Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Bahan Pembelajaran: · PDF fileKERJA DAN EFEK TOKSIK I M.A....

1

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik

1

KERJA DAN EFEK TOKSIK

I M.A. Gelgel Wirasuta

2

• Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2): – Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase

kerja suatu tokson hingga menimbulkan efek toksik serta foktor-faktor yang berpengaruh.

• Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2): – dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada

fase kerja toksik dengan benar,– dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme

dan proses eksposisi dengan benar,– dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan

eliminasi tokson dengan benar,– dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor

dengan benar,– dapat menjelaskan mekaniseme kerja efek toksik dengan benar,– dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmseutika,

biologis, serta lingkungan yang berpengaruh pada kerja toksik.

3

• Suatu kerja toksik pada umumnya merupakan hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan biologik yang sangat rumit dan komplek.

• Proses ini umumnya dikelompokkan kedalam tiga fase yaitu: – fase eksposisi,– fase toksokinetik, dan– fase toksodinamik.

4

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut

Fase eksposisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

5

Kontak / Penggunaan


Fase eksposisi


Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi


Efek Farmakologis



Kontak xenobiotika dengan organisme, (kecuali radioaktif), untukmenimbulkan efek toksik/ farmakologi

Fase farmaseutika:- hancurnya bentuk sediaan obat, - kemudian zat aktif melarut, - terdispersi molekular di tempat kontaknya.

Zat aktif siap terabsorpsi menuju sistem sistemik

Fase ini sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika dari sediaan farmasi

6

Kontak / Penggunaan


Fase eksposisi


Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi


Efek Farmakologis



2


7

Kontak / Penggunaan


Fase eksposisi


Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi


Efek Farmakologis



Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahanfungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi daritempat kerjanya

Interaksi ireversibel → contoh luka kimia

8

Fase eksposisi

• Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui:– kulit– saluran pernafasan (inhalasi)– saluran cerna (oral)– injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke

dalam tubuh organisme)

9

Fase kerja eksposisi:

Toksikan

-sel kulit

-sel diding sal. pencernaan

- sel epitel alveoli paru-paru

Lapisan barier absorpsi

Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:- sifat fisikokima toksikan- bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi(padatan, semi solid larutan, gas)

- tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah)- sifat dinding / barier absorpsi

Toksikan siapdiabsorpsi menujusistem peredarandarah (ketersediaanfarmaseutika).

10


Faktor Farmaseutika

Formulasi- bentuk sediaan- bahan tambahan formulasi- parameter formulasi

Sifat fisikokimia zat aktif- bentuk kristal- kelarutan- konstanta disosiasi

11


Diagram sistematis membran biologi. protein integral

protein periferal

lapisan lemak bimolekul

Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972)

12

Pejanan melalui kulitFase kerja eksposisi:

Lapisan tandukEpidermis

D E R M I S

Jaringan subkutan

Pembuluh kapiler darah

Folikel rambut

3


13

Pejanan melalui saluran pernapasanFase kerja eksposisi:

Pemejanan xenobiotika yang berada di udara dapat terjadi melalui penghirupan xenobiotika tersebut.

Tokson yang terdapat di udara berada dalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel padat dengan ukuran yang berbeda-beda.

Melalui proses alami pada sal. pernapasantelah terjadi seleksi xenobiotika

14

Pejanan melalui saluran pencernaanFase kerja eksposisi:

15

Penyampaian langsung xenobiotika ke dalam tubuhFase kerja eksposisi:

16

Kontak / Penggunaan


Fase eksposisi


Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi


Efek Farmakologis



Fase Toksokinetik / Farmakokinetik

17

• Proses pada fase ini dibagi:– invasi terdiri dari absorpsi, transpor, dan

distribusi, – evesi juga dikenal dengan eleminasi

Fase Toksokinetik:

18

• Absorpsi:– pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh (disini

termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke aliran darah atau sistem pembuluh limfe

• Transpor dan distribusi– konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah),– difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan).

• Eliminasi– semua proses yang dapat menyebabkan penurunan kadar

xenobiotika dalam sistem biologi / tubuh organisme, proses tersebut reaksi biotransformasi dan ekskresi

Fase Toksokinetik:

4


19

• Secara umum toksokinetik menelaah– laju absorpsi xenobiotika dari tempat paparan

ke sistem peredaran darah, – distribusi di dalam tubuh, – bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, – dari mana dan bagaimana tokson atau

metabolitnya dieliminasi dari dalam tubuh

Fase Toksokinetik:

20

• ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempatkontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh ataupembuluh limfe.

• didefinisikan sebagai jumlah xenobiotika yang mencapaisistem sirkululasi sistemik dalam bentuk tidak berubah

• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpasuatu transpor melalui membran sel, demikian halnyajuga pada distribusi dan ekskresi

Fase Toksokinetik:

Absorpsi

21

• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akanterjadi tanpa suatu transpor melaluimembran sel, demikian halnya juga padadistribusi dan ekskresi.

• Oleh sebab itu membran sel (membranbiologi) dalam absorpsi merupakan sawar„barier“ yaitu batas pemisah antaralingkungan dalam dan luar

Fase Toksokinetik: Absorpsi

22

Penetrasi xenobiotika : – difusi pasif, – filtrasi lewat pori-pori

membran ”poren”, – transpor dengan perantara

molekul pengemban ”carrier”,

– pencaplokan oleh sel ”pinositosis”

Fase Toksokinetik: Absorpsi

Transpor xenobiotika lewat membran sel.

23

Difusi pasif• proses transpor transmembran → perbedaan

konsentrasi xenobiotika antar sisi membran dan daya larutnya dalam lipid sebagai daya dorongnya

• Laju difusi → hukum difusi Fick

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

( )Ch

DAKdtdQ

∆=∆C = perbedaan konsentrasi A = luas permukaan membranK = koefisien distribusi (partisi) xenobiotikaD = koefisien difusinya h = tebal membran

P = koefisien Partisi

24

Difusi pasifFase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis alkohol (R-OH), (disadur dari Siswandono, 2006)

5


25

Senyawa yg sangat non polar?

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel ; difusi pasif

terlebih dahulu harus diperlarutkan atau disolubilisasikan

solubilisasi senyawa seperti ini dapat berlangsung di usus halus, terutama dengan bantuan garam empedu

26

• Henderson-Hasselbalch: asam (HA)

• Basa

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif

Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

[ ][ ]

( )pHpKa

AHArasio −

− == 10

[ ][ ]

( )pHpKa

BHBrasio −

+== 10

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya

27

Filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”.

• Membran sel umumnya memilika lubang dengan ukuran yang bervariasi tergantung pada sifat dari membran selnya– umumnya 4 Å dilewati oleh tokson yang relatif larut

air dengan BM < 200 Da – Pori memban kapiler dan glomerulus ginjal sekitar 70

Å dilewati oleh molekul-molekul dengan ukuran lebih kecil dari albumin ( sekitar 50.000 Da)

Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel

28

perantara melekul pengemban ”carrier”

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

29

Pencaplokan oleh sel ”pinositosis”

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel

30

Rute absorpsi :- Saluran pencernaan

Fase Toksokinetik: Absorpsi;

Vena hepatika

6


31

• Faktor farmaseutika

• pH yang extrim• Enzim-enzim hidrolisis• Mikroflora usus• Metabolisme di dinding usus → reaksi biokimia oleh enzim

katalisis sebelum mencapai venahepatika• Metabolisme di hati → first pass effect• Makanan yang terdapat di lumen saluran cerna• P-Glykoprotein → protein pompa pendorong bagi

beberapa xenobiotika untuk memasuki sistem sistemik

- Faktor-faktor yang dapat berpengaruh pada laju absorpsi peroral

Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi

32

• Tempat utama bagi absorpsi: alveoli paru-paru bagi:– gas (spt: CO, oksida nitrogen,

dan belerang oksida), dan – uap cairan (seperti benzen

dan karbon tetraklorida). • Kapasitas absorpsi yang

tinggi (berkaitan dengan luasnya permukaan alveoli, laju aliran darah yang cepat, dan dekatnya darah dengan udara alveoli)

• Tidak terdapat reaksi firstpass effect

- Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas (inhalasi)


33

• absorpsi terjadi bila xenobiotika dapat melintasi membran epidermis dan dermis diserap melalui – folikel, – sel-sel keringan, atau– kelenjar sebasea

• Tahap absorpsi– Fase I: difusi tokson lewat

epidermis melalui sawar (barier) lapisan tanduk (stratum corneum).

– Fase II: difusi tokson lewat dermis yang mengandung medium difusi yang berpori, nonselektif, dan cair

- Absorpsi xenobiotika perkutan


Lapisan tandukEpidermis

D E R M I S

Jaringan subkutan

34

• Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan darah, ia bersama darah akan diedarkan/ didistribusikan ke seluruh tubuh, melalui proses transpor: – konveksi (transpor

xenobiotika bersama aliran darah) dan

– transmembran (transpor xenobiotika melewati membran biologis).

- DistribusiFase Toksokinetik:

35

• faktor biologis:– laju aliran darah di organ dan jaringan,– sifat membran biologis– perbedaan pH antara plasma dan jaringan

• faktor sifat molekul xenobiotika– ukuran molekul– ikatan antara protein plasma dan protein jaringan– kelarutan – sifat kimia

Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika

Fase Toksokinetik: Distribusi

36

Laju aliran darahFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi

2,1518Jaringan LemakAliran darahnya jelek:

52340Otot-otot5610Kulit

Aliran darahnya kurang bagus:

70242,8Lambung dan usus saluran pencernaan

8440,5Jantung4001001,5Paru-paru54122,0Otak85282,8Hati400200,5Ginjal

Aliran darahnya bagus:

Laju aliran darah (ml/min/100g organ)

Prosen (%) dari volum jantung per menit

Prosen (%) dari berat badan

Organ

7


37

• Struktur membran basal dapat dibedakanmenjadi:– kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar

darah otak) – kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi

pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendeladalam kapiler ini adalah tidak beraturan(contoh:tubulus ginjal),

– kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antarsel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini terdapatlubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati olehplasma darah (contoh: hati).

Sifat membran biologisFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi

38

Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi

Sifat membran biologis

xenobiotika lipofil dan hidrofil dapat lewat- darah → hati- hati → empedu- paru-paru- plasenta- darah → kelenjar mamai- kapilar-kapiler di kulit dan otot- lapisan lendir (mata, hidung, kantung kemih)- glomerulus ginjal (filtrasi)

Membran lipid dengan „Poren“

- lapisan lendir penanjang saluran pencernaan- lapisan lendir di mulut- tubulus ginjal- kulit

hanya xenobiotika lipofil, tidak terionisasi; xenobitika polar akan terperfusi sangatlambat atau sama sekali tidak

- barier sawar darah otakdarah → liquordarah → otak

Membran lipid

Permeabilitas beberapa membran biologis (H Nau, 1994)

39

Perbedaan pH antar plasma dan jaringanFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi

40

• Ikatan xenobiotika pada protein bersifat relatiftidak khas dan merupakan ikatan bolak-balik„reversibel“.

• Albumin adalah protein plasma yang palingbanyak terlibat pada pembentukan ikatan padaprotein plasma

• Ikatan protein membantu distribusi suatuxenobiotika

• Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas kerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotika dari dalam tubuh

Ikatan proteinFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi

41

• Proses eliminasi adalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme– biotransformsi (metabolisme)– eksresi melalui:

• ginjal bersama urin• saluran pencernaan bersama feses• paru-paru• kelenjar keringat• kelenjar mamai

Eleminasi

Fase Toksokinetik:

42

Biotransformasi• Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobiotika

menjadi turunan yang lebih nonpolar dengan tujuan xenobiotikalebih mudah dieleminasi dari dalam tubuh organisme

lebih lanjut akan dibahas lebih dalam dalam sub pokok bahasan Biotransformasi

Fase Toksokinetik: Eliminasi

8


43

EkskresiMelalui ginjal bersama urin• Ginjal sangat memegang

peranan penting dalam mengekskresi baik senyawa eksogen (xenobiotika) maupun seyawa endogen, yang pada umumnya tidak diperlukan lagi oleh tubuh

• Proses utama ekskresi renal: – filtrasi glumerula, – sekresi aktif tubular, dan – resorpsi pasif tubular


44

Ekskresi melalui empeduFase Toksokinetik: Eliminasi

ekskresi xenobiotika: • terutama polaritas yang tinggi (anion dan kation), •kojugat terikat pada protein plasma, dan •senyawa dengan BM > 300

Ekskresi senyawa tersebut melalui empedu dikeluarkan lewat feses

45

• Zat yang pada suhu badan berbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-paru.

• Cairan yang mudah menguap juga mudah keluar lewat udara ekspirasi

Ekskresi lewat paru-paru


46

Konsentrasi plasmaFase Toksokinetik:

Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral

A

B

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2

0 120 240 360 480 600 720

Waktu (min)

Kons

entra

si (µ

g/m

l)

47

Fase Toksodinamik / Farmakodinamik

48

Kontak / Penggunaan


Fase eksposisi


Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi


Efek Farmakologis



Interaksi tokson-reseptor pada organ efektor (tempat kerjaspesifik) dan juga proses-proses yang terkait dimana padaakhirnya timbul efek toksik atau terapeutik

Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahanfungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi daritempat kerjanya

Interaksi ireversibel → contoh luka kimia

9


49

Fase Kerja Toksodinamik

• Konsentrasi suatu tokson/obat pada tempat kerja ”tempat sasaran” umumnya menentukan kekuatan efek biologi (respon) yang dihasilkan

50

ResptorFase Kerja Toksodinamik

• Paul Ehrlich, (1897) menduga bahwa netralisasi toksin bakteri oleh antibodi disebabkan oleh adanya ”rantai samping”pada antibodi itu. – Rantai samping akan berinteraksi dengan

racun tertentu, ia mencatat bahwa agen organ sintetik tertentu memiliki efek antiparasitik yang karakteristik sementara agen yang lain tidak, meskipun struktur kimia mereka hanya sedikit berbeda

51


• John N. Langley (1905) pertama kali mengemukakan konsep reseptor. – Mengamati: efek nikotin dan kurare pada otot rangka

tidak berubah setelah saraf yang mensarafi otot tersebut mengalami degenerasi

– Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibat rangsangan listrik, tetapi benar-benar memblok kontraksi yang disebabkan oleh nikotin.

– Melalui penelitian ini disimpulkan bahwa ”racun” tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalam otot, melainkan pada zat-zat lain di otot yang dapat disebut ”zat-reseptor”.

52


• Setelah tahun 70-an– pengertian bahwa interaksi biokimiawi antara zat-zat endogen

dan sel-sel tubuh hampir selalu berlangsung di tempat spesifik, yaitu reseptor atau enzim

– zat-zat pengatur kimiawi ”regulator endogen” (norardrenalin, serotonin, dopamin, dan lain-lain), masing-masing mempunyai titik kerja spesifik di satu atau lebih organ. ( kunci-anak kunci)

– Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatu makromolekul (biopolimer) jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan (reversibel)dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis tertentu.

53


Setelah tahun 70-an– dimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia, sehingga

dikenal sebagai• protein regulator, • enzim, • protein pembawa/, dan• protein struktural

– Perluasan konsep reseptor pada endokrinologi, imunologi, dan biologi molekuler, terbukti penting untuk menerangkan banyak aspek pengaturan biologis

Konsep ini membantu sekali perkembangan farmakologi, terutama membentuk dasar dalam pemahaman kerja dan penggunaan obat di klinik .

54


• Kegunaan dan konsekuensi praktis dari konsep reseptor pada perkembangan obat dan pengambilan keputusan terapeutik dalam praktek klinik: – Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan

kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologis

– Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas kerja obat

– Reseptor-reseptor menjembatani kerja antagonis farmakologi

10


55


Tiga aspek fungsi reseptor obat: • sebagai determinan hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat

dan respons → reseptor dipandang sebagai suatu unit sederhana yang ditandai oleh afinitasnya mengikat ligan-ligan obat dengan jumlah berlimpah dalam sel atau jaringan target/sasaran.

• sebagai protein regulator dan komponen penerus sinyal kimiawi yang melengkapi target-target obat penting → reseptor dianggap sebagai molekul kompleks yang struktur dan fungsi biokimiawinya membantu menjelaskan ciri utama hubungan efek-konsentrasi dan juga selektivitas farmakologik

• sebagai determinan utama terhadap efek terapeutik dan toksik pada pasien → dibahas peran penting yang dijalankan reseptor dalam menentukan selektivitas kerja obat, hubungan antara dosis obat dan efeknya, dan manfaat terapeutik obat (misal efektivitas terapeutik versus toksisitas)

56

Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik

• Prinsip „kunci anak kunci“

• Kemampuan ikatan ditentukan oleh afinitas obat terhadapreseptor „afinitas instrinsik“

RT RT

Fase utama pada pembentukan suatu kompleks obat-reseptor (dari Mutschler)

57

• Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnya merupakan efek yang dapat diamati atau dirasakan

• Interaksi ini menimbulkan sinyal yang menjadi pesan interselular dalam mengontrol fungsi sel


58

pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran

• ligan (xenobiotika) larut dalam lapisan ganda lemak membran dan melintasi membran dan bekerja (berinteraksi) dengan reseptor intraselular– yang mungkin adalah enzim

atau pengatur transkripsi gen

Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

59

• protein reseptor transmembran yang aktivitas enzimatik intraselulernya diatur secara allosterical oleh ligan (xenobiotika) yang terikat pada tempat di domain entraseluler protein– sehingga mengaktifkan aktivitas

domain sitoplasmiknya

pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran

Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

60

• reseptor trasmembran yang mengikat dan menstimulasi protein kinase tirosin

pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membranFase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

11


61

• kanal ion transmembran yang ligand-gated, yaitu kanal ion yang pembukaan/penutupan-nya dapat diinduksi oleh ligan yang terikat pada reseptor kanal ion tersebut

pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membranFase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

62


protein reseptor transmembran yang menstimulasi transduktor yang memberikan sinyal setelah berikatan dengan GTP (protein G) yang kemudian menimbulkan pembawa pesan kedua

63

• Berdasarkan mekanisme munculnya efek akibat interaksi obat-reseptor – interaksi antagonis (menimbulkan efek yang

berlawanan → menunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada jumlah efek zat masing-masing

– interaksi agonis (menimbul efek yang searah)


64

• Dapat dibedakan antara sinergisme (kurve b: kepekaan terhadap A akan ditingkatkan oleh B) dan

• antagonisme Kurve c umumnya diberikan oleh interaksi antagonisme fungsional,

• kurve d menunjukkan antagonisme kompetitif, dan

• kurve e menggambarkan antagonisme non-kompetitif


aSINERGISME

b

c

d

ANTAGONISME

e

Dosis B

Dos

is A

Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Bahan Pembelajaran: · PDF fileKERJA DAN EFEK TOKSIK I M.A....

Documents

Transcript of Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Bahan Pembelajaran: · PDF fileKERJA DAN EFEK TOKSIK I M.A....