Tesi di dottorato: Verifica delle sistematiche della calibrazione in energia dell’esperimento LVD
Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in...
-
Upload
nunziatella-motta -
Category
Documents
-
view
240 -
download
0
Transcript of Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in...
![Page 1: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/1.jpg)
Studi controllati randomizzati(Randomised Controlled Trials -
RCT)
Alessandro LiberatiMaster in Metodologia delle Revisioni
Sistematiche13 maggio 2002
![Page 2: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/2.jpg)
Studi controllati
Importanza del confronto (gruppo di “controllo”):
per capire se un certo problema o esito clinico può essere legato a una certa esposizione (passata o futura)
per tentare di validare una ipotesi causale (= esposizione = esito?)
![Page 3: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/3.jpg)
Studi osservazionali
Studio osservazionale:
le variabili in studio (l’esito clinico ed una presunta causa) vengono monitorate (osservate) in ciascuno dei gruppi (retrospettivamente o longitudinalmente), oppure trasversalmente, per valutare eventuali relazioni causa-effetto.
Il ricercatore NON assegna il fattore studiato (presunta causa)
![Page 4: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/4.jpg)
Problema fondamentale degli studi osservazionali:
I gruppi a confronto sono davvero simili?
Le differenze negli esiti sono sicuramente dovute alla presunta causa (esposizione)?
… oppure eventuali differenze tra i gruppi (non conosciute) possono spiegare le differenze negli esiti?
![Page 5: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/5.jpg)
STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI
(Randomised controlled Trials - RCT)
RCT: i partecipanti sono allocati in modo casuale a uno degli interventi (esposizione)
ciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e che eventuali differenze negli esiti dipendano solamente dal tipo di intervento assegnato
![Page 6: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/6.jpg)
STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI
(Randomised Controlled Trials - RCT)
GRUPPO DI TRATTAMENTO
randomizzazionePOPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE)
GRUPPO DI CONTROLLO
CONFRONTO ESITI
simili
T
E
M
P
O
POPOLAZIONE GENERALE
% esiti favorevoli % esiti favorevoli
![Page 7: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/7.jpg)
Studi controllati randomizzati
Disegno prospettico (longitudinale)Servono a valutare l’efficacia di un
intervento sanitario (trattamento)Si valuta l’eventuale differenza negli esiti
tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto
Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare il trattamento
![Page 8: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/8.jpg)
RCT: quando sono utilizzati?Valutazione di efficacia di:
farmaci
altre terapie (es. chirurgiche)
interventi preventivi clinici (es. screening)
interventi preventivi non clinici (es. educazione sanitaria)
organizzazione dei servizi sanitari
![Page 9: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/9.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati
Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)
Modalità valutazione intervento: “cieco” / “aperto”Scelta degli indicatori di esito (“end points”) Analisi dei dati (per trattamento ricevuto - “per protocol” - o
trattamento assegnato - “intention to treat”)
Numerosità del campione ===========
Tipo di popolazione studiata (generalizzabilità risultati)
Scelta del trattamento/i di controllo Interpretazione dei risultati (significatività statistica
vs rilevanza clinica)
![Page 10: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/10.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati: validità interna
1) Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)
![Page 11: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/11.jpg)
Come si deve generare il processo di randomizzazione
La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random
Migliore metodo= liste generate tramite computer o tavole numeri casuali
Meno validi= numeri alternati, numeri di cartella clinica, data di nascita, ecc.
![Page 12: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/12.jpg)
Come si deve realizzare la assegnazione randomizzata
La randomizzazione (assegnazione casuale del trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente
Migliore metodo= randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza dello sperimentatore
Meno validi= Altri metodi incluso quello delle buste opache e sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza dello sperimentatore
![Page 13: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/13.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità Interna
2) Modalità di valutazione dell’interventoCieco/Aperto
![Page 14: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/14.jpg)
Metodo di mascheramento: cieco singolo, doppio cieco
Nascondere al paziente, allo sperimentatore (medico) o ad entrambi (doppio cieco) la conoscenza del trattamento allocato
Razionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto
… ma anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha ricevuto ...
… oppure evitare al paziente un trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici
La possibilità di mantenere la “cecità” dipende dal tipo di trattamento
![Page 15: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/15.jpg)
Trial “in aperto”
Esempio GISSI 1 (controllo = nessun trattamento)
esempio trial in cui sia impossibile la cecità (es: interventi invasivi, educazione sanitaria)
![Page 16: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/16.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna
3) Scelta degli indicatori di esito
“end points”
![Page 17: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/17.jpg)
Indicatori di esito (end-point)
esiti clinicamente importanti (mortalità - totale o causa-specifica, eventi non fatali, morbidità)
esiti secondari (end-point “surrogati”): pressione arteriosa, colesterolemia, etc
qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari)
Esiti “indiretti” Es. utilizzo dei servizi sanitari
![Page 18: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/18.jpg)
End point“hard” e “soft”
Hard: determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n° giorni di ricovero, etc)
Soft: determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc)
![Page 19: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/19.jpg)
Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori sulla dei sintomi dispeptici (scale
usate)
Talley et al (NEJM 1999;341:1106-11)
Likert scale per
dispepsia - score da 0 a 3
0 = assente 1 = lieve 2 = moderata 3 = severa
Talley et al (BMJ 1999;318:833-7)
Likert scale per
dispepsia - score da 0 a 6
0 = assente 1 = minima 2 = lieve 3 = moderata 4 = moderatamente severa 5 = severa 6 = molto severa
![Page 20: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/20.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità interna
4) Analisi dei dati
“intention to treat” vs
“per protocol”
![Page 21: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/21.jpg)
Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato (intention to treat) o al
trattamento ricevuto (per protocol)
Intention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzazione).
Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permette di valutare l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato)
L’analisi “per protocol” valuta invece l’efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance
![Page 22: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/22.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità interna
5) Numerosità del campione
![Page 23: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/23.jpg)
Numerosità del campione
Campione stimastima probabilità che il
risultato sia affidabilealla stima è associato un intervallo
di confidenza (che misura l’incertezza)
probabilità : dipende dalla dimensione del campione e dalla frequenza del fenomeno da misurare
![Page 24: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/24.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità esterna
1) Tipo di popolazione studiata
![Page 25: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/25.jpg)
Generalizzabilità dei risultati: il “Physicians’ health study”
medici (conoscenza fattori di rischio)maschigiovaniattenti alla prevenzione (hanno risposto
all’invito)senza patologie di rilievobassa prevalenza di fattori di rischiometicolosi nell’assumere il farmaco per diversi
anni
![Page 26: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/26.jpg)
I risultati degli studinella pratica clinica
quotidiana
EFFICACIA CLINICA (CONDIZIONI “IDEALI”)
VS
EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA
paziente “reale”, non selezionatoco-morbiditàproblemi di compliancecontinuità del trattamento
![Page 27: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/27.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità esterna
2) Scelta del gruppo di controllo
![Page 28: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/28.jpg)
Gruppo di controllo
miglior trattamento disponibile
altro trattamento disponibile
placebo
nessun trattamento
![Page 29: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/29.jpg)
Gruppo di controllo: uso del placebo
Alcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di riferimento …
… soprattutto quando manca un chiaro “gold standard”
Possono tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un trattamento di dimostrata efficacia
Nuovo trattamento: basta che sia meglio di niente (FDA) o deve essere meglio dei trattamenti disponibili?
![Page 30: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/30.jpg)
Uso non etico del placebo
Es prevenzione dell’infezione perinatale da HIV nel terzo mondo
studi su nuovi farmaci contro placebo, nonostante fosse ben dimostrata l’efficacia preventiva della zidovudina
![Page 31: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/31.jpg)
“Nessun trattamento” come controllo: l’esempio del GISSI
1
Obiettivo dello studio: valutazione di efficacia del trattamento trombolitico con streptochinasi (SK) sulla mortalità intraospedaliera di pazienti con infarto miocardico acuto (AMI)
per il tipo di esito considerato (mortalità) la presenza di un gruppo di controllo (placebo) venne ritenuta superflua
![Page 32: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/32.jpg)
Studio Talley et alBMJ 1999
Talley et alNEJM 1999
Gruppo di controllo placebo placeboTerapia eradicante
(gruppo trattato) e durataOAC
1 settimanaOAC
1 settimana% miglioramento sintomi
gruppo eradicazione24 46
% miglioramento sintomigruppo di controllo
22 50
Differenza % assoluta 2 - 4NNT 50
Estensione scala divalutazione
(successo se score = 0,1)
0 - 6 0 - 3
Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori sulla dei
sintomi dispeptici
![Page 33: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/33.jpg)
Elementi critici degli studi randomizzati:
Validità esterna
3) Interpretazione dei risultati
![Page 34: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/34.jpg)
Valutazione degli esiti:significatività statistica vs rilevanza
clinica
Un risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista clinico?
Valutare in modo critico la rilevanza pratica dei risultati degli studi
![Page 35: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/35.jpg)
Efficacia clinica vs efficacia farmacologica
Es cardiovascolare: per concludere che un farmaco antiipertensivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa?
Es AIDS: per valutare l’efficacia di una terapia, è sufficiente che aumenti il livello di linfociti CD4?
![Page 36: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/36.jpg)
In conclusione
Alcune considerazioni generali relativamente agli
RCTs
![Page 37: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/37.jpg)
Reazioni avverse: spesso non identificate nei
trials
Il campione spesso non è sufficiente per identificare queste reazioni (è infatti calcolato sulla base degli effetti terapeutici, che sono più frequenti)
i pazienti più “a rischio” (per es. quelli con comorbidità) sono spesso esclusi dagli studi
negli studi clinici, i pazienti sono seguiti con maggiore attenzione che nella pratica clinica “normale”; ciò può aiutare a prevenire eventuali reazioni avverse
![Page 38: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/38.jpg)
Possibili “bias” nei RCT
Le differenze potrebbero essere dovute al caso
“Aggiramento” della cecità: trattamento assegnato a chi ne può trarre maggior beneficio
… oppure interpretazione dei risultati in modo non obbiettivo
Mancanza analisi “intention to treat”
![Page 39: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/39.jpg)
Possibili “bias” nei RCT
![Page 40: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/40.jpg)
Metodi per limitare le possibilità
di bias nei RCT
Utilizzare metodi di randomizzazione appropriati
Programmare e mantenere il mascheramento quando possibile e rilevante
Evitare esclusioni dopo la randomizzazione ed effettuare analisi “intention to treat”
![Page 41: Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.](https://reader037.fdocuments.net/reader037/viewer/2022102722/5542eb4b497959361e8b91ee/html5/thumbnails/41.jpg)
Quando non è possibile fare un RCT
Verifica di tossicità di una esposizione/trattamento
gli esiti da valutare sono troppo lontani nel tempo
gli esiti da valutare sono rari (servirebbe un campione troppo ampio)
selezione dei pazienti: preferenza per uno dei trattamenti, con conseguente rifiuto alla randomizzazione
fondi non sufficienti