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Stoff der Vorlesung 2
• Knappe Zusammenfassung der letztwöchigen Vorlesung
• Diskussion der E1-‐Eliminierung
• Ionische β-‐Eliminierungen mit Elektrofug ≠ H
• OxidaCon von Alkoholen und Aldehyden unter dem Gesichtspunktformaler β-‐Eliminierungen
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E1-Eliminierung: Hauptmerkmale
Substrate: Vor allem 3o, je nach Reaktionsbedingungen auch 2O
Kinetik: 1o Ordnung: Nukleofug-Abspaltung zum Carbokation (wie bei
SN1) geschwindigkeitsbestimmend
Stereoelektronik: p-AO des Kations und zu spaltende C–H-Bindung
koplanar (Hyperkonjugation, σC–H → p)
Saytzew-Regel: E1 → thermodynamisch stabileres (höher substituiertes)
Alken
Lösungsmittel: polar, protisch (wie SN1) stabilisiert Carbeniumion und
Nukleofug (Abgangsgruppe)
Syn in Lösungsmittelkäfig: Basizität der Abgangsgruppe wichtig
Bredtsche Regel: keine E1 falls Abgangsgruppe an Brückenkopf eines
kleinen Polyzyklus (wie Bicyclo[2.2.1]heptan)
Temperatur: Höhere Temperatur begünstigt E1 über SN1
Winkelaufweitung: begünstigt E1 über SN1
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E1cb-Eliminierung
eher selten
Anionische Zwischenstufe: σ-Akzeptoren (z. B. F-Substituenten) undπ-Akzeptoren am C-Atom mit dem Elektrofug (H) stabilisieren anionischeZwischenstufe
Kinetik: 2. Ordnung
Aldolkondensation: (Eliminierung aus Aldol)zu spaltende C–H Bindung ⊥ Carbonylgruppe (σC–H→π*C=O)C–OH senkrecht zum Enolat (π Enolat→σ*C–O)
Cyanhydrinspaltung: Elektrofug (H) am Heteroatom (O)
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E2-Eliminierung
Substrate: 1° und 2°; häufigste Eliminierung.
Kinetik: 2. Ordnung
Bandbreite: mehr E1-ähnlich - synchron - mehr E1cb-ähnlich
Kontinuierliche Orbitalüberlappung: auf Reaktionskoordinate. anti besser als syn bei acyclischen Substraten, unterschiedlich bei Cyclen
koplanare und parallele Bindungen zu Elektrofug und Nukleofug syn und anti (σC–H→σC'–X*)
Einflüsse: gute AbgangsgruppeBasenstärke und Grösse bestimmen bevorzugte Bildung von
Saytzeff und Hofmann-Produkt. Hofmann-Produkt (weniger hochsubstituiertes Olefin) bei starken σ-Akzeptoren als Abgangsgruppen und
bei voluminösen und starken Basen
E vs. SN allgemein: bei erhöhter Temperatur ist E gegenüber SN bevorzugt.
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Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung1.1 Allgemeines und Definitionen1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug ≠ H1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen1.3.1 Übersicht1.3.2 Esterpyrolyse1.3.3 Verwandte Reaktionen1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
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Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug X ≠ H
• I.d.R. höhere Regio- u. Stereoselektivität als bei X = H
• X = Halogen oder Pseudohalogen reduktive Eliminierung
(= Umkehrung der elektrophilen Addition von X2 an ein Alken)
• Angreifende Teilchen: gute (weiche), reduzierende Nukleophile
(H– (LiAlH4), I–, SCN–, N3–, S2–, Se2– , ...)
niedervalente Metallsalze (Cr(II), Sn(II), ...)
elektropositive Metalle (Na, Mg, Ca, Zn, ...)
Stereochemie: hoch stereoselektive anti-Eliminierung (ausser mit niedervalenten Metallen)
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Stereochemie der reduktiven Eliminierung
Hoch stereoselektive anti-Eliminierung
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Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall
Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H viel leichtere Elim. ⇐ mBE(C–M) << mBE(C–H)
absolut regioselektive Elim.: H kann nicht gegen M als
Elektrofug konkurrieren
keine Konkurrenz Hofmann vs. Saytzew
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Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall
Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H i.a. hoch stereoselektive anti-Eliminierung, aber ggf. kann auch syn-Elim. erzwungen werden
P. F. Hrudlick, D. Peterson, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1464.
mBE [kcal/mol]mBE (Si–C) = 69mBE (Si–O) = 108
Peterson-Olefinierung
Vgl. Wittig-Reaktion, Kap. 3.7.2
H2O
Me3Si
OnPr
nPr
HH
HE
E+ (H3O+)
Me3Si
OHPr
nPr
HH
KH
nPr nPr
Me3Si O
nPrnPrH
H
nPr
nPr
threo
(Z)
100% ANTI
(E)
100% SYN
Pr = C3H7
n-
sauer basisch
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Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung1.1 Allgemeines und Definitionen1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen1.3.1 Übersicht1.3.2 Esterpyrolyse1.3.3 Verwandte Reaktionen1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
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Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)
Gängige Oxidationsmittel, z. B. Cr(VI)-Derivate
LM: aq. H2SO4/Aceton (Jones-Oxidation); H2O/HOAc
1° Alkohole Aldehyde ( Carbonsäuren, z. B. auch mit KMnO4)
2° Alkohole Ketone
3° Alkohole ---
Gleichgewichte der Cr(VI)-Spezies in wässriger Lösung:
(CrO3)n + n H2O n H2CrO4 („Chromsäure”)
(CrO3)n + 2n tBuOH n (tBuO)2CrO2 + n H2O („tert-Butylchromat”)
(CrO3)n + n Ac2O n (AcO)2CrO2 („Chromylacetat”)
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/2/vlu/oxidation_reduktion/oxi_alk.vlu.html
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Chromsäure: Säure/Base- und Dimerisierungs-Gleichgewichte und Redoxpotentiale
Cr(VI)2O72– + 14 H+ + 6 e– 2 Cr(III)aq. + 7 H2O E0 = + 1.33 V
HCr(VI)O4– + 7 H+ + 3 e– Cr(III)aq. + 4 H2O E0 = + 1.19 V
Redox-Potentiale in wässriger Lösung:
Blutalkoholtest (orange-rotes Cr(VI) grünes Cr(III)):http://www.chemgapedia.de/vsengine/info/en/help/requirements/real.html
H2CrO4
HCrO4–
H2Cr2O7
HCr2O7–
2 HCrO4–
H+ + HCrO4– pKA = 0.74
H+ + CrO42– pKA = 6.49
Dimerisierung: Cr2O72– + H2O K = 35
H+ + HCr2O7– pKA < 0
H+ + Cr2O72– pKA ≈ 0
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Mechanismus der Oxidation von Alkoholenmit Cr(VI)
β-Elim.
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Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)
via Halbacetal
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Gezielte Ox. von 1° Alkoholen zu Aldehyden
Verwendung von • Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder• Pyridiniumdichromat (PDC)
Corey
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Elias J. Corey, Harvard, Nobelpreis 1990
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/corey.html
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Ox. mit Cr(VI): Reaktivität und Spannung
• Gespannte Alkohole reagieren schneller als ungespannte;
• Axiale Cyclohexanole reagieren 3-6 Mal schneller als äquatoriale.
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Probleme mit der Chromat-Oxidation
Umweltgift Gebrauchauf kleinere Laborversuche beschränkt
nicht mehr durchführbar in der chemischen Industrie
⇒ "Green Chemistry": umweltverträgliche Oxidationsreaktionen
⇒ Beispiele: • Oxidationsmittel: NaOCl, H2O2 oder O2
• in Gegenwart ungiftiger Metallionen-
katalysatoren (Cu, Fe, ...)
• in wässriger Lösung
Bspl: I. E. Marko et al., Science 1996, 274, 2044
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Prostaglandine: Gewebshormone, für Entzündungenverantwortlich
Die schwedischen Forscher Sune Bergström und BengtSamuelsson identifizierten in den 1960er Jahren die ubi-quitär inallen Zellmembranen vorkommende Arachidon-säure alsbiosynthetischen Vorläufer der Prostaglandine.
Bergström, Samuelsson u. Vane: Nobelpreis für Medizin 1982
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Cyclooxygenase (COX),Prostaglandin-Biosynthese und
Aspirin
Bändermodell der Cyclooxygenase I(Monomer) mit Salicylsäure (Cyan) und
Häm (rot) mit Eisen(III)-Ion (gelb).
Aufklärung des Wirkprinzips des Aspirins (1971):John R. Vane (GB) beschäftigte sich mit denhormonähnlichen Prostaglandinen, die von Ulf vonEuler (S) zu Beginn der 30er Jahre entdeckt wordenwaren. Vane stellte in Tierexperimenten fest, dassAspirin die Biosynthese eben dieserProstaglandine hemmt.
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Prostaglandine: Entzündungsverursacher
Die Prostaglandine modulieren die Immunfuntion über die Lymphocyten. Sie sind an den vaskulärenEntzündungsprocessesn mitbeteiligt und sind potente Vasodilatatoren. Sie erhöhen die Durchlässigkeit der
Gefässe.
Cox-1/Cox-2-Hemmer:Aspirin
NaproxenVoltaren
Aspirin ist der einzige bekannte COX-Inhibitor, der die COX kovalent
modifiziert. Dies erfolgt durch dieirreversible Acetylierung von Ser
530 im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum.
Cox-2-Hemmer:Vioxx (wegen Nebenwirkungen
vom Markt genommen)
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Salicylsäurederiv.: Vorkommen u. Anwendung
Salix Caprea(Salicaceae = Weidengewächse)
http://www.chemgapedia.de/vsengine/topics/de/vlu/Pharmazie/Arzneimittel/Themenreise_00032Wirk
stoffe/index.html
Umfangreiche Darstellung des Themenkomplexes Aspirin, COXund Prostaglandine (Themenreise Wirkstoffe):
• Assyrische Ärzte (sumerische Periode)Gebrauch von Weidenblättern bei derBehandlung rheumatischer Entzündungen.
• Alte Ägypter kannten fiebersenkende Wirkungder Weidenblätter.
• Hippocrates (um 460 v. Chr.) empfiehltRindenextrakt bei Fieber und zurSchmerzlinderung beim Gebären.
• Erste wissenschaftliche Beschreibung einerklinischen Anwendung (Malaria und andereFieber): Reverend E. Stone, Letter to theRoyal Society of London, 1763.
S. auch: “Hundert Jahre Aspirin® - Die Geschichte des wohlerfolgreichsten Medikaments des letzten Jahrhunderts”, Pharmazie
in unserer Zeit, 2000, 29, 32.
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Salicylsäure: Strukturaufklärung u. Gewinnung
Im Körper erfolgt die Glucosidspaltung durch die Darmflora und die Oxidation derbenzylischen OH-Gruppe zur Carbonsäure durch Cytochrom P450 (Leber)
Industrielle Herstellung:• 1874: Friedrich von Heyden, Dresden, spätere Arzneimittelwerke Dresden.• 1897: Felix Hoffmann, Heinrich Dreser, Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co., Elberfeld.
Darst. von Acetylsalicylsäure (Verbesserung von Wirkung u. Verträglichkeit).• 1899: Vermarktung von Acetylsalicylsäure unter dem Namen Aspirin®. Weltjahresproduktion
derzeit 50’000 t.
“Prodrug”
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Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung1.1 Allgemeines und Definitionen1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen1.3.1 Übersicht1.3.2 Esterpyrolyse1.3.3 Verwandte Reaktionen1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
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Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 e-
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Thermisch induzierte β-Eliminierungen
• Intramolekular (Abgangsgr. Y = „interne Base”)• Thermische Aktivierung (Aktivierungsbarrieren sehr variabel)• Konzertierter Ablauf
• 5- oder 6-gliedriger ÜZ Eliminierung streng syn• Mildere Varianten liefern kaum Nebenprodukte (Subst., Umlagerung, ...)
H O
O H O
O
H
O
O
O
H
O
CO2
Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 Elektronen
Esterpyrolyse Decarboxylierungvon !-Ketosäuren
!
+ " +
Abgangsgruppe Y
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Therm. β-Elim. mit 6-gliedrigem ÜZ
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Esterpyrolyse
• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)
• syn-Eliminierung Konfiguration der entstehenden DB
• Oft Acetate als Substrate
• Hohe Aktivierungsenergie (38-50 kcal/mol) hohe T (400-600 °C) (radikalische) Nebenreaktionen, Verkohlung
OO
R
H
R2 R4R1 R3
OAc
SYNO
H O
R
R2 R4R1 R3
O
H O
R
R2
R1 R3
R4
+
Bsp.:
+
3 : 1500°
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Tschugaeff-Elim. (Xanthogenat-Pyrolyse)
• Xanthos (gr.) [ξανθος] = gelb
• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)
• syn-Eliminierung
• Deutlich niedrigere Aktivierungsenergie als bei Esterpyrolyse
OH
R1
H
R2 R4R3
OH
R2 R4R1 R3S C S
S
H O
SCH3
R2
R1 R3
R4
OS
SCH3
H
R2 R4R1 R3
S
R2 R4R1
O
S
H
R3
CH3SH
S=C=O
CH3I
100-200° + +
ein Xanthogenat
NaH
SYN
Thio-acylierung
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Tschugaeff-Eliminierung - Beispiele
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Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse
Thermochemischer Vergleich
OO
R
HO
H O
R
OS
SCH3
HS
H O
SCH3
+
mBE's[kcal/mol] O–H: 111
C=C: 147C=O: 172C–O: 86
!: 526 kcal/mol !: 516 kcal/mol
"H°: +10 kcal/mol
+
C–H: 99C–C: 83C–O: 86C–O: 6C=S: 114
S–H: 88C=C: 147C=O: 172C–S: 65
!: 468 kcal/mol !: 472 kcal/mol
"H°: –4 kcal/mol
""H°: 14 kcal/mol zugunsten von Tschugaeff
C–H: 99C–C: 83C–O: 86C–O: 86C=O: 172
gebildetgebrochen gebrochen gebildet
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Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse
Doppelbindungsregel
π-Doppelbindungen zwischen einem Element der zweiten und einem Elementeiner höheren Periode sind wesentlich schwächer als π-Doppelbindungenzwischen zwei Elementen der zweiten Periode.
Grund: grössere Kovalenzradien schlechtere Überlappung derp-Orbitale!
RC
O
S
RC
S
O
Vergl. auch:
Thiosäure-O-ester Thiosäure-S-ester
!G° ≈ –17 kJ/molR' R'
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Verwandte Reaktionen
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Verwandte Reaktionen
Retro-oxo-en-Reaktion
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Cope-Eliminierung
• Aminoxid-Pyrolyse nach A. C. Cope
• planarer 5-Ring-ÜZ syn-Eliminierung
• Milde Bedingungen (DMSO, R.T.) keine Umlagerungen/Isomerisierungen
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Arthur Clay Cope
V. The Cope Era (1945-1964)
MIT Chemistry
Timeline Historyhttp://web.mit.edu/chemistry/www/about/timeline.html
The Cope Era 1945-1964
1945 Arthur C. Cope comes from ColumbiaUniversity to become Chemistry Department Head
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Cope-Eliminierung - Beispiel 2
(selbst bei Berücksichtigung der Wannenkonformere)
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Cope-Eliminierung - Beispiel 2
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Cope-Eliminierung - Beispiel 3
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Selenoxid-Pyrolyse
• Mild procedure for the conversion of epoxides to allylic alcohols. First organoselenium reagent.K. B. Sharpless, R. F. Lauer, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2697-2699.
• Electrophilic and nucleophilic organoselenium reagents. New routes to α,β-unsaturated carbonylcompounds. K. B. Sharpless, R. F. Lauer, A. Y. Teranishi, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6137-6139.
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Prof. Dr. K. C. Nicolaou (Scripps, La Jolla)
20082011
20031996
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Sulfoxid-Pyrolyse
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Wittig-Variante des Hofmann-Abbaus
Starke Base (PhLi oder MeLi) deprotoniert α-Stellung der Ammoniumgruppe
entstehendes Ylid (inneres Salz) geht spontane syn-Eliminierung ein Stereochemie meist entgegengesetzt zur Hofmann-Eliminierung
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Wittig-Variante der Hofmann-Eliminierung vs.Hofmann-Eliminierung
NMe2CH2–
HA
HB
– NMe2CH2HA 52%, cis
– NMe2CH2HB12%, trans
NMe3+
HA
HB
– NMe3 – BHB 36%, cis
53%, trans
+ B
– NMe3 – BHA
syn-Eliminierung
anti-Eliminierung
NMe3+
HB
HA
H
NMe3+
HB
HAH
Wittig-Variante
Hofmann-E.
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Therm. β-Elim. mit 5-gliedrigem ÜZ