 4-6
H
Doxazosin (FE) (RS)-2-{4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]piperazin-1-il}-6,7-
dimetoxichinazolin-4-amina
- puţin solubil în apă
H
O
CO
N N
N N C
OO
C
OO
N (CH2)3 NH
CH3
O
CN NO
O
R1
N
N
R
NH2
H3CO
H3CO
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE FENOXI-ETIL-AMINA
TAMSULOSIN (-)(R)-5-(2-(2-(2-Etoxifenoxi)etilamino)
propil)-2-metoxibenzenesulfonamida
. HCl
2
21
5
2
H5C2O
OCH3
SO2NH2
CH3
CH2CHNHCH2CH2O
Proprietăţi fizico chimice:
• pulbere cristalină albă,
• puţin solubilă în apă,
• pt. = 2300C
D
20(-17.5) la (-20.5)
CH2OH(CH2)2
F3C_H2CO
CONH2
N
CH3
CH2CHNHCH2CH2O
SILODOSIN
1-(3-Hidroxipropil)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-
trifluoroetoxi) fenoxi]etil}amino)propil]indolin-
7-carboxamida
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
• Acţiune:
– blocatori selectivi şi reversibili ai receptorilor α1,
• Prazosin, Alfluzosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin
acţionează pe cele trei tipuri α1a, α1b, α1d;
• Tamsulosin , Silodosin - selective pe subtipurile α1a şi α1d.
– α1a predomină la nivelul vezicii urinare (trigon), uretrei şi
prostatei,
– α1d sunt regăsiţi la nivelul detrusorului,
– α1b la nivelul inimii, ţesut pulmonar, splinei, rinichi, vase.
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
DCI Indicaţii T1/2
(h)
Doze în
mg
adm./zi
Prazosin
α1a, α1b, α1d
- HTA asociată cu diabet, gută, aritmii,
- insuficienţă ventriculară stângă
- anxietate şi insomnii consecutive unor traume
(Ex. - coşmaruri ce apar la veteranii de război
(SUA) ce suferă de stres post-traumatic)
2-3 10 2
Terazosin
α1a, α1b, α1d
- hipertrofie benignă de prostată
- HTA – terapie iniţială 12 2 - 10 1
Alfuzosin
α1a, α1b, α1d
- HTA toate formele,
- hipertrofie benignă de prostată 9 10 1
Doxazosin
α1a, α1b, α1d
- hipertrofie benignă de prostată
- HTA - – terapie iniţială 22 4 - 8 1
ALFA ADRENOLITICE
FENOXI-ETIL-AMINA
DCI T1/2 Doze în
mg
Nr.
adm./ zi Specialităţi
Tamsulosin 14-15 h 0.4-0.8 1 Comprimate, capsule cu
cedare prelungită a 0.4 mg
CONTIFLO, FOKUSIN
OMNIC, TAMSOL, TANYZ
Silodosin 11-18 h 4-8 1 Capsule a 4 şi 8 mg
UROREC
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
• Reacţii adverse:
– hTA sincopă,
– tahicardie,
– somnolenţă, astenie, ameţeli,
– retenţie hidrosalină,
– dispepsie, gastralgie,
– Reducerea fertilităţii.
• Contraindicaţii:
- operaţii de cataractă
„Sindromului Intraoperator de Iris
Flasc” ,
- cancer de prostată.
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
DCI Forme farmaceutice Specialităţi
Prazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg Minipress
Terazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg Hytrin, Kornam, Terazosin
Alfuzosin Comprimate a 2.5 mg;
Comprimate cu eiberare prelugită a 5 mg,
10 mg
Xatral SR-LP, Alfuran MR
Doxazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg;
Comprimate cu eliberare prelungită a 4 mg
ALS-Doxazosin,
Aniprosin, Cardura,
Dozasin,
Kamiren,Magurol,
Zoxon
ALFA-ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE PIRIMIDINĂ
• URAPIDIL
Clorhidrat de 6-({3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propil}amino)-1,3-dimetilpirimidine 2,4(1H,3H)- dione
Reacţii adverse:
• hipotensiune ortostatică,
• vertij, cefalee,
• greaţă, dureri abdominale,
• reacţii de tip alergic.
Acţiune:
• α1- antagonist adrenergic
• α2 - agonist adrenergic
• agonist 5-HT1A
Indicaţii: HTA – urgenţe
Forme farmaceutice: fiole a 25mg/5ml EBRANTIL, TACHYBEN
HClO
CH3
CH3
O
N
N
NHN N
OCH3
S.M. adrenergice - legare de receptor
XH
290Phe
+
H
O
H
H
N
H O
OH207Ser
H
O
H
O
204
207
Ser
SerC
R
R
R
-OOC
Asp 113
Legare de receptorii adrenergici
Legare de receptorii adrenergici
113Asp
-OOC
Ser
Ser
207
204
O
H
O
H
Ser 207 H O
OH
N
H
H
O
H
+
Phe 290
XH
R
BETA-BLOCANTE – generaţia I-a
Derivaţi de feniletil-amină
Beta – blocanţi neselectivi
C
OH
CONH2
CH2 NHCH
H OH
CH3
CH2 CH2 C6H5
LABETALOL
CH3
CH3
OHH
NHCHCH2
C
H3C O2S HN
SOTALOL
R,R - beta-blocantS,R - alfa-blocant
R(-) - beta-blocant, antiaritmic (II-a)
S(+) - antiaritmic (III-a)
+ III
Etape în descoperirea beta-blocantelor
generaţia a II-a
PRONETALOL (primul compus utilizat în terapie)
antagonist/agonist
CH(CH3)2
OH
NH
IZOPRENALINA
Cl
Cl
NH
OH
CH(CH3)2
CH(CH3)2
OH
NHHO
HO
DICLOROIZOPRENALINA
agonist
antagonist/agonist
10-20 ori mai activ (RS)
Enantiomerul S cel mai activ
antagonist purPROPRANOLOL
OH
OH
NHCH(CH3)2O
NHCH(CH3)2O
OH
OH
Derivaţi ariloxipropanolaminici
Derivaţi ariletanolaminici
Beta-blocante – generaţia a II-a
Beta-neselective
• Derivaţi de ariloxipropanolamină
O
OH
NH CH(CH3)2
PROPRANOLOL
- blocant
S(-) – α,β – blocant,
R(+) – α-blocant
(S)-1-(Terţ-butilamino)-3-[(4-morfolin-4-il-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]propan-2-ol
S > R 50-90X – la nivel cardiovascular
S > R 3X – la nivel ocular
(±)-[3-(9H-Carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil][2-(2-
metoxifenoxi)etil]amina
TIMOLOL
C(CH3)3 NH
OH
O
NNS
O N
CARVEDILOL
NH
OHO
NH
O
OCH3
Beta-blocante – generaţia a II-a
Beta-1-selective
• Derivaţi de ariloxipropanolamină
ATENOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CO NH2
ESMOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
(CH2)2 COOCH3
METOPROLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CH2 O CH3
BETAXOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CH2 O CH2 (CH2)2COCH2
CH(CH3)2 NH
OHO
O CH(CH3)2
BISOPROLOL
BETA ADRENOLITICE (blocante)
SINTEZA PROPRANOLOL
Cl
O CH2 CH CH2Br
OH
CH2 CO CH3O O CH2BrCOCH2
Br2 +
CH(CH3)2NHCH2COCH2O
O CH2 CH CH2 NH2 CH(CH3)2
OH
+ H2/catalizator
+ H2N CH(CH3)2
- HBr
1. + H2/catalizator
2. + HCl CH(CH3)2+ H2N1.
2. + HCl
Clorhidrat de1-izopropilamino-3-(1-naftil-oxi)-propan-2-ol
Naftiloxiacetona
BETA-ADRENOLITICE (beta-blocante)
SINTEZA ATENOLOL
4-[2-Hidroxi-(3-isopropil-amino)-propoxi-benzen-acetamida
ATENOLOL
4-Hidroxi-fenil-acetamida
NHCH(CH3)2
OH
O
NH2C
O
CH2
CHCHCH2 CH2CH-
+
H3COH
(H3C)2CHNH2
CH CH2
O
CH2 CH CH
O
O
CHCHCH2
C NH2
O
- HCl
HN
+
O
CH2CHCl
O
NH2C
OH
CH2
Epiclorhidrina
O
CH2
Beta-blocante
Clasificare
• În funcţie de:
– hidrofilia respectiv lipofilie,
– cardioselectivitate,
– prezenţa sau absenţa acţiunii simpatomimetice intrinseci (ASI),
Beta-blocante
Clasificare
Beta-blocante cardioselactive
ASI + ASI -
Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile
Acebutolol Celiprolol Metoprolol
Betaxolol
Bisoprolol
Atenolol
Beta-blocante noncardioselactive
ASI + ASI -
Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile
Pindolol
Oxprenolol
Carvedilol
Carteolol Propranolol
Timolol
Labetalol
Nadolol
Sotalol
Beta-blocante cardioselective
Clasificare
ATENOLOL (h)
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CO NH2
ASI - absent
BISOPROLOL (l)
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 (CH2)2 O CH(CH3)2OCH3OCH2CH2
CH(CH3)2 NH
OHO
CH2OCH2CH2
CH(CH3)2 NH
OHO
METOPROLOL (l) BETAXOLOL (l)
ASI - prezentã
CELIPROLOL (h)
ACEBUTOLOL (l)
O
OH
NH C(CH3)3
CO
CO CH3
NH N(C2H5)2
O
OH
NH CH(CH3)2
NH CO C3H7
CO CH3
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antianginoasă
– Angină pectorală
• ATENOLOLUL, METOPROLOLUL, PROPRANOLOLUL
– Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică (consecinţă a stimulării
excesive a miocardului)
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antiaritmică
– Indicaţii: – în fibrilaţii atriale şi ventriculare,
– flutter,
– tahicardie paroxistică,
– aritmii datorate intoxicaţiilor cu digitalice.
• SOTALOL (beta-blocant neselectiv, generaţia I-a, antiaritmic clasa III)
• ATENOLOL, METOPROLOL
• ACEBUTOLOL ŞI ESMOLOL
– beta-blocantele cardioselective utilizate ca antiaritmice de primă alegere.
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
Antiaritmic
• Esmololul (perfuzie i.v. continuă):
– tulburări de ritm cardiac:
• flutter atrial,
• fibrilaţie atrială
• tahicardie sinusală.
– controlul ritmului cardiac în timpul intervenţiilor chirurgicale, post-
operator sau în situaţii de urgenţă.
– Caracteristici farmacocinetice:
• efect rapid
• durată scurtă - 20-30 minute,
• racemic, enantiomerul S responsabil de activitate.
+ H3COHEsteraze
COOH(CH2)2
CH(CH3)2 NH
OHOO
OH
NH CH(CH3)2
(CH2)2 COOCH3
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antihipertensivă
• Indicate în: tratamentul HTA esenţiale.
– activitate simpatomimetică intrinsecă,
– se pot asocia cu:
• nifedipina,
• diuretice (hidroclorotiazida, clortalidon sau indapamid).
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• hipertrofia ventriculului stâng
– reducerea grosimii peretelui (ATENOLOL)
• insuficienţă cardiacă
– beta-blocante selective, în doze (METOPROLOL, CARVEDILOL).
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
Diminuarea presiunii intra-oculare - reducerea secreţiei de umoare apoasă
• Indicaţii: glaucom
– Avantaj:
• nu modifică diametrul pupilar nu produc tulburări de
acomodare.
• Reprezentanţi:
– Betaxolol : suspensie 0.25% - Betoptic S, soluţie oftalmică 0.5%.
– Timololul: soluţie 0.25% şi 0.50%: Timorom, Timoptic, Arutimol,
Glaumol, Timo-gal, Ophtamolol etc.
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antimigrenoasă
– în profilaxia crizei migrenoase (metoprolol, atenolol)
• Antianxioasă
– calmarea tulburărilor funcţionale cardiocirculatorii.
• Efect favorabil în:
– Tremorul esenţial (B. Parkinson)
– Hipertiroidism (+ terapia specifică)
Beta-blocante
Reacţii adverse
• hipotensiune, bradicardie,
• bronhospasm la astmatici,
• tulburări ischemice periferice,
• hipoglicemie la diabetici,
• !! Inhibarea lipolizei – (TRG )
• astenie, ameţeli, dureri de cap, tulburări ale somnului cu vise şi coşmaruri,
• tulburări gastro-intestinale,
• fenomene alergice cutanate (lupus eritematos),
• depresii, halucinaţii.
• Soluţiile oftalmice :
– senzaţii de înţepături, arsuri,
– scăderea sensibilităţii corneei,
– keratite, fotofobie.
Beta-blocante
Contraindicaţii
• insuficienţă cardiacă necompensată,
• astm bronşic, cu excepţia beta blocantelor cardioselective,
• insuficienţă renală,
• bradicardie severă,
• sindrom Raynaud,
• conducătorii auto,
• lucrătorii la înălţime.
• Atenţie!
– tratamentului nu se întrerupe brusc
• efecte de tip “rebound” infarct miocardic.
Beta-blocante
NEBIVOLOL
• Acţiune:
– blochează selectiv receptorii beta-1 cardiaci, scade cu
creşterea dozei,
– modulator al eliberării de oxid nitric (NO).
• Nu prezintă:
– acţiune simpatomimetică intrinsecă,
– efect stabilizator de membrană,
– efecte alfa-blocante.
O NH
OH OH
O
F F
(1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS, 2’RS)-Bis (6-fluorocroman-2il)]-2,2’-imino-dietanol
Beta blocante
NEBIVOLOL • Indicaţii:
– HTA esenţială, favorabil la cei cu angină pectorală.
• Reacţii adverse:
– cefalee, ameţeală, oboseală şi parestezii.
– diaree sau constipaţie, greaţă,
– dispnee,
– edeme,
– rare - creştere a nivelului trigliceridelor.
• Forme farmaceutice:
– comprimate a 5.45 mg clorhidrat de nebivolol, echivalent a 5 mg
nebivolol.
• Sinonim: EZOCEM, NEBILET, NEBACOP, NEBICARD
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
• Principalele elemente structurale indispensabile activităţii sunt:
– nucleul aromatic,
– catena de beta-amino-alcool,
– amina secundară.
• R – în para - grupare electrono-atrăgătoare (OH, NO2)
• R1 – prezent în meta – Labetalol (R1 – CONH2)
• R2 – izopropil, excepţie Labetalol – acţiune alfa-blocantă
Generaţia I-a
OHH
NHR2CH2
C
R
R1
alfa blocant S,R - beta blocant, toxicitate hepaticãR,R -
LABETALOL
C6H5CH2CH2
CH3
OHH
NHCHCH2
CONH2
OH
C
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
O
OH
NH
Legãturi de
hidrogen
Legãturi de
hidrogen
Legãturi ionice
R Legãturi suplimentare
în buzunarul hidrofobic
Heterocicli
Substituţiile scad acţiune
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
Generaţia a 2-a – derivaţi de aril-oxi-propanolamină
• Nucleul aromatic
– Fenil, naftil, heteroaril (tiadiazol, indol)
• Nucleul fenil
– Substutuit în orto, meta, para
• Orto, meta – compuşi neselectivi
• para – beta-1 selectivi
• Acilarea grupării alcoolice secundare:
– efectele beta adrenolitice cresc
• R – grupări amidice – compuşi hidrofili
• R – grupări cetonice,eterice – compuşi lipofili
R
R2
H
HH
O
NO
Beta-blocante
Relaţii structură chimică activitate
• Substituţie suplimentară în orto:
– biodisponibilitate crescută
• Absorbţie îmbunătăţită
• Metaboliţi activi
O
C
NHCOC3H7
H3C
O
OH
NHCH(CH3)2
Acebutolol T1/2 = 3-4 h
NHCH(CH3)2
OH
O
H3C
O
C
NH2
O
C
NHCOCH3
H3C
O
OH
NHCH(CH3)2
Diacetolol T1/2 = 8-13 h
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
• Gruparea aminică secundară
– Importantă pentru acţiune – interacţiune dipol-dipol
– Natura substituentului de la amină important pentru tipul de
receptor pe care acţionează
• R2 – izopropil, terţbutil beta-1
• Alungirea catenei şi introducerea unui nucleu fenil este
benefică generaţia 3-a
R
R2
H
HH
O
NO
NHO
NC OH
NH
O
Epanolol
NHO
OH
NH
O
Xamoterol
O
N
OH
Importanţa poziţiei de legare a substituientului
pe nucleul aromatic
O NH2
O
NHC
CH3
O
HpH
O
O
H2
NO
HNC
CH3
HX HX
R
H
R COO-
COO-
R
H
R
OO
Legarea de receptorii beta
m
Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Sinonime
Propranolol Compr. a 10 mg, 40 mg
Sotalol Compr. a 80 mg, 160 mg Darob, Sotagamma
Atenolol Compr. a 50 mg, 100 mg, Atecor, Ephitensin, Vascoten
Betaxolol Compr. a 20 mg, Betac, Betaxa, Lokren
Bisoprolol
Compr. a 2.5 mg, 5 mg, 10
mg,
Bisoblock, Bisogamma,
Bisomerk, Bisostad,
Bisotens, Byol, Concor,
Coronal
Celiprolol Compr. a 100 mg, 200 mg Celipres
Metoprolol Compr. a 25 mg, 50 mg, 100
mg;
Compr. eliberare prelungită a
25 mg, 50 mg, 100 mg, 200
mg;
Fiole a 1 mg/ml – 5 ml
Betaloc Zoc, Betaprol,
Bloxan, Corvitol, Egilok,
Emzok, Metosuccinat,
Vasocardin
Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Sinonime
Carvedilol Compr. a 3,125 mg, 6,25
mg, 12,5 mg, 25 mg
Atram, Cardiostad,
Carvedigamma, Coryol,
Dilatrend, Kallidol,
Talliton
Bisoprolol +Hidroclorotiazida Compr. 2,5mg/5mg/10mg
+ 6,25 mg
Lodoz
Metoprolol + Felodipina Compr. elib. prelungită a
47,5 mg + 5 mg
Logimax