Stereochemie und Stereoselektive Synthese OC 09 · Streng nach CIP: E-Enolat Z-Enolat E-Enolat...

1

Stereochemie und Stereoselektive Synthese

OC 09

2

Inhalt1.

Strukturen und Isomerie

1.1.

Konstitution und Konstitutionsisomere1.2.

Konfiguration und Konfigurationsisomere

1.2.1.

Konfiguration von Doppelbindungen1.2.2.

Konfiguration von Ringsystemen

1.2.3.

Konfiguration von stereogenen

C-Atomen1.2.4.

Konfiguration von Molekülen mit mehreren stereogenen

C-Atomen

1.2.5.

Konfiguration von Molekülen mit Chiralitätsachsen1.2.6.

Konfiguration von Molekülen mit Chiralitätsebenen

1.3.

Konformation

und Konformationsisomere1.3.1.

Konformationen

acyclischer

Moleküle

1.3.2.

Konformationen

cyclischer

Moleküle1.4.

Zusammenfassende Klassifikation von Isomeren

2.

Analytik von Stereoisomeren2.1.

Analytik von Diastereomeren

2.2.

Enantiomeranalytik

und Racematspaltung2.2.1.

Analytik von Enantiomeren

in chiraler

Umgebung

2.2.2.

Trennung von Enantiomeren

durch Überführung in Diastereomere2.2.3.

Enantiomeranalytik

mittels NMR-Spektroskopie

2.2.4.

Konfigurationsbestimmung mittels NMR-Spektroskopie2.2.5.

Optische Rotationsdispersion, Circulardichroismus

und Cotton-Effekt

3

3.

Prochiralität

und Heterotopiekonzept3.1

Prochirale

sp3-hybridisierte C-Atome

3.2.

Prochirale

sp2-hybridisierte C-Atome3.3.

Heterotopiekonzept

3.3.1.

Enantiotope

und diastereotope

Gruppen3.3.2.

Enantiotope

und diastereotope

Seiten

3.3.3.

Eigenschaften von homotopen, enantiotopen

und diastereotopen

Gruppen und Seiten

4.

Grundlagen der Stereoselektiven Synthese4.1.

Selektivität

4.1.1.

Chemoselektivität4.1.2.

Regioselektivität

4.1.3.

Stereoselektivität4.1.4.

Stereospezifität

4.1.5.

Klassifikation stereoselektiver Reaktionen nach Izumi und Tai4.2.

Ursachen der Selektivität

4.2.1.

Kinetische und thermodynamische Kontrolle4.2.2.

Kinetische und thermodynamische Kontrolle bei stereoselektiven Reaktionen

4.3.

Möglichkeiten der EPC-Synthese4.3.1.

Chiral

Pool Synthesen

4.3.2.

Chirale

Auxilliare4.3.3.

Chirale

Reagenzien

5.

EPC-Synthese

4

4.3.4.

Chirale

Katalysatoren4.4.

Nicht-Lineare Effelte

4.5.

Kinetische Racematspaltung4.5.1.

Kinetische Racematspaltung

4.5.2.

Parallele Kinetische Racematspaltung4.5.3.

Dynamische Kinetische Racematspaltung

5.

Enantioselektive

Synthese von Alkoholen5.1.

Addition von Organometallverbindungen

an Aldehyde

und Ketone

5.2.

Enantioselektive

Oxidation5.3.

Enantioselektive

Hydroborierung

von Alkenen

5.4.

Enantioselektive

Reduktion von Carbonylverbindungen6.

Enantioseletive

Synthese von Epoxiden

6.1.

Epoxidierung

von elektronenreichen Dobis6.2.

Epoxidierung

von Enantioselektiven

Dobis

7.

Enantioselektive

Aldolreaktionen7.1.

Aldolreaktioj

mit chemiralem

Auxilliar

7.2.

Aldolreaktion

mit chiralem

Katalysator

5

5.1.4.

Hydroxysäuren5.2.

Chirale

Auxilliare

und Liganden

für Metallkatalysatoren

5.2.1.

Aminosäuren5.2.2.

Terpenoide

5.2.3.

Alkaloide5.2.4.

Kohlenhydrate

5.2.5.

Nicht-natürliche Chirale

Auxilliare6.

Stereoselektive Synthese von Alkoholen und Epoxiden

7. Stereoselektive Synthese von Aminen und Aminosäuren

6

Literatur1)

E. L. Eliel, S. H. Wilen, L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-VCH, 1994; DIE Bibel der Stereochemie,

gibt´s

auch auf deutsch als abgespeckte Version, Wiley-VCH

20022) Hauptmann/Mann, Stereochemie

Spektrum-Verlag, 19963) Hellwich, Stereochemie

Springer-Verlag, 2007Hellwich, Übungen zur StereochemieSpringer-Verlag, 2007

4) Nogradi, Stereoselective

Synthesis,Wiley-VCH, 1997

5) R. E. Gawley, J. Aube, Principles of Asymmetric Synthesis,Elsevier, 1996

6) Lin/Li/Chan, Principles and Applications of Asymmetric SynthesisWiley, 2001

7) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis –

The EssentialsWiley-VCH

20088) H. D. Scharf, H. Buschmann, Stereochemie in der Organischen Synthese

Books

on Demand, 20009)

E. M. Carreira, L. Kvaerno, Classics in Stereoselective

Synthesis, Wiley VCH, 1. Aufl. 200910)

C. Wolf, Dynamic

Stereochemistry

of Chiral

Compounds

RSC Publishing

200811)

P. J. Walsh, M. C. Kozlowski, Fundamentals of Asymmetric

Catalysis

University Science Books

2009

7

1. Strukturen und Isomerie•

Welche Angaben muss man machen, um eine Organische Verbindung exakt zu beschreiben?

•

Summenformel

•

Man erhält die Summenformel einer Verbindung aus Elementaranalyse + Molmasse oder aus hochaufgelösten

Massenspektren (Masse des

Molekülpeaks

auf mindestens vier Nachkommastellen).

•

Konstitution

•

Die Konstitution einer Verbindung lässt sich aus verschiedenen Spektren der Verbindung abgeleitet werden (NMR, MS mit Fragmentpeaks, IR, UV)

•

Konfiguration

•

Die Konfiguration einer Verbindung kann z. T. spektroskopisch oder auch durch Synthese ermittelt werden.

•

Konformation

•

Die Konformation

einer Verbindung kann z. T. spektroskopisch oder durch Molecular

Modelling-Methoden

ermittelt werden.

8

1.1.

Konstitution und Konstitutionsisomere•

Moleküle mit gleicher Summenformel, aber unterschiedlicher Struktur (äußert sich in unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften) nennt man Isomere

(grich. isos

bedeutet „gleich“, meros

bedeutet „Teil“, Isomere

sind also „aus gleichen Teilen zusammen- gesetzt“. (Berzelius

1830)

•

1824 beschieb Liebig eine Verbindung mit der Summenformel CHNO als sehr instabile Verbindung, deren Silber-

und Quecksilbersalz explosiv

sind. 1825 beschieb Wöhler eine Verbindung mit der Summenformel CHNO, deren Silber-

und Quecksilbersalz stabil ist. Der Streit beider

Chemiker um die richtige Summenformel führte zur Entdeckung der Isomerie.

•

Welche Isomere

der Summenformel CHNO sind denkbar?

C N OH“”

C N O“

H”

N C OH

N C OH

Knallsäure

Cyansäure

Isoknallsäure

Isocyansäure

9

•

Knallsäure, Isoknallsäure, Cyansäure

und Isocyansäure

unterscheiden sich durch die Verknüpfung der Atome im Molekül. Die Verknüpfung der Atome im Molekül nennt man Konstitution.

•

Moleküle mit gleicher Summenformel, aber unterschiedlicher Konstitution, nennt man Konstitutionsisomere.

•

Konstitutionsisomere

sind grundsätzlich verschiedene Moleküle mit unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften.

•

Physikalische Eigenschaften: Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruck, Brechungsindex, Farbe, Viskosität, Löslichkeit

•

Chemische Eigenschaften: Reaktivität gegenüber anderen Verbindungen, pKS

-Werte, Bildungsenergie,

•

Mit zunehmender Zahl von C-Atomen steigt die Zahl der möglichen Konstitutionsisomere

stark an.

•

C10

H22

: 75; C20

H42

: 366.319; C25

H52

: 36.797.580; C40

H82

: 60.491.178.805.831

•

C6

H6

: theoretisch 271, wovon aber einige nicht stabil sind.

10

•


Alkohole:

CH4

O C2

H6

O C3

H8

O C4

H10

O C5

H12

O C6

H14

O 1 1 2 4 8 17

•


kann man weiter unterteilen, wobei es zwischen den Unterklassen teilweise Überschneidungen gibt.

•

Kettenisomere

treten ab 4 C-Atomen auf.

n-Butan iso-Butan

n-Pentan iso-Pentan

neo-Pentan

•

Stellungsisomere

(=Positionsisomere

= Regioisomere) unterscheiden sich durch die Stellung von Substituenten

oder funktionellen Gruppen im

Molekül.

OHOH OH

OH

n-Butanol sec-Butanol iso-Butanol

tert.Butanol

wichtig: o-, m-, und p-disubstituierte

Aromaten

11

•

Funktionsisomere

unterscheiden sich durch funktionelle Gruppen.

OH

O

O

H

O

H3C O

O

H OCH3

O

HO

OH

•

Tautomere

unterscheiden sich durch die Stellung von Wasserstoff- atomen

im Molekül. Üblicherweise stehen Tautomere

im Gleichgewicht

miteinander.

O OH

N NR R H

HN O

NO H

HN

O

O HO ”

“N

O ”“

12

•

Valenzisomere

gehen nur durch Verschieben von C-C-Einfachbindungen und C=C-Doppelbindungen

ineinander über (keine Wanderung von H-

und/oder C-Atomen).

..... Bullvalen

O O

Norcaradien

Tropyliden

Benzoloxid Oxepin

Prisman Benzvalen

Tectadien

Bicyclopropenyl

Benzol

13

1.2.

Konfiguration und Konfigurationsisomere•

1874 berichtete van´t

Hoff darüber, dass man Strukturen organischer

Verbindungen zwanglos erklären kann, wenn man annimmt, dass Kohlenstoffatome von vier Bindungspartnern tetraedrisch

umgeben sind.

Dann muss man bei C-Atomen, die vier verschiedene Substituenten besitzen, die genaue Anordnung der Substituenten

im Raum angeben,

um die Struktur exakt zu beschreiben. Diese räumliche Anordnung nannte er Konfiguration. Ein C-Atom mit vier verschiedenen Bindungspartnern nannte er asymmetrisches C-Atom. Heute spricht man von stereogenen

C-Atomen

(allgemein: stereogene

Zentren).

•

Moderne Definition: Die Konfiguration

eines Moleküls mit definierter Konstitution beschreibt die räumliche Anordnung der Atome im Molekül.

•

Moleküle mit gleicher Konstitution, aber unterschiedlicher Anordnung der Atome im Raum, nennt man Konfigurationsisomere. Dabei können die Moleküle dreidimensionale oder zweidimensionale Gebilde sein.

•

Konfigurationsisomere

treten auf bei Verbindungen, die stereogene

C- Atome (asymmetrische C-Atome) enthalten oder aus Ringen aufgebaut

sind oder ebene Doppelbindungen besitzen. Diese Aufzählung wird später noch verallgemeinert.

14

1.2.1.

Konfiguration von Doppelbindungen•

Um die Konfiguration von Doppelbindungen zu beschreiben, muss man die räumliche Anordnung der Atome/Substituenten

an der Doppel-

bindung

angeben.

•

Ältere Bezeichnungsweise: cis-Konfiguration

liegt vor, wenn zwei gleiche Substituenten

auf derselben Seite der Doppelbindung liegen. trans-

Konfiguration

liegt vor, wenn zwei gleiche Substituenten

auf den entgegengesetzten

Seiten der Doppelbindung liegen. Cis und trans

kann

man auch verwenden, um die relative Lage zweier beliebiger Substituenten

anzugeben.

COOH COOHHOOC

COOHHOOC COOH

trans-Butendisäure

cis-Butendisäure

trans-Butensäure

cis-Butensäure

Fumarsäure

Maleinsäure Crotonsäure

Isocrotonsäure

15

COOH

COOH

trans-9-Octadecensäure = Elaidinsäure

cis-9-Octadecensaäure = Ölsäure

•


treten nicht nur bei C=C-Doppelbindungen

auf, auch z. B. bei C=N-Dopppelbindungen

und N=N-Doppelbindungen.

O

H NH2OHN

H

OH

hν (UV)N

H

HO

HCl (g) NaHCO3N

H

OHH “m.p. 35 °C m.p. 132 °C

•

Wichtig bei Oximen, Iminen

(Schiff´sche

Basen), Hydrazonen, und Azoverbindungen, aber auch bei Enolaten, Enaminen

und Amiden!

16

•

Neue Bezeichnungsweise nach Cahn, Ingold und Prelog

(CIP; Sequenzregel): Man ordnet jedem Substituenten

an der Doppelbindung

eine Rangfolge zu, die sich aus der Ordnungszahl des gebundenen Atoms ergibt. Befinden sich die beiden ranghöchsten Substituenten

der

beiden Atome der Doppelbindung auf derselben Seite, dann liegt Z- Konfiguration vor (Z von zusammen). Liegen die ranghöchsten

Substituenten

auf unterschiedlichen Seiten der Doppelbindung, dann liegt E-Konfiguration vor (E von entgegen).

N

H

OH

HOOC COOH

N

CH3

N

OCH3

E Z E

O”

NH

CH3

“

NH3C

CH3H

CH3

OLi OLi

E E Z E

17

•

Probleme mit der Z/E-Nomenklatur treten bei Ester-Enolaten

auf.

H OLiN

HCH3

O

CH3

LDA

OCH3

O

–78 °CH OLi

N

CH3

H

O

CH3

OLi

OCH3

CH3

OLi

OCH3H3C

ZnCl2 ZnCl2OZnCl

OCH3

CH3OZnCl

OCH3H3C

Streng nach CIP: E-Enolat

Z-Enolat

E-Enolat

Z-Enolat

Masamune: E(O)-Enolat

E(O)-Enolat

Z(O)-Enolat

Z(O)-Enolat

Eliel, Heathcock: trans-Enolat

trans-Enolat

cis-Enolat

cis-Enolat

•

Heute scheint die Masamune-Variante

allgemein akzeptiert. D. h. O-M erhält immer

die höhere Priorität, auch wenn M rangniedriger als C ist.

•

Auch bei Thioester-Enolaten

bekommt O-M die höhere Priorität, obwohl S eine höhere Ordnungszahl als O hat.

Modell zur Deprotonierung

von Carbonyl- verbindungen nach Ireland

18

1.2.2.

Konfiguration von Ringsystemen•

Die Angabe der Konfiguration von Ringsystemen erfordert die dreidimensionale Beschreibung des Rings und die Angabe der Orientierung der Substituenten

relativ zur Ringebene (Hauptebene).

•

Die Stellung der Substituenten

zueinander wird durch die Präfixe cis und trans

beschrieben (nicht Z/E!!!).

R1

R2

R1R1

R2 R2

R1

R2

R1 R1

R2

R2

cis-Konfiguration

R1R2

R1 R1

R2

R2

R1

R2

R1 R1

R2

R2

trans-Konfiguration

19

•

Analoge Verhältnisse liegen bei den anderen Ringsystemen vor.

•

Wichtig bei kondensierten Ringsystemen: die auf den Betrachter zuweisenden Substituenten

werden als β-ständig (oder β-konfiguriert)

bezeichnet, die vom Betrachter wegweisenden Substituenten entsprechend als α-ständig

oder α-konfiguriert. Dabei wird das H oder

der Substituent

am 2. gemeinsamen C-Atom als Referenz genommen.

trans-Decalinsystem

Rβ

αβ

α α

R

β

β

αβα

cis-Decalinsystem

R wird als Referenz festgelegt

•

Diese Art der Konfigurationsangabe wird u.a. bei Steroiden

angewendet.

20

1.2.3.

Konfiguration von Molekülen mit einem stereogenen

C-Atom

Optische Aktivität

•

1811 entdeckte Arago, dass Quarzkristalle die Ebene des linear polarisierten Lichts drehen können. Diese Fähigkeit wurde als optische Aktivität bezeichnet.

•

1815 entdeckte Biot

bei wässrigen Lösungen von Zucker, bei wässrigen Lösungen von Weinsäure und deren Salzen und auch bei Terpentinöl, dass auch organische Verbindungen optisch aktiv sein können.

21

•

Biot

beobachtete bei den untersuchten organischen Substanzen, dass die Größe des Drehwinkels α

von verschiedenen Faktoren abhängt:

1.

Konzentration c der gelösten Substanz (in g/100 ml) 2.

Länge l der durchstrahlten Lösung (Küvettenlänge

in dm)

3.

Wellenlänge λ

des verwendeten Lichts 4.

von der Temperatur T

5.

vom verwendeten Lösungsmittel

•

Um eine substanzspezifische Größe zu erhalten, führte Biot

die Spezifische Optische Rotation

[α]D20

ein (D = Na-D-Linie = 589 nm).

[ ]lcD ⋅⋅

=αα 10020 Biot´sches

Gesetz

•

Eine Substanz ist rechtsdrehend, wenn man den Analysator nach rechts drehen muss, um auf kürzestem Weg zu maximaler Helligkeit zu gelangen. Symbol: (+) (früher: kleines d, führte aber zu Verwechslungen)

•

Eine Substanz ist linksdrehend, wenn man den Analysator nach links drehen muss, um auf kürzestem Weg zu maximaler Helligkeit zu gelangen. Symbol: (−) (früher: kleines l, führte aber zu Verwechslungen)

22

•

Wichtig: man muss zusätzlich zum Wert für [α]D20

auch das Lösungsmittel und die Konzentration angeben!!!

•

Beispiele:

OHH

[α]D20

= +4,8 (c = 0.86, THF)

[α]D20

= +13,0 (c = 1.12, THF)

[α]D20

= −5,2 (c = 1.03, MeOH)

HOOCCOOH

NH2 [α]D20

= +4,4 (c = 0.5, H2

O)

[α]D75

= ±0

(c = 0.5, H2

O)

[α]D94

= −1,9 (c = 0.5, H2

O)

HOOCCOOH

OH

OH

[α]λ25

= +14,2 (c = 10, H2

O); λ

= 578 nm

[α]λ24

= +4,4

(c = 10, EtOH); λ

= 578 nm

[α]λ25

= +0,2 (c = 10, DMF); λ

= 578 nm

[α]λ24

= −9,3 (c = 10, Dioxan); λ

= 578 nm

23

•

Manchmal gibt man statt der spezifischen optischen Rotation auch

die Molare Optische Rotation an.

[ ] [ ]100

2020 MDD ⋅=Φ α M = Molmasse

•

Wichtig: Substanzen, die stereogene

C-Atome enthalten, sind optisch aktiv. Ob eine Substanz linksdrehend oder rechtsdrehend ist, hat

nichts

mit deren Konfiguration zu tun.

•

1848 gelang Pasteur die Trennung von Natriumammoniumtartrat- kristallen

unter dem Mikroskop durch manuelles Auslesen in zwei

Formen. Lösungen dieser getrennten Salze in Wasser drehten die Ebene des linear polarisierten Lichts um denselben Betrag in entgegen gesetzte Richtungen. Ihm fiel zusätzlich auf, dass die getrennten Kristalle spiegelbildliche Formen hatten, die sich nicht zur Deckung bringen ließen. Er bezeichnete diese Kristalle als enantiomorph

(griech. enantios

= Gegenteil und morphos

= Form) und nahm an, dass die enantiomorphen

Kristalle durch enantiomorphe

Moleküle zustande

kommen.

24

Chiralität

und Enantiomere

•

1884 bezeichnete Thomson (später geadelt und fortan Lord Kelvin genannt) Kristalle, die sich nicht mit ihrem Spiegelbild zur Deckung bringen lassen, als chiral

(griech. cheir

= Hand). Chiralität

ist die

Eigenschaft, ein nicht deckungsgleiches Spiegelbild zu besitzen.

•

Der Begriff „Chiralität“

wurde 1965 von Mislow

auf organische Moleküle angewendet und 1966 von Cahn, Ingold und Prelog

fest in das

Stereochemie-Vokabular aufgenommen.

•

Chirale

Moleküle sind asymmetrisch, d.h. sie besitzen keine Symmetrieelemente 2. Art (Spiegelebenen, Inversionszentren und Drehspiegelachsen). Es können jedoch Symmetrieelemente 1. Art auftreten (Drehachsen).

•

Enantiomere

sind Konfigurationsisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten, aber nicht zur Deckung zu bringen sind. Es gibt von jedem chiralen

Molekül genau zwei Enantiomere.

•

Enantiomere

sind optisch aktiv. D.h. sie haben betraglich

gleiche spezifische optische Rotation, aber unterschiedlichen Drehsinn.

25

D/L-Nomenklatur nach Emil Fischer

•

Emil Fischer hat sich u.a. intensiv mit der Chemie von Zuckern beschäftigt, u.a. mit der Konfigurationsbestimmung und Synthese von Aldohexosen. Um die Konfiguration von Zuckern in Formeln darstellen zu können, hat er die heute als Fischer-Projektion bezeichnete Darstellungweise

entwickelt.

•

In der Fischer-Projektion wird die Molekülkette vertikal orientiert, so dass das höchst-oxidierte

C-Atom oben steht. Das unterste stereogene

C-

Atom in der Kette bestimmt die Konfiguration des gesamten Moleküls.

•

Für die natürlich vorkommende Glucose bestimmte er die (relative) Konfiguration aller stereogener

C-Atome und ordnete willkürlich die OH-

Gruppe am letzten stereogenen

C-Atom der Kette

rechts von der Kohlenstoffkette an. Diese Anordnung nannte er D-Konfiguration (von lat. dexter

= rechts).

•

Steht die OH-Gruppe am letzten stereogenen

C-Atom

von Zuckern auf der linken Seite der Kohlenstoffkette, dann liegt L-Konfiguration vor (von lat. laevo

= links).

•

Fischer schlug vor, D-Glucose als Bezugssubstanz zur Konfigurations- bestimmung

anderer Verbindungen zu verwenden.

26

•

1906 schlug Rosanoff

vor, Glycerinaldehyd

statt Glucose als Bezugssubstanz zu verwenden.

•

1914 konnte Wohl den Glycerinaldehyd

in die beiden Konfigurations- isomere

(Enantiomere) trennen und zeigen, dass (+)-Glycerinaldehyd

entsprechend der Fischer-Konvention D-Konfiguration hat. Seitdem wurde D(+)-Glycerinaldehyd

einheitlich als Bezugssubstanz für die

Konfigurationsbestimmung von organischen Verbindungen verwendet.

CHOOHH

CH2OHCH2OHH

HO

CHO CHOHHO

CH2OHCH2OHHO

H

CHO

D(+)-Glycerinaldehyd L(−)-Glycerinaldehyd

•

Die Bestimmung von Konfigurationen erfolgte damals auf chemischem Weg. D. h. die Verbindungen wurden in Glycerinaldehyd

umgewandelt

oder in solche, die bereits mit Glycerinaldehyd

korreliert waren, so dass aus dem Drehsinn des erhaltenen Glycerinaldehyds

auf die vorliegende

Konfiguration geschlossen werden konnte.

27

COOH

OH BrNO

COOH

OON hν

COOH

OHON

COOH

OHN

HO

NaHg

COOH

OHH2N

NaNO2

HClCOOH

OHHO

CHOOHH

CH2OH

HgO

•

Beispiel: Welche Konfiguration hat (−)-Milchsäure?

(−)-Milchsäure

(−)-GlycerinsäureD(+)-Glycerin-

aldehyd

COOHOHH

CH3

D(−)-Milchsäure

•

Durch solche Reaktionssequenzen hat man die Konfiguration vieler Verbindungen bestimmt. Die natürlichen Aminosäuren konnten mit L(−)-

Glycerinaldehyd

korreliert werden.

•

Für Aminosäuren wurde daraufhin die Regel zur Konfigurations- bestimmung

modifiziert: steht in der Fischer-Projektion die NH2

-Gruppe auf der linken Seite der Kette, dann liegt L-Konfiguration vor. Dadurch besaßen alle natürlichen Aminosäuren L-Konfiguration.

28

Das Threonin-Problem

•

Die natürliche Aminosäure Threonin

konnte entweder nach der Aminosäure-Konvention oder nach der Zucker-Konvention bezeichnet werden. COOH

H2N HOHH

COOHH2N H

OHH

L-Threonin

D-Threonin(Amniosäurekonvention) (Zuckerkonvention)

•

Dadurch kam es, dass es für natürliches Threonin

in der Literatur zwei Konfigurationsbezeichnungen gab.

•

Dies führte schließlich zur Entwicklung der R/S-Nomenklatur.

•

1951 konnte Bijvoet

(holländischer Chemiker) durch anomale Röntgenbeugung an Na-Rb-Tartrat

die Absolutkonfiguration von (+)-

Weinsäure aufklären. (+)-Weinsäure war bereits mit D(+)- Glycerinaldehyd

korreliert worden, so dass dadurch auch die

Absolutkonfiguration von (+)-Glycerinaldehyd

bekannt war. Zufällig stimmte diese mit der von Fischer willkürlich vorgeschlagenen

Konfiguration überein.

29

R/S-Nomenklatur nach Cahn, Ingold und Prelog

•

Ziel von Cahn, Ingold und Prelog

war es, ein System zur Konfigurations- bezeichnung

zu entwickeln, das unabhängig von Bezugssubstanzen ist.

•

Den Substituenten

an einem stereogenen

C-Atom wird eine Rangfolge zugeordnet, die sich aus der Sequenzregel ergibt.

•

Sequenzregel (vereinfacht): Die Rangordnung eines Atoms, das an ein stereogenes

C-Atom gebunden ist, ist um so größer, je größer seine

Ordnungszahl ist.

•

Konfigurationsbestimmung: Nachdem man die Rangordnungen aller vier Substituenten

bestimmt hat, orientiert man das Molekül so, dass der

rangniedrigste Substituent

vom Betrachter weg weist. Die auf den Betrachter gerichteten Substituenten

bilden einen „Merzedes-Stern“. Man

geht nun vom Substituenten

mit der Rangordnung 1 über denjenigen mit der Rangordnung 2 zu dem Substituenten

mit der Rangordnung 3.

Bewegt man sich dabei im Uhrzeigersinn, dann bezeichnet man die Konfiguration des stereogenen

C-Atoms mit R (lat. rectus

= rechts

herum), bewegt man sich im Gegenuhrzeigersinn, dann liegt S- Konfiguration (lat. sinister = links herum) vor.

30

FHBr

Cl

1

2

34drehen Cl

Br FH

1

2

3R

FBrH

Cl1

2

3

4

drehen Cl

F BrH

1

2

3S

•

Als die Sequenzregel 1951 zum ersten Mal formuliert wurde, waren Substanzen bekannt, die mit der vereinfachten Sequenzregel nicht

klassifiziert werden konnten: a) es gab bereits Moleküle mit mehreren stereogenen

C-Atomen

b) es gab bereits chirale

Moleküle, die keine stereogenen

C-Atome enthalten

c) es gab bereits Moleküle, deren Chiralität

nur auf unterschiedlichen Isotopen beruht

d) es gab bereits Moleküle, deren Chiralität

nur auf unterschiedlichen Konfigurationen konstitutionell gleicher Substituenten

beruht

•

Deshalb musste die Sequenzregel erweitert werden. Zur allgemeinen Anwendung werden Strukturelemente, die dafür verantwortlich sind, dass ein Molekül chiral

ist, als Chiralitätselemente

bezeichnet (manchmal

auch als stereogenes

Element).

31

•

Sequenzregel (erweitert): Die mit einem Chiralitätselement

verknüpften Liganden

werden geordnet, indem man vom Chiralitätselement

ausgehend den aufeinander folgenden Bindungen eines jeden Liganden und an den Verzweigungsstellen der Liganden

den Wegen, die den

betreffenden Liganden

den höchsten Rang erteilen, soweit nachgeht, wie es für vollständiges Ordnen nötig ist, und die Liganden

jedes mal nach

dem Zurücklegen von je einer Bindung vergleicht, wobei man der Reihe nach und soweit notwendig die folgenden Standard-Unterregeln verwendet, und zwar jede weitere nur dann, wenn die erschöpfende Anwendung der vorhergehenden keine Entscheidung ermöglicht hat.

(0)

Das nähere Ende einer Achse hat Vorrang vor dem ferneren Ende einer Achse. Entsprechendes gilt auch für Ebenen.

(1)

Die höhere Ordnungszahl von Atomen hat Vorrang vor der niedrigeren.

(2)

Die höhere Massenzahl hat Vorrang vor der niedrigeren. (3)

Z hat Vorrang vor E.

(4)

Vorrang haben RR oder SS vor RS oder SR; MM oder PP vor MP oder PM; RM oder SP vor RP oder SM; MR oder PS vor MS oder PR; r

vor s. (5)

R hat Vorrang vor S und M hat Vorrang vor P.

32

•

Kompliziertes Beispiel:

H

ClH

Br

H

Br

H

Br

H

HCl

H

F

H

H

H

F

H

ClH

H

I

H H C C

H

ClH

Br

H

Br

H

Br

H

HCl

H

F

H

H

H

F

H

ClH

H

I

H H

1

4

C C

H

Cl C

C

C

C

H

Br

H

Br

H

Br

H

HCl

H

F

H

H

H

F

H

ClH

H

I

H H

1

4

C C

H

Cl C

C

C

C

C

H

BrC

H

Br

H

Br

H

HCl

H

C

F

HC

H

H

F

H

ClH

H

I

H H

1

4

C C

H

Cl C

C

C

C

C

H

BrC

H

Br

H

Br

H

HCl

H

C

F

HC

H

H

F

H

ClH

H

I

H H

1

4

23

C C

Cl

C

C

C

C

C

H

Br CH

Br

H

Br

H

H Cl

H

C

FH

C

H

HF

HCl

H

HI

HH

123

R-Konfiguration

33

1.2.4.

Konfiguration von Molekülen mit mehreren stereogenen

C-Atomen

•

Nach Fischer müsste für jede Substanzklasse mit mehreren C-Atomen eine eigene Bezugssubstanz festgelegt werden ⇒ unpraktisch!

•

Mit Hilfe der Sequenzregel kann unabhängig von der Substanzklasse die Konfiguration jedes einzelnen stereogenen

C-Atoms bestimmt werden.

Moleküle mit n konstitutionell unterschiedlichen stereogenen

C- Atomen (n ≥

1)

•

Beispiel: Hydroxyprolin-Isomere

(nur Konfigurationsisomere!)

N COOH

H

HO

N COOH

H

HO

N COOH

H

HO

N COOH

H

HO

•

Bei 2 konstitutionell verschiedenen stereogenen

C-Atomen gibt es 4 Konfigurationsisomere

(2 Enantiomerenpaare).

34

•

Beispiel: Menthol-Isomere


(−)-Menthol

(+)-Neomenthol (+)-Isomenthol

(+)-Neoisomenthol

natürliches Menthol

OH OH OH OH

OH OH OH OH

(+)-Menthol (−)-Neomenthol

(−)-Isomenthol

(−)-Neoisomenthol

•

Bei 3 konstitutionell verschiedenen stereogenen

C-Atomen gibt es 8 Konfigurationsisomere

(4 Enantiomerenpaare).

•

Allgemein: bei n konstitutionell verschiedenen stereogenen

C-Atomen gibt es 2n

Konfigurationsisomere.

35

Moleküle mit 2n stereogenen

C-Atomen (n ≥

1), die paarweise konstitutionell gleich sind

•

Beispiel: Weinsäure-Isomere


HOOCCOOH

OH

OH

HOOCCOOH

OH

OH

HOOCCOOH

OH

OH

HOOCCOOH

OH

OH

Enantiomere

Homomere

= identische Moleküle =

meso-Form

•

Die meso-Weinsäure

besitzt eine Spiegelebene oder ein Inversions- zentrum, ist deshalb also achiral.

•

Analoge Verhältnisse treten auf, wenn man Brom an Fumarsäure

und an Maleinsäure ooder

an Z-

und E-Stilben

addiert.

•

Allgemein: Bei Molekülen mit einer geraden Zahl von konstitutionell gleichen stereogenen

C-Atomen gibt es 2(n-1)


und 2(n/2-1)

meso-Formen.

36

•

Auch die Natur produziert meso-Verbindungen, z. B. Myrtucommulon

A

O

OHO

O

OH

OH

HO

O

O OH

O

OHO

O

OH

OH

HO

O

O OH

O

OHO

O

OH

OH

HO

O

O OH

37

Moleküle mit 2n+1 stereogenen

C-Atomen (n ≥

1), wobei n paarweise konstitutionell gleich sind

•

Beispiel: 2,3,4-Trihydroxy-Glutarsäure (nur Konfigurationsisomere!)

COOH

COOH

OHHH OHH OH

R

S

r

COOH

COOH

OHHHO H

H OH

R

S

s

COOH

COOH

HHOH OHH OH

S

S

COOH

COOH

OHHHO HHO H

R

R

Enantiomere Meso-Formen

mit Pseudo-

asymmetriezentrum

Pseudoasymmetriezentrum

Pseudoasymmetriezentrum

38

•

Bei Molekülen mit einer ungeraden Zahl von stereogenen

C-Atomen, wobei immer zwei konstitutionell gleich sind, kann der Fall auftreten, dass das Molekül eine Spiegelebene besitzt, die durch das mittlere C-

Atom hindurchgeht. Solche Konfigurationsisomere

sind meso-Formen und das mittlere C-Atom ist ein Pseudoasymmetriezentrum.

•

Pseudosaymmetriezentren

sind stereogene

C-Atome, durch die eine Spiegelebene geht.

•

Pseudoasymmetriezentren haben vier verschiedene Substituenten, wobei zwei dieselbe Konstitution, aber spiegelbildliche Konfiguration besitzen.

•

Zur Konfigurationsbestimmung von Pseudoasymmetriezentren geht man analog vor wie bei der Konfigurationsbestimmung von Asymmetrie-

zentren, wobei man die Unterregel (5) berücksichtigen muss: R hat Vorrang vor S. Die Konfiguration von Pseudoasymmetriezentren werden jedoch mit kleinen

Buchstaben r und s bezeichnet.

•

Ist n die Zahl der stereogenen

C-Atome (einschließlich Pseudo- asymmetriezentren), dann treten [2(n-1)

−2(n/2-1/2)] Enantiomere

und 2(n/2-1/2)

meso-Formen

auf.

39

N

O

O

OHH

N

O

O

OHH

O

N

O

OO

H+

Br–

•

Beispiele für Moleküle mit Pseudoasymmetriezentren

Atropin

Scopolamin

Buscopan (Medikament gegen Bauchkrämpfe)

RS

RS

RS

40

Moleküle mit abhängigen stereogenen

C-Atomen

•

Abhängige stereogene

C-Atome

sind stereogene

C-Atome, deren Konfiguration man auf Grund struktureller Gegebenheiten nicht unabhängig voneinander ändern kann.

•

Abhängige asymmetrische C-Atome treten of bei polycyclischen Ringsystemen auf.

O

OHO

HO

H

O

CHO

OH

H

•

Durch abhängige stereogene

C-Atome reduziert sich die Zahl der möglichen Konfigurationsisomere

ganz erheblich.

Campher

Mniopetal E Adamantanderivat

CH3

Br

HO

NH2

41

1.2.5.

Konfiguration von Molekülen mit Chiralitäts- achsen

(stereogene

Achsen)

•

Eine Chiralitätsachse

entsteht dadurch, dass man einen Tetraeder streckt.

•

Ein regulärer Tetraeder benötigt vier verschiedene Substituenten, um chiral

zu sein.

•

Ein gestreckter Tetraeder benötigt nur zwei verschiedene Substituenten, damit er chiral

wird.

strecken•

•H

H3CCH3

H

•

Beispiele: Allene, Spiro-Verbindungen, Biphenylderivate, Helices

H

CH3H3C

H

O OH

O2NCH3

COOH

42

Konfigurationsbestimmung für Chiralitätsachsen

•

Nach der Unterregel (0) der Sequenzregel hat das nähere Ende einer Achse Priorität vor dem ferneren Ende einer Achse.

•

Man ordnet den Substituenten

entsprechend der Sequenzregel eine Rangfolge zu und geht analog zur Konfigurationsbestimmung bei stereogenen

C-Atomen vor. Muss man im Uhrzeigersinn umlaufen, dann

liegt R-Konfiguration vor. Muss man im Gegenuhrzeigersinn umlaufen, dann liegt S-Konfiguration vor.

•

Beispiele:

•H

H3CCH3

HH3C H

H

CH3

1 2

3

4

H3C H

CH3

1 2

3

R

•H

H3CCH3

H H

CH3

CH3H

1

234

H

H3CCH3

2

1

3R

43

Konfigurationsbestimmung für Helix-Moleküle

•

Nach der Unterregel (0) der Sequenzregel hat das nähere Ende einer Helix

Priorität vor dem ferneren Ende einer Helix.

•

Kommt man vom vorderen Ende einer Helix

im Uhrzeigersinn zum hinteren Ende einer Helix, dann liegt P-Konfiguration vor (P von „plus“)..

•

Kommt man vom vorderen Ende einer Helix

im Gegenuhrzeigersinn zum hinteren Ende einer Helix, dann liegt M-Konfiguration vor (M von „minus“).

•

Beispiel: Hexahelicen

HH

H

HVon vorn nach hinten in einer Linksschraube ⇒

M-Konfiguration

44

1.2.6.

Konfiguration von Molekülen mit Chiralitäts- ebenen

(stereogene

Ebenen)

•

Eine Chiralitätsebene

ist eine Ebene im Molekül, an der durch Spiegeln des Moleküls das Enantiomer

des Moleküls erzeugt wird.

•

Beispiele: Ansa-Verbindungen, Cyclophane, trans-Cycloalkene,

COOHNO2

H

H

45

Konfigurationsbestimmung für Chiralitätsebenen

•

Man betrachtet zunächst die Atome, die außerhalb der Chiralitätsebene liegen und direkt mit Atomen in der Chiralitätsebene

verbunden sind. Mit

Hilfe der Sequenzregel wird das ranghöchste dieser Atome als Leitatom bestimmt. Von der Seite des Leitatoms wird die Chiralitätsebene

betrachtet (das Leitatom gibt die bevorzugte Seite der Chiralitätsebene an).

•

Dann bestimmt man ausgehend von dem Atom in der Chiralitätsebene, das direkt mit dem Leitatom verbunden ist, die zwei folgenden rang-

höchsten Atome in der Chiralitätsebene. Um vom ranghöchsten Atom zu den beiden nächsten zu gelangen, kann man sich entweder im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn bewegen. Im ersten Fall

liegt

RP

-Konfiguration vor, im zweiten Fall SP

-Konfiguration (P als Index für „planar“).

•

Beispiele:COOH

12

3

CH2

R-Konfiguration

46

COOH

123

RP

-Konfiguration

O

COOH

1 23

SP

-Konfiguration

H

H 1

23

SP

-Konfiguration

H

H

1

2 3

SP

-Konfiguration

47

1.3.

Konformation

und Konformationsisomere•

Molekülteile, die durch Einfachbindungen miteinander verknüpft sind, können gegeneinander verdreht werden.

•

Diese Rotation ist temperaturabhängig!

•

Durch das Verdrehen der Molekülteile ergeben sich theoretisch unendlich viele räumliche Anordnungen der Atome im Raum.

•

Diese räumlichen Anordnungen bezeichnet man als Konformationen

des Moleküls. Moleküle mit festgelegter Konstitution und Konfiguration, die sich nur durch ihre Konformation

unterscheiden, nennt man

Konformationsisomere. Die Umwandlung verschiedener Konformations- isomere

ineinander erfordert das Überwinden von Energiebarrieren.

•

Konformationsisomere, die sich durch ein Energieminimum im Vergleich zu anderen Konformationsisomeren

auszeichnen, nennt man

Konformere. Manchmal findet man die Formulierung: „Konformere sind stabile Konformationsisomere.“

Mit „stabil“

ist hier aber nur relative

Stabilität gemeint. Das bedeutet nicht (unbedingt), dass Konformere isolierbar sind!

48

OH

H3C H

OHH

COOH

H

HO CH3

OHH

COOH

CH3

H OH

OHH

COOHVorderes C-Atomdrehen um 120°

Vorderes C-Atomdrehen um 120°

•

Sind einzelne Konformationen

eines Moleküls durch eine hohe Energiebarriere voneinander getrennt, dann wandeln sich die Konformationsisomere

bei Raumtemperatur nur sehr langsam oder gar

nicht ineinander um.

•

Liegt zwischen den einzelnen Konformationen

eine kleine Energiebarriere, dann findet bei Raumtemperatur eine schnelle Umwandlung der Konformere ineinander statt.

•

Ganz allgemein stehen Konformationsisomere

miteinander in einem dynamischen Gleichgewicht.

•

Konformationen

von Molekülen haben oft unmittelbare Auswirkungen auf Reaktionsverläufe, da viele Reaktionen nur von bestimmten Reaktivkonformationen

aus stattfinden können.

49

•

Zur Bezeichnung von Konformationen

oder der relativen Lage zweier Substituenten

zueinander haben Klyne

und Prelog

die Begriffe

synperiplanar, antiperiplanar, synclinal

und

anticlinal

eingeführt.

sp

+sc

+ac

ap

-ac

-sc

–30° +30°

+90°

+150°–150°

–90°

R1R2

Je nach Größe des Torsionswinkels zwischen zwei Substituenten

bezeichnet

man ihre relative Stellung entsprechend nebenstehendem Diagramm.

Torsionswinkel Bezeichnung

Symbol

-30°

bis +30°

synperiplanar sp

+30°

bis +90°

+synclinal

+sc

(gauche) +90°

bis +150°

+anticlinal

+ac

+150°

bis -150° antiperiplanar

ap

-150°

bis -90°

-anticlinal

-ac -90°

bis -30°

-synclinal

-sc

(gauche)

50

1.3.1.

Konformationen

acyclischer

Moleküle•

Bei acyclischen

Molekülen liegt mehr oder weniger freie Drehbarkeit um

C-C-Einfachbindungen vor.

•

Die Geschwindigkeit der Umwandlung von Konformationsisomeren ineinander hängt von der Höhe der Energiebarriere zwischen den

Konformationsisomeren

ab.

•

Die Lage des Gleichgewichts hängt von den relativen Stabilitäten der Konformationsisomere

ab. Um Konformationsgleichgewichte

zu

untersuchen, muss man daher die relativen Energieinhalte der einzelnen Konformationsisomere

bestimmen (= Konformationsanalyse).

Konformationsisomere

von Ethan

•

Von Ethan existieren eine stabile und labile Konformation

und unendlich viele dazwischenliegende

Konformationen.

H

H H

HH

H

H

H HH

H

H

gestaffelt

auf Lücke

staggered

ekliptisch

auf Deckung

eclipsed

schwarz = vorn rot = hinten

51

Erklärungen für dieses Verhalten

•

Sterische

Hinderung (Van der Waals-Abstoßung

der Wasserstoffe in der ecliptischen

Konformation):

Torsionsbarriere im Ethan: 2,9 kcal/mol

= 12,1 kJ/mol

)3cos1(21

0 ϕ+⋅= EE

ϕ

HH

H HH H

a

a ≈

227 pm; Van der Waals-Radius

von H ≈

111 pm ⇒ Van der Waals-Abstoßung

spielt keine Rolle (max.

10%)

Pitzer-Spannung

52

•

Dipol-Dipol-Wechselwirkung der ekliptischen C-H-Bindungen

Das Dipolmoment einer C-H-Bindung ist sehr gering ⇒ trägt nur wenig zur Destabilisierung der ekliptischen Konformation

bei (max. 10%).

•

Antibindende Wechselwirkung der ekliptischen σ-C-H-Bindungen

H HH H

H H Antibindende Wechselwirkungen zwischen besetzten σ-Orbitalen

tragen deutlich zur

Destabilisierung der ekliptischen Konformation

bei.

•

Bindende Wechselwirkungen zwischen bindenden und antibindenden Bindungsorbitalen

H

H H

H

H

H Bindende Wechselwirkungen zwischen besetzten σ-Orbitalen

und unbesetzten σ*-Orbitalen

tragen

deutlich zur Stabilisierung der gestaffelten Konformation

bei (nach neuesten Rechnungen

deutlich mehr als die antibindenden

WW in der ekliptischen Konformation).

stärkster Effekt

53


von Propan

•

Von Propan existieren eine stabile und labile Konformation

und unendlich viele dazwischenliegende

Konformationen.

H3C

CH3 Torsionsbarriere im Propan: 3,4 kcal/mol

= 14,2 kJ/mol

2 kJ/mol kommen im Vergleich zu Ethan durch zusätzliche Van der Waals-Abstoßung

zwischen CH3

und H dazu.

•

Für 2-Methylpropan erhöht sich die Rotationsbarriere um weitere 2 kJ/mol durch Van der Waals-Abstoßung

54


von n-Butan

•

Für die Rotation um die Bindung C1-C2 ergeben sich praktisch dieselben Verhältnisse wie bei Propan (Ethyl statt Methyl). Der energetische Beitrag der Ethyl-Gruppe ist annähernd gleich wie bei der Methylgruppe. Das gilt auch für alle höheren n-Alkane.

CH2–CH3

H3C–H2C

Torsionsbarriere im Propan: 3,4 kcal/mol

= 14,2 kJ/mol

2 kJ/mol kommen im Vergleich zu Ethan durch zusätzliche Van der Waals-Abstoßung

zwischen CH2

CH3

und H dazu.

55

•

Für die Rotation um die Bindung C2-C3 treten zusätzlich zu den ekliptischen und gestaffelten Konformationen

noch sogenannte gauche-

Konformationen

auf, bei denen zwischen beiden Methylgruppen ein Winkel von 60°

liegt.

Torsionsbarrieren

0,9 kcal/mol = 3,8 kJ/mol



5.3

•

In Lösung liegen ca. 56% der Butan-Moleküle in der anti-Konformation vor, ca. 44% in der gauche-Konformation.

56


von Propen

•

Während die C=C-Doppelbindung

starr ist, kann Rotation um die CH–CH3

-Bindung stattfinden.

•

Es gibt für Propen zwei charakteristische Konformationsisomere:

eclipsed stabil

bisecting labil

•

Energieunterschied zwischen beiden Konformationen: 2 kcal/mol = 8,4 kJ/mol

H

HH H

H

H

H

H

H

HH

H H

HH H

HH

H

H

HHH

H

57

•

Grund für diesen Energieunterschied: 1) Bindende Wechselwirkungen zwischen dem π*-MO der

Doppelbindung und dem σ-MO der beiden gestaffelten C–H-Bindungen. 2) Bindende Wechselwirkungen zwischen dem σ-MO der C(sp2)–H-

Bindung und der synperiplanar

dazu stehenden C(sp3)–H-Bindung.

H

H H

H

H

H

H

H H

H

H

H

π*-MO σ-MO

σ-MO

σ*-MO

3) Antibindende Wechselwirkungen zwischen dem π-MO der Doppelbindung und dem σ-MO der beiden bissecting

C–H-Bindungen.

4) Antibindende Wechselwirkungen zwischen dem σ-MO der C(sp2)–H- Bindung und der synperiplanar

dazu stehenden C(sp3)–H-Bindung.

H

H H

H

H

H

H

H H

H

H

H

π-MO σ-MO σ-MO

σ-MO

58

H

H H

H

H

H

242 pm

H

H H

H

H

H247 pm

•

Die bindenden Wechselwirkungen stabilisieren die ekliptische Konformation, die antibindenden

Wechselwirkungen destabilisieren die

bisecting-Konformation. Sterische

Wechselwirkungen spielen keine Rolle (Abstand der Hs

zu

groß).

•

Andere, noch denkbare Wechselwirkungen spielen theoretischen Rechungen zufolge nur eine untergeordnete Rolle.

Abstände für sterische

Wechselwirkungen zu groß!

59


von 1-Buten

•

Bei 1-Buten ergeben sich neue Aspekte, wenn man die Rotation um die C2–C3-Bindung betrachtet. Die Rotation um die C3–C4-Bindung entspricht ungefähr den Verhältnissen bei Propan.

•

Theoretische Rechnungen ergeben folgende Verhältnisse:

0 60 120 180

HH

HH3C

H

H

HH

HH

CH3

H

HH

HH

H3C

H HH

H

H

CH3

H

E

0,5 kcal/mol

2,0 kcal/mol2,0 kcal/mol

0,0 kcal/mol

60

CH3H

HH H

H

HH

HH CH3

H

H

HH

H

H3C H H

HH

CH3

H H

272 pm

264 pm

•

Konformation

A: Bindende Wechselwirkungen zwischen den σ-Orbitalen der C-H-Bindungen der CH2

-Gruppe mit dem π*-Orbital

der Doppel- bindung

führt zur Stabilisierung dieser Konformation. Sterische

Hinderung zwischen der Methylgruppe und dem syn-ständigen

H an der Doppelbindung führt zur Destabilisierung. Netto: geringe Destabilisierung

•

Konformation

B: keine sterische

Hinderung zwischen den beiden syn- ständigen

H-Atomen. Stabilisierung durch σ-π*-Wechselwirkung

zwischen Methyl-Gruppe und H einerseits und der Dopopelbindung andrerseits.

•

Konformatiopn

C: Destabilisierung durch σ-π-Wechselwirkung

zwischen Methyl und H sowie der Doppelbindung.

•

Konformation

D: elektronische und sterische

Destabilisierung.

+0,5 kcal/mol 0,0 kcal/mol +2,0 kcal/mol +2,0 kcal/mol A B C D

61


von 3-Methyl-1-Buten

•

Bei 3-Methyl-1-Buten liegen analoge Verhältnisse wie bei 1-Buten vor, nur in verstärkter Form.

CH3H

HH CH3

H

HH

HH CH3

CH3

H

HH

H

H3C CH3 H

HH

CH3

H CH3

•

Stabilisierung

durch Wechselwirkung von σ-MOs

von C-CH3

-

und C-H- Bindungen mit π* der C=C-Doppelbindung.

•

Destabilisierung

durch sterische

Hinderung und abstoßender Wechselwirkung zwischen besetzten π-MOs

der Doppelbindung und

besetzten σ-MOs

von C-CH3

-

und C-H-Bindungen.

•

Allylspannung: Sonderfall der sterischen

Hinderung bei Allylsystemen. Man unterscheidet zwischen 1,3-Allylspannung und

1,2-Allylspannung.

62


von cis-4-Methyl-2-Penten

•

Bei cis-4-Methyl-2-Penten treten im Vergleich zu den vorherigen Molekülen zusätzliche sterische

Hinderungen (Allylspannung) auf.

CH3H3C

HH CH3

H

HH3C

HH CH3

CH3

H3C

HH

H

H3C CH3 H3C

HH

CH3

H CH3

1,3-Allylspannung

1,2-Allylspannung

•

Allylspannung

ist ein wichtiger Effekt bei stereoselektiven Reaktionen von Doppelbindungen.

63


von Aldehyden

und Ketonen

•

Aldehyde

und Ketone können als „Heteroallylsysteme“

aufgefasst werden. Deshalb bestimmen dieselben elektronischen und sterischen

Effekte die Stabilität der verschiedenen Konformationen.

•

Für Acetaldehyd

existieren (analog zu Propen) zwei Konformationen: eclipsed

und bisecting.

OH

H

H

H

OH

HH

H

O

H HH

H

O

H

HH

H

eclipsed stabil

bisecting labil

•

Energieunterschied zwischen beiden Konformationen: 1,2 kcal/mol = 4,9 kJ/mol (geringer als bei Propen wegen polarisierter C=O-Doppelbindung!!!).

OH

H

H

H

σ(C-H)- π*-WW

OH

H

H

H

OH

H

H

H

σ*(C-H)- π(C=C)-WW

und σ(C-H)- σ(C-H)-WW

64

•

Propionaldehyd

existiert prinzipiell in vier Konformationen: eclipsed, gauche

und bisecting, wobei die ersten beiden den größten Anteil im

Konformerengleichgewicht

ausmachen.

OH

H3C

H

H

OH

HH3C

H

O

H HH

CH3 O

H

CH3H

H

O

H CH3H

H

OH

H

CH3

H

OH

CH3

H

H

O

H

HH

H3C

Stabilität nimmt ab

•

Für Ketone ergeben sich entsprechende Verhältnisse, wenn man das Aldehyd-H

durch die jeweilige Alkylgruppe

ersetzt.

65


von Carbonsäurederivaten

•

Carbonsäuren

und Derivate liegen bevorzugt (>> 90%) in der Z- Konformation

vor. Man verwendet hier zur Konformationsbezeichnung

die Konfigurationssymbole Z und E, weil die C-O-Einfachbindung teilweise Doppelbindungscharakter hat.

R OR'

O

R OR'

O+

–

R O

O

R O

O+

–

R' R'

•

Die Z-Konformation

wird durch Dipol-Dipol-WW

und durch n-σ*- Überlappung

stabilisiert, während die E-Konformation

durch Van-der-

Waals-Abstoßung

destabilisiert wird.

•

Die E-Konformation

kann durch Ausbildung von kleinen, normalen und mittleren Ringen erzwungen werden. Bei macrocyclischen

Lactonen

liegt

jedoch wieder Z-Konformation

vor.

E-Konformation

Z-Konformation

66

•

In Amiden

besitzt die C-N-Bindung ebenfalls deutlichen Doppelbindungs- charakter. Die Umwandlung der Konformationsisomere

ineinander erfolgt

so langsam, dass man beide Konformere im 1H-NMR-Spektrum nebeneinander beobachten kann.

•

Die bevorzugte Konformation

ist wie bei den Estern die Z-Konformation. Die Gründe dafür sind analog zu den bei den Estern genannten.

R NR'

O

R NR'

O+

–

R

O

R N

O+

–

R' R'

NH H

H H

•

Carbonsäuren

und Anhydride

verhalten sich wie Ester.

•

Carbonsäurehalogenide

verhalten sich wie Aldehyde.

67


von Biphenylderivaten

•

Biphenylderivate

mit mindestens zwei verschiedenen ortho- Substituenten

besitzen eine Chiralitätsachse, sind aber

Konformationsisomere. Je größer die Substituenten

sind, um so eingeschränkter ist die Rotation.

•

Bei zwei oder mehr sehr großen Substituenten

können die beiden enantiomeren


isoliert werden.

•

Bei vier verschiedenen Substituenten

können die Enantiomere

immer getrennt werden, ausser

wenn zwei Substituenten

Fluor sind.

•

Isolierbare Konformationsisomere

bezeichnet man als Atropisomere.

•

Beispiele:

O2NCOOH

NO2

HOOCCOOH

NO2HOOC O2N

OHOH

H HOH

OHH H

68

1.3.2.

Konformationen

cyclischer

Moleküle•

Baeyer nahm 1885 an, dass alle cyclischen

Verbindungen eben sind.

Dann sollten alle Ringe außer Cyclopentanderivaten

gespannt sein (Baeyer-Spannung), weil der Innenwinkel der Ringe mehr oder weniger stark vom Tetraederwinkel abweicht. Im 5-Ring betragen die Innenwinkel 108°, wodurch sich eine praktisch spannungsfreie Anordnung ergibt.

•

Bereits 5 Jahre später konnte Sachse zeigen, dass die Baeyersche Annahme exakt nur für Cyclopropan

gilt.


von Cyclopropan

•

Cyclopropan

ist eben und stark gespannt. Allerdings sind Cyclopropane stabiler, als sie auf Grund der hohen Bayer-Spannung sein dürften.

•

Erklärung mit Hilfe des Walsh-Modells. Die C-Atome sind sp2-hybridisiert.

2 sp2-Hybridorbitale an jedem C binden die Wasserstoffe. Die C-C-

Bindungen werden durch p-Orbitale gebildet und das nicht benötigte sp2- Hybridorbital überlappt mit den anderen in der Mitte des Rings.

H H

H

HHH

69


von Cyclobutan

•

Cyclobutan-Derivate

sind nicht eben. Sie liegen in der sogenannten Butterfly-Konformation

vor. Der Knickwinkel beträgt ca. 28°.

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

HH

H

H

H

H

H

28 °

•

Durch dieses Umklappen werden die einzelnen Beiträge zur Ringspannung minimiert (Pitzer-Spannung

+ Baeyer-Spannung).

•

Die ebene Form stellt einen „Übergangszustand“

dar im Maximum der Rotationsbarriere, die für Cyclobutan

ca. 6,0 kJ/mol beträgt.

•

Der Umklappvorgang findet permanent statt und ist ein sehr schneller Prozess.

70


von Cyclopentan

•

Cyclopentan-Derivate

sind nicht ganz eben. Sie liegen in der sogenannten Envelope-Konformation

vor, wodurch auch hier die

Ringspannung minimiert wird.

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H H

H

H

H

H

H

H

H

HH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

•

Die einzelnen Positionen bezeichnet man als axial a, equatorial

e und isoclin

(gleicher Winkel).

•

Für unsubstituiertes Cyclopentan

spielt diese Unterscheidung keine Rolle, da das Umklappen ein sehr schneller Prozess ist. NMR-

spektroskopisch beobachtet man bei Raumtemperatur nur eine Sorte

von H-Atomen.

i

i

i

i

e

a

e

a

a

e

71


von Cyclohexan

•

Sachse konnte 1890 zeigen, dass Cyclohexan

und höhere Ringe praktisch ringspannungsfrei werden, wenn man eine nicht-ebene

Konformation

annimmt.

•

Cyclohexan

kommt in verschiedenen Konformationen

vor: Sessel, Halbsessel, Twist und Wanne. Diese Konformationen

werden

durchlaufen, wenn ein Sessel in den spiegelbildlichen umklappt.

72

•

In monosubstituierten

Cyclohexaanderivaten

nimmt der Ring immer diejenige Konformation

an, in der der Substituent

eine equatoriale

Position besetzt (Minimierung der 1,3-diaxialen Wechselwirkung).

•

Bei mehrfach substituierten Cyclohexanderivaten

stellt sich immer die stabilste Konformation

ein (kleine Substituenten

axial, große

Substituenten

equatorial).

•

Größere Ringe verhalten sich analog zu Cyclohexan

und nehmen wenn immer möglich eine „Zick-Zack-Konformation“

ein. Generell sind größere

Ringe fast so flexibel wie offenkettige Moleküle.

•

Cyclohexen

liegt in der Halbsesselkonformation

vor. 4 C-Atome in einer Ebene, eine CH2

-Gruppe über der Ebene, eine CH2

-Gruppe darunter.

73

Isomere

Konstitutions-

isomere

Konfigurations-

isomere

Konformations-

isomere

Konstitutions-

isomere

Enantiomere Diastereomere

Stereoisomere

Isomere

1.4.

Zusammenfassende Klassifikation von Isomeren

74

HOOC HCH3

OH

COOHHCH3

OH Enantiomere

speziell: Konfigurationsisomere

H

H H

H

HH

H

HH

H

HH

Enantiomere

speziell: Konformationsisomere

COOH

HOOC HOOC COOH Diastereomere

speziell: Konfigurationsisomere

H

H H

H

HH

H

H HH

H

H Diastereomere

speziell: Konformationsisomere

Beispiele zur Übersicht

75

Wichtige Eigenschaften von Stereoisomeren

•

Stereoisomere sind entweder Enantiomere

oder Diastereomere.

•

Enantiomere

haben dieselben skalaren

Eigenschaften: Bildungsenergie, Löslichkeit, Siedepunkt, NMR-Spektren usw.

•

Diastereomere

haben grundsätzlich unterschiedliche Eigenschaften: Bildungsenergie, Löslichkeit, Siedepunkt, NMR-Spektren usw.

•

In chiraler

Umgebung verhalten sich Enantiomere

wie Diastereomere, weil sie z.B. mit chrialen

Lösungsmitteln wechselwirken

und dadurch

kurzlebige Diastereomere

mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen.

•

1:1-Mischungen von Enantiomeren

nennt man Racemate. Racemate werden vor dem Namen der Verbindung durch (±) oder rac. oder (RS)

gekennzeichnet.

•

Zur Quantifizierung von Mischungen von Enantiomeren

gibt man „ee“ (enantiomeric

excess) oder „er“

(enantiomeric

ratio; von UPAC bevor-

zugt!) an. %ee

= %(Enantiomer

1) –

%(Enantiomer

2)

er = %(Enantiomer

1) :

%(Enantiomer

2)

76

2.

Analytik von Stereoisomeren

2.1.

Analytik von Diastereomeren•

Da Diastereomere

prinzipiell unterschiedliche Moleküle sind, mit

unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften, sind sie in achiraler

Umgebung unterscheidbar.

•

Es gibt es theoretisch immer die Möglichkeit, Diastereomere

zu trennen.

•

Unterschhiedliche

Löslichkeit ⇒ Umkristallisation

oder Verteilungschromatographie

•

Unterschiedliche Wechselwirkung mit Kieselgel, Aluoxid usw. ⇒ Adsorptionschromatographie

•

Unterschiedliche Siedepunkte ⇒ Destillation oder Gaschromatographie

•

Unterschiedliche chemische Verschiebung im NMR ⇒ NMR- Spektroskopie

77

2.2.

Enantiomeranalytik

und Racematspaltung•

Enantiomere

sind in achiraler

Umgebung nicht unterscheidbar.

•

Enantiomere

sind nur in chrialer

Umgebung unterscheidbar.

•

Man kann Enantiomere

auf zwei Arten analysieren oder trennen: a) in chiraler

Umgebung oder

b) durch Überführung in Diastereomere.

2.2.1.

Analytik von Enantiomeren

in chiraler Umgebung

•

Die Unterscheidbarkeit von Enantiomeren

in chiraler

Umgebung basiert darauf, dass sich intermediär Diastereomere

bilden, die sich in ihren

Eigenschaften unterscheiden.

•

Die chirale

Umgebung kann durch chirale

Lösungsmittel, chirale Stationärphasen in der Chromatographie, chirale

Zusätze zu achiralen

Lösungen von Enantiomeren

usw. realisiert werden.

78


durch Chirale

Stationärphasen

•

Durch Wechselwirkungen von Enantiomeren

mit chiralen Stationärphasen in der Chromatographie bilden sich kurzfirstig

diastereomere

Aggregate mit unterschiedlichen Eigenschaften.

E + S SS S

E EE

+ S SS S

E

E und sind die zu analysierenden Enantiomere S S ist die chirale Stationärphase

•

Wenn die diastereomeren

Aggregate unterschiedliche Stabilitäten haben (unterschiedliche Gleichgewichtskonstanten der obigen Gleichgewichte), dann findet entlang der chiralen

Stationärphase eine Trennung der

Enantiomere

statt.

•

Im Laufe der Zeit sind zahlreiche chirale

Stationärphasen entwickelt worden. Sie werden in der GC, HPLC, CE usw. eingesetzt. Die wichtigsten chiralen

Stationärphasen sind inzwischen kommerziell

erhältlich.

79

Peptidphasen (Gil-Av, Bayer)

80

Cyclodextrinphasen

(Schurig, König)

81

Pirkle-Pasen

(Pirkle)

82

Cellulose-Phasen

•

Die chromatographische Enantiomerentrennung

wird eher selten zur präparativen

Gewinnung von einzelnen Enantiomeren

verwendet. Sehr

oft benutzt man analytische HPLC an enantiomerenreinen Stationärphasen zur Bestimmung von ee-Werten

oder er-Werten.

83

2.2.2.


durch Überführung in Diastereomere

COOH

Cl

COOH

ClDCC / DMAP

CO

Cl

CO

Cl

HO O

O

•

Umgekehrt kann man Mischungen von enantiomeren

Alkoholen durch Verestern

mit enantiomerenreinen

Säuren in diastereomere, trennbare

Ester umwandeln.

•

Durch enantiomerenreine

Reagenzien lassen sich Diastereomere erzeugen, die dann auf herkömmliche Art und Weise getrennt werden

können. Nach Abspaltung des enantiomerenreinen

Reagenz erhält man die getrennten Enantiomere.

•

Mischungen von enantiomeren

Säuren können mit enantiomerenreinen Alkoholen zu diastereomeren

Estern umgesetzt werden, die dann

destillativ, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie getrennt werden können.

84

•

Alternativ kann man Mischungen von enantiomeren

Säuren auch durch enantiomerenreine

Basen in diastereomere

Salze überführen, die man

dann z.B. durch Kristallisation trennen kann.

COOH

Cl

COOH

Cl

COO–

Cl

COO–

Cl

NH2NH3

+

NH3+

•

Racemische

Amine lassen sich entsprechend mit enantiomerenreinen Säuren trennen. Eine häufig verwendete Säure ist die Mosher-Säure.

COOH

MeO CF3

COOH

F3C OMe

R-Mosher-Säure

S-Mosher-Säure

85

•

Enantiomere

sind NMR-spektroskopisch nicht unterscheidbar

wenn sie nicht miteinnander

wechselwirken.

•

Wenn Wechselwirkungen zwischen Enantiomeren

der gleichen Konfiguration auftreten, kann man sie ebenfalls nicht unterscheiden.

•

Treten Wechselwirkungen zwischen den Enantiomeren

mit entgegengesetzter

Konfiguration auf, dann besitzt

a) ein Racemat

(ee

= 0) andere chemische Verschiebungen als die reinen Enantiomeren

(ee-Bestimmung

mit NMR unmöglich) und

b) eine Mischung der Enantiomeren

mit ee

> 0 zeigt zwei Sätze von Signalen, aus deren Intensitätsverhältnis man den ee

berechnen kann.

•

Treten keine Wechselwirkungen zwischen den Enantiomeren

auf, dann kann man durch Zusatz enantiomerenreiner

NMR-Shiftreagenzien

intermediär Diastereomere

erzeugen, die ee-Bestimmungen

mittels NMR möglich machen.

2.2.3.

Enantiomeranalytik

mittels NMR- Spektroskopie

86

•

Für secundäre

Alkohole kann man die Absolutkonfiguration bestimmen, indem man eine Probe des Alkohols mit der Konfiguration X mit dem R-

Enantiomer

eines geeigneten Säurederivats in den Ester mit der Konfiguration RX und eine zweite Probe des Alkohols mit dem S-

Enantiomer

des Säurederivats in den Ester mit der Konfiguration SX überführt.

•

Geeignete Säurederivate sind R-

und S-Mosher-Säure

(Methoxy-triflour- phenyl-acetic

acid

MTPA) oder R-

und S-Mandelsäure (Methoxy-phenyl-

acetic

acid

MPA) neben vielen anderen seltener verwendeten Phenylessigsäurederivaten.

COOH

MeO CF3

COOH

F3C OMe

COOH

MeO H

COOH

H OMe

•

Dann bestimmt man für jede Gruppe von H-Atomen Hi

die Werte

ΔδRS(Hi) = δRX(Hi) –

δSX(Hi)

2.2.4.

Konfigurationsbestimmung mittels NMR- Spektroskopie

87

•

Es ergeben sich generell Werte für ΔδRS(Hi) die für bestimmte H positiv sind, für andere H negativ.

•

Die synthetisierten Ester haben in Lösung eine definierte Konformation, in der der Phenylring

für anisotrope

chemische Verschiebungen in den

Substituenten

links und rechts vom Chiratitätszentrum

sorgt.

H

OH

XH

O

OH

MeO

XR

H

O

OH

OMe

X S

ΔδR(Hi) = δRX(Hi) –

δX(Hi) > 0

ΔδR(Hi) = δRX(Hi) –

δX(Hi) < 0

ΔδS(Hi) = δSX(Hi) –

δX(Hi) < 0

ΔδS(Hi) = δSX(Hi) –

δX(Hi) > 0

ΔδRX(Hi) = δR(Hi) –

δS(Hi) > 0

ΔδSX(Hi) = δR(Hi) –

δS(Hi) < 0

•

Analog verhalten sich auch die MTPA-Ester.

88

•

Wenn man im Ester vom Chiralitätszentrum

der Säure zum Chiralitätszentrum

des Alkohols schaut, dann befinden sich alle H-Atome

mit ΔδRS(Hi) > 0 rechts im Molekül. Alle H-Atome mit ΔδRS(Hi) < 0 befinden sich links im Molekül.

•

Analoges gilt für primäre Alkohole, bei denen das Chiralitätszentrum

das direkt benachbarte C-Atom ist und entsprechend für primäre und secundäre

Amine.

•

Beispiel: 2-Pentanol mit unbekannter Konfiguration

OH

1 3 5 S-MPA

DCC / DMAP O–S-MPA

1 3 5R-MPA

DCC / DMAPO–R-MPA

1 3 5

89

H1: Δδ

= +0,13 H3: Δδ

= –0,09 H4: Δδ

= –0,23 H5: Δδ

= –0,14

H

OH1

35

135

HO H

Es liegt also (R)-2-Pentanol vor.

•

Wichtig: Wenn die Vorzeichen von Δδ-Werten

innerhalb des linken oder rechten Substituenten

am Chiralitätszentrum

sowohl positiv als auch

negativ

sind, dann funktioniert die Methode nicht!!!

•

Deshalb muss man so viele Δδ-Werte

wie möglich bestimmen, um möglichst sicher zu sein.

90

2.2.5.

Optische Rotationsdispersion, Circular- dichroismus

und Cotton-Effekt

•

Chirale

Moleküle sind optisch aktiv (vgl. Kap. 1.2.3), d.h. sie drehen die Ebene von linear polarisiertem Licht um einen bestimmten Winkel.

•

Linear polarisiertes Licht kann in zwei circular

polarisierte Lichtwellen zerlegt werden.

Er El

91

•

Optische Aktivität kommt durch unterschiedliche Wechselwirkung von links-

und rechtscircular

polarisiertem Licht mit einer Enantiomerensorte

chiraler

Moleküle zustande. Dies zeigt sich in unterschiedlichen Brechungsindizes nl

und nr

für links-

und rechtscircular

polarisiertes Licht in einantiomerenreinen

Substanzen.

Er

+ R-Enantiomer

„ist diastereomer“

zu El

+ R-Enantiomer

•

Auf Grund dieser unterschiedlichen Wechselwirkung breiten sich links- und rechtscircular

polarisiertes Licht in enantiomerenreinen

Szubstanzen

unterschiedlich schnell aus, was in der Summe zu einer Drehung der Ebene des linear polarisierten Lichts führt, das sich durch Überlagerung der beiden circular

polarisierten Lichtwellen bildet.

•

Man kann die Wechselwirkung der circular

polarisierten Lichtstrahlen mit enantiomerenreinen

Substanzen quantenmechanisch berechnen. Damit

sind prinzipiell auch Werte für die spezifische optische Rotation berechenbar.

•

Die spezifische optische Rotation ist von der Wellenlänge abhängig. Diese Abhängigkeit nennt man normale Optische Rotationsdispersion

ORD.

92

•

Die ORD-Kurven

sind für chirale

Substanzen ohne Chromophor entweder monoton fallend oder monoton steigend.

Normale ORD-Kurve

z.B. für R-Enantiomer

Normale ORD-Kurve

z.B. für S-Enantiomer

20][ Dα

λ

•

Bei chiralen

Molekülen mit Chromophor

werden links-

und rechtscircular polarisiertes Licht unterschiedlich stark absorbiert. εl

(λ) und εr

(λ) sind verschieden. Die Differenz der Extinktionskoeffizienten

in Abhängigkeit

von der Wellenlänge nennt man Circulardichroismus

CD.

•

Die unterschiedliche Absorption von links-

und rechtscircular polarisiertem Licht führt dazu, dass im Bereich von Absorptionsbanden

des chiralen

Moleküls das ursprünglich linear polarisierte Licht nun elliptisch polarisiert ist.

93

•

Man misst bei CD-Spektren entweder Δε

= εl

− εr

oder die Elliptizität

Θ des

Lichts, nachdem es die optisch aktive Substanz verlassen hat.

Praktisch alle CD-Spektrometer

rechnen die Elliptizität

automatisch in die spezifische Elliptizität

[Θ]Tλ

um.

rl

rl

EEEE

ab

+

−=⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛=Θ arctan

lc ⋅Θ

=Θ][

94

•

CD-Spektren von chiralen, enantiomerenreinen

Substanzen zeigen einen s-förmigen Verlauf.

-25-20-15-10

-505

1015202530

190 240 290Wavelength (nm)

CD

(mde

g)

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

190 240 290Wavelength (nm)

DC

(mde

g)

•

Liegt das Maximum der CD-Kurve bei größeren Wellenlängen als das Minimum, dann spricht man von positivem CD. Liegt das Minimum bei größeren Wellenlängen, dann spricht man von negativem CD.

O O O

OO

O

O

OH

O O O

OO

O

O

OH

95

•

ORD-Spektren

von chiralen, enantiomerenreinen

Substanzen stellen die Überlagerung von normalen ORD-Kurven

und den CD-Kurven dar.

•

Man spricht dann von anomaler Optischer Rotationsdispersion oder

von Cotton-Effekt.

Liegt das Maximum bei gößerer Wellenlänge als das Minimum:

positiver Cotton-Effekt.

Liegt das Maximum bei kleinerer Wellenlänge als das Minimum: negativer-Cotton-Effekt.

•

Aus empirisch aufgestellten Regeln (Helizitätsregel, Quadrantenregel, Oktantenregel usw.) über den Zusammenhang von Struktur und Cotton-

Effekt

hat man früher (teilweise heute noch) die Absolutkonfiguration von Molekülen abgeleitet. Allerdings ist diese Art der Konfigurations-

bestimmung

nicht immer zuverlässig.

96

•

Moderne Methoden berechnen die CD-Spektren oder die Cotton-Effekte mit Hilfe von quantenmechanischen Verfahren und vergleichen die

erhaltenen Kurven mit den experimentellen Werten.

•

Beispiel: Welche Absolutkonfiguration hat Isoplagiochin

C? Man berechnet die CD-Spektren für verschiedene

Konfigurationen und vergleicht mit dem experimentellen Spektrum.

97

3.

Prochiralität

und Heterotopiekonzept•

Bisher: Betrachtung chiraler

Substanzen (Enantiomere

und

Diastereomere)

•

Nun: Betrachtung der Vorstufe chiraler

Substanzen: prochirale Substanzen.

•

Prochirale

Substanzen sind Substanzen, die in einem Schritt in chirale Substanzen umgewandelt werden können.

•

Analog zur Existenz von stereogenen

Elementen gibt es auch prostereogene

Elemente.

3.1.

Prochirale

sp3-hybridisierte C-Atome•

Prochirale

sp3-hybridisierte C-Atome besitzen nur drei verschiedene

Substituenten

(also sind zwei identisch!). Man spricht von einem Prochiralitätszentrum.

bdd

a

bde

a

prochiral

chiral

Substitution

d durch e

oder

Umwandlung

d in e

98

3.2.

Prochirale

sp2-hybridisierte C-Atome•

Prochirale

sp2-hybridisierte C-Atome besitzen genau drei verschiedene

Substituenten.

a b

dbd

e

a

prochiral

chiral

Addition von e

•

Prochirale

sp2-hybridisierte C-Atome treten bei Aldehyden, Ketonen, Carbonsäurederivaten

und Alkenen

auf.

3.3.

Heterotopiekonzept•

Mit Hilfe des Heterotopiekonzepts

beschreibt man das Verhalten von

Substituenten

innerhalb eines prochiralen

Moleküls zueinander.

•

Zwei

chirale

Moleküle verhalten sich zueinander wie Enantiomere

oder Diastereomere. Analog können sich auch Substituenten

oder Seiten

innerhalb eines prochiralen

Moleküls verhalten.

99

3.3.1.

Enantiotope

und diastereotope

Gruppen•

Enantiotope

und diestereotope

Gruppen treten in prochiralen

Molekülen

mit sp3-hybridisiertem Prochiralitätszentrum

auf.

•

Um zu bestimmen, ob zwei gleiche Substituenten

an einem Prochiralitätszentzrum

enantiotop

oder diastereotop

sind, kann man das

Testverfahren

oder das Symmetrieverfahren anwenden.

•

Symmetrieverfahren: kann man die beiden gleichen Substituenten sowohl durch Symmetrieoperationen 1. Art als auch durch Symmetrie-

operationen

2. Art ineinander überführen, dann sind die beiden Substituenten

homotop.

Kann man die beiden Substituenten

nur

durch Symmetrieoperationen 2. Art ineinander überführen, dann sind die beiden Substituenten

enantiotop. Gibt es keine

Symmetrieoperation, mit der die beiden Substituenten

ineinander überführt werden können, dann sind die beiden Substituenten diastereotop.

100

•

Testverfahren: man ersetzt erst den einen der beiden gleichen Substituenten

durch eine Testgruppe T, dann den anderen der beiden

gleichen Substituenten

durch dieselbe Testgruppe T und vergleicht beide neu erhaltenen Moleküle miteinenander. Sind die beiden Moleküle identisch, dann sind die ersetzten Substituenten

homotop.

Verhalten sich die beiden neuen Moleküle wie Enantiomere, dann sind die Substituenten

enantiotop

Verhalten sich die beiden neuen Moleküle wie Diastereomere, dann sind die Substituenten

diastereotop.

Wichtig: die Testgruppe T hat immer eine höhere Priorität als das andere der beiden gleichen Substituenten. Man kann auch die Konfiguration der stereogenen

C-Atome bestimmen,

nachdem man einen der beiden gleichen Substituenten

durch T ersetzt hat. Erhält man R-Konfiguration, dann handelt es sich bei dem ersetzten Substituenten

um den pro-R-Substituenten. Der andere Substituent

ist

dann der pro-S-Substituent

(nur sinnvoll für enantiotope

oder distereotope

Substituenten).

•

Enantiotope

oder diastereotope

Substituenten

werden durch pro-R

und pro-S

bezeichnet.

101

•

Beispiel: Methylengruppe

mit zwei Substituenten

R R

Ha Hb

R R

T Hb

R R

Ha T

R R

HaHb

Identische Moleküle ⇒

Ha

und Hb

homotop

σ

σ

C2

R R'

Ha Hb

R R'

T Hb

R R'

Ha T

Enantiomere

⇒

Ha

und Hb

enantiotop

R R'

HaHb

σ

R R*

Ha Hb

R R*

T Hb

R R*

Ha T

R R*

HaHb

Diastereomere

⇒

Ha

und Hb

diastereotopKein Symmetrieelement

R, R‘

sind achiral, R* ist chiral.

102

3.3.2.

Enantiotope

und diastereotope

Seiten•

Enantiotope

und diestereotope

Seiten treten in prochiralen

Molekülen mit

sp2-hybridisiertem Prochiralitätszentrum

auf.

•

Um zu bestimmen, ob die beiden Seiten des sp2-hybridisierten Prochiralitätszentzrums

enantiotop

oder diastereotop

sind, kann man nur

das Symmetrieverfahren anwenden.

•

Symmetrieverfahren: kann man die beiden Seiten eines ebenen Moleküls sowohl durch Symmetrieoperationen 1. Art als auch durch Symmetrieoperationen 2. Art ineinander überführen, dann sind die beiden Seiten homotop.

Kann man die beiden Seiten nur

durch Symmetrieoperationen 2. Art ineinander überführen, dann sind die beiden Seiten enantiotop.

Gibt es keine

Symmetrieoperation, mit der die beiden Seiten ineinander überführt werden können, dann sind die beiden Seiten diastereotop.

•

Ordnet man den drei Substituenten

eine Rangfolge zu, dann kann man auch die beiden Seiten des prochiralen

Moleküls klassifizieren. Als

Symbole verwendet man Si und Re.

103

•

Beispiel: Keton R–CO–R

R R

Oσ

σ

C2

homotope

Seiten

R R'

O

enantiotope

Seiten

R R*

O

diastereotope

Seiten

O1

23

Si-Seite

O1

23

Re-Seite

O1

23

CH3H

Si-Seite

Re-Seite

O1

23

HH3C

104

3.3.3.

Eigenschaften von homotopen, enantiotopen und diastereotopen

Gruppen und Seiten

•

Homotope

Gruppen

kann man chemisch und auch NMR- spektroskopisch nicht unterscheiden.

•

Enantiotope

Gruppen

kann man chemisch und auch NMR-spektroskopisch

in achiraler

Umgebung nicht unterscheiden. Aber man kann

solche Gruppen chemisch und NMR-spektroskopisch in chiraler Umgebung

unterscheiden.

•

Diastereotope

Gruppen

kann man chemisch und NMR-spektroskopisch prinzipiell immer unterscheiden.

•

Homotope

Seiten

eines Moleküls kann man nicht unterscheiden.

•

Enantiotope

Seiten

eines Moleküls kann man chemisch in achiraler Umgebung nicht unterscheiden. In chiraler

Umgebung kann man

enantiotope

Seiten unterscheiden.

•

Diastereotope

Seiten

eines Moleküls kann man immer unterscheiden.

•

Wie gut die Unterscheidung von Gruppen oder Seiten bei einer Reaktion gelingt, hängt von der Selektivität

der Reaktion ab.

105

4.

Grundlagen der Stereoselektiven Synthese•

Zentraler Begriff: Selektivität. Selektivität bedeutet: wie gut

wird bei einer

Reaktion zwischen Molekülen, funktionellen Gruppen und enantiotopen oder diastereotopen

Gruppen oder Seiten unterschieden.

4.1.

Selektivität•

Selektivität kann prinzipiell unterteilt werden in Substratselektivität

(=

Eduktselektivität) und Produktselektivität. Zur Klassifizierung einer Reaktion ist der Begriff Substratselektivität jedoch nicht notwendig, da jede substratselektive Reaktion auch produktselektiv ist, aber nicht jede produktselektive Reaktion ist substratselektiv. Deshalb versteht

man in

der Organischen Chemie unter Selektivität allgemein Produktselektivität. Die Begriffe Substratselektivität und Substratspezifität

werden meist in

der Biochemie zur Klassifizierung von Enzymen verwendet.

•

Produktselektivität wird weiter unterteilt in Chemoselektivität, Regioselektivität

und

Stereoselektivität.

•

Stereoselektivität wird weiter unterteilt in Enantioselektivität

und Diastereoselektivität.

106

Selektivität

Chemoselektivität

Regioselektivität

Stereoselektivität

Unterscheidung zwischen verschiedenen

funktionellen

Gruppen


Positionen an einer

funktionellen Gruppe


räumlichen

Orientierungen

4.1.1.

Chemoselektivität•

Enthält eine Substanz mehrere funktionelle Gruppen, die prinzipiell reagieren können, dann ist eine Reaktion chemoselektiv, wenn eine dieser Gruppen bevorzugt vor den anderen umgesetzt wird.

•

Ein Reagenz, das bei einer solchen Reaktion eingesetzt wird, wird ebenfalls als chemoselektiv

bezeichnet.

107

•

Beispiel: chemoselektive Reduktion eines Ketons in Gegenwart eines Esters mit NaBH4

OO O(+)Menthyl

H

H

O

OTBDPS NaBH4 / MeOH

RT / quant.

OO O(+)Menthyl

H

H

HO

OTBDPS

•

Beispiel: chemoselektive cis-Hydroxylierung

einer elektronenreichen Doppelbindung in Gegenwart einer elektronenarmen Doppelbindung

OO O(+)Menthyl

H

H

CHO cat. OsO4 / NMO

Aceton / H2O / 0 °C

OO O(+)Menthyl

H

H

CHO

1 Woche / 69%

HOHO

OO O(+)Menthyl

H

H

CHOOHOH

3

+

: 1

Weitere Beispiele: Luche-Reduktion, Hydroborierung

von En-Inen, …

108

4.1.2.

Regioselektivität•

Enthält eine Substanz eine funktionelle Gruppe, die mit einem Reaktions-

partner

oder mit einem Reagenz zwei verschiedene Konstitutionsisomere (speziell Regioisomere) ergeben kann, dann ist die Reaktion bzw. das

Reagenz regioselektiv, wenn sich eines der Regioisomeren

bevorzugt bildet.

•

Beispiel: Hydroborierung

von endständigen Doppelbindungen

BH

B

B

99,5 : 0,5

THF / 0 °C

BB

80 : 20

THF / 0 °C

BH3

R

RRR

109

•

Beispiel: Übergangsmetallkatalysierte allylische

Alkylierung

MeOOCONaCH(COOMe)2

cat. Rh(PPh3)3Cl

MeOOC COOMe COOMe

COOMe+

97 : 3

MeOOCONaCH(COOMe)2

cat. Pd(PPh3)4

MeOOC COOMe COOMe

COOMe+

5 : 95

•

Beispiel: Synthese von Nitrilen

und Isonitrilen

IKCN

DMFCN

IAgCN

DMFNC

Kolbe-Nitril-Synthese

Gautier-Isonitril-Synthese

Generell reagieren ambidente

Nucleophile

immer regioselektiv.

110

4.1.3.

Stereoselektivität•

Enthält eine Substanz eine funktionelle Gruppe, die mit einem Reaktions-

partner

oder mit einem Reagenz zwei verschiedene Stereoisomere bilden kann, dann ist die Reaktion bzw. das Reagenz stereoselektiv, wenn sich eines der Stereoisomeren

bevorzugt bildet.

•

Handelt es sich bei dem bevorzugt gebildeten Stereoisomer

um eines von zwei Enantiomeren, dann ist die Reaktion enantioselektiv. Handelt es sich bei dem bevorzugt gebildeten Stereoisomer

um eines

von mehreren

Diastereomeren, dann ist die Reaktion diastereoselektiv.

Enantioselektivität

•

Bei enantioselektiven

Reaktionen wird eine prochirale

Substanz in unterschiedlichen Mengen in die beiden Enantiomere

überführt. Die

prochirale

Substanz kann enantiotope

Gruppen oder enantiotope

Seiten enthalten.

•

Ein „Maß“

für die Enantioselektivität

einer Reaktion sind die ee-Werte (%Enantiomer1-%Enantiomer2) oder er-Werte

(%Enantiomer

1 :

%Enantiiomer2) der Produkte. Nach UPAC sollte die Enantioselektivität nur noch durch den er-Wert

beschrieben werden.

111

•

Beispiel: Enantioselektive

Reduktion von Ketonen mit enantiomerenreinen

Reduktionsmitteln

OOO

AlH

OMe

”Li“

OH HH HO

97

+

: 3

•

Beispiel: Enantioselektive

Hydroborierung/Oxidation

mit enantiomerenreinen

Hydroborierungsreagenzien

O

BH

THF / – 25 °C / 82%

1)

2) NaOH / H2O2

O

OH

O

OH

+

99,5 : 0,5

112

Diastereoselektivität

•

Bei diastereoselektiven Reaktionen entsteht eines von mehreren Diastereomeren

bevorzugt. Die entstehenden Diastereomere

können

enantiomerenrein, enantiomerenangereichert

(= nicht racemisch

= scalemisch, dieser Begriff sollte jedoch nicht mehr verwendet werden!) oder racemisch

entstehen (je nach Ausgangsmaterialien).

•

Ein „Maß“

für die Diastereoselektivität einer Reaktion sind die de-Werte (%Diastereomer1-%Diastereomer2) oder dr-Werte

(%Diastereomer1 :

%Diastereomer2) der Produkte. Zusätzlich gibt es noch die sogenannte Diastereoselektivität ds, die nur den prozentualen Anteil des Hauptprodukts angibt. Nach UPAC sollte die Diastereoselektivität nur noch durch den dr-Wert

beschrieben werden.

H

O OLi

OOH

OOH

OOH

OOH

•

Beispiel: Diastereoselektive Aldol-Reaktion

113

4.1.4.

Stereospezifität•

Eine Reaktion ist stereospezifisch, wenn aus einem Stereoisomer

des

Edukts

nur ein einziges Stereoisomer

des Produkts werden kann und wenn aus einem anderen Stereosisomer

des Edukts

nur ein anderes

Stereoisomer

des Produkts werden kann.

•

M. a. W.: Bei stereoselektiven

Reaktionen findet eine Bevorzugung eines von mehren möglichen stereoisomeren

Produkten statt. Bei

stereospezifischen

Reaktionen gibt es keine Auswahlmöglichkeit.

•

Beispiel: Brom-Addition an cis-

und trans-StilbenH H

Br2H H H H

BrBr BrBr

H

H

Br2

H

HBrBr

=̂H H

BrBr

Racemat

meso

114

•

Eine stereospezifische Reaktion ist immer zu 100% stereoselektiv

(im Beispiel entsteht zu 100% aus cis-Stilben

das Racemat

und aus trans-

Stilben

zu 100% die meso-Form).

•

Eine stereoselektive Reaktion ist aber nicht

stereospezifisch!

•

Weitere Beispiele: SN

2-Reaktionen, Prileshaev-Reaktion, Carben- Additionen

an Doppelbindungen, Hydroborierungen, pericyclische

Reaktionen usw.

115

4.1.5.

Klassifikation stereoselektiver Reaktionen nach Izumi und Tai

•

Nach Izumi und Tai

können stereoselektive Reaktionen auch entsprechend

den Gruppen oder Seiten, die bei der Reaktion unterschieden

werden, eingeteilt werden. Es gibt zwei verschiedene Klassen von stereoselektiven Reaktionen, die je drei Untergruppen enthalten:

•

Enantio-differenzierende

Reaktionen Enantiotope

Seiten-differenzierende

Reaktionen

O

O

OO

AlH

OMe

”Li“

O

H OH(S)

Si

(Si, S) = lk

Je nach dem, wie (mit welchen Topizitäten) die Reaktionspartner miteinander reagieren, wird die Reaktion mit like

(lk) oder unlike

(ul)

bezeichnet.

116

Enantiotope

Gruppen-differenzierende

Reaktionen

O

O

O

H

H

OCH3

HO

PhH

cat. Ph2BOTf

R

S

R

(S, R) = u

COOH

COO

H

H

H

PhOCH3

Enantiomer-differenzierende

Reaktionen (= kinetische Racematspaltung)

Et

PhHCOCl Et

PhCOClH

Me

tBuOHHS R R

(R,R) = l

Et

PhCOH

tBu

MeOH

Werden enantiotope

Gruppen bei der Reaktion unterschieden, dann verwendet man für like

nur ein kleines l

und für unlike

nur ein kleines u.

117

•

Diastereo-differenzierende

Reaktionen Diastereotope


Reaktionen

O N

O

Me Ph

LiOCH3

H

PhCH2Br

Re

R

lk-1,4O N

O

Me Ph

OCH3

PhH

Diastereotope

Gruppen differenzierende Reaktionen

O

H

H

LDA / TMSCl

OTMS

SRe

Si ul-1,2H

Diasterereomer-differenzierende

Reaktionen

PhPh

Cl

ClPh

PhCl

Cl

Py / 200 °C

– HClPh

Ph

ClPh

PhCl

Cl+ +

118

4.2.

Ursachen der Selektivität •

Reaktionsthermodynamik und Reaktionskinetik liefern die Gründe für selektiv verlaufende Reaktionen.

•

Bei reversibel verlaufenden Reaktionen ist die Bildungsenthalpie

der verschiedenen Produkte für unterschiedliche Mengen isomerer

Produkte

verantwortlich.

•

Bei irreversibel verlaufenden Reaktionen spielen die Aktivierungs- energien

eine entscheidende Rolle.

4.2.1.

Kinetische und thermodynamische Kontrolle•

Eine Reaktion ist kinetisch kontrolliert, wenn sie so durchgeführt wird, dass das Produkt als Hauptprodukt isoliert wird, das sich am schnellsten bildet.

•

Eine Reaktion ist thermodynamisch kontrolliert, wenn sie so durchgeführt wird, dass sich das stabilste Produkt als Hauptprodukt bildet.

•

Kinetisch und thermodynamisch kontrollierte Reaktionen lassen sich in einem Reaktionsprofil veranschaulichen.

119

•

Reaktionsprofil für kinetische und thermodynamische Kontrolle:

E

PK

PT

ÜZT

ÜZK

#KΔG

#TΔG

KΔG

TΔG

#ΔΔG

ΔΔG

•

Unter thermodynamischer Kontrolle (reversible Reaktion) ist die Produktverteilung nur

abhängig von ΔΔG der Reaktion und damit von der

Gleichgewichtskonstante K.

•

Unter kinetischer Kontrolle (irreversible Reaktion) ist die Produktver- teilung

nur

abhängig von ΔΔG#.

120

•

Reaktionen, die sich entweder unter kinetischer oder unter

thermodynamischer Kontrolle durchführen lassen, sind nicht der Regelfall.

•

Nach dem Bell-Evans-Polanyi-Prinzip

besitzt eine Teilreaktion eine Aktivierungsenthalpie, die der Reaktionsenthalpie

proportional ist. Dies

ist bei den meisten Reaktionen der Normalfall. Aber auch hier

wird das Produktverhältnis bei irreversiblen Reaktionen durch ΔΔG#

bestimmt, während bei reversibler Reaktion ΔΔG maßgeblich ist.

E

P1

P2

ÜZ2

ÜZ1

#1ΔG

#2ΔG

1ΔG2ΔG

#ΔΔG

ΔΔG

Führt die schnellere Reaktion auch zum stabileren Produkt, dann spricht man von „Product

Development

Control“

121

4.2.2.

Kinetische und thermodynamische Kontrolle bei stereoselektiven Reaktionen

Diastereoselektive Reaktionen

•

Diastereoselektive Reaktionen können sowohl unter thermodynamischer Kontrolle als auch unter kinetischer Kontrolle durchgeführt werden. Bei irreversiblen Reaktionen entscheidet die Differenz der Aktivierungs-

energien

über die Produktverteilung (kinetische Kontrolle)

Reaktionsprofil bei diastereoselektiven Reaktionen. Das Produktverhältnis wird entweder durch ΔΔG oder durch ΔΔG#

bestimmt.

E

PK

PT

ÜZT

ÜZK

#KΔG

#TΔG

KΔG

TΔG

#ΔΔG

ΔΔG

122

•

Prinzipiell gibt es drei verschiedene Typen von diastereoselektiven Reaktionen:

a) Bei Reaktionen mit einfacher Diastereoselektivität

(engl.: simple diastereoselektivity)

reagieren zwei prochirale

Reaktionspartner

miteinander, wobei (mindestens) zwei Stereozentren gebildet werden, die zu zwei Diastereomeren

in unterschiedlicher Menge führen. Jedes

Diastereomer

entsteht als Racemat.

H

O OLi

OOH

OOH

OOH

OOH

•

Beispiel: Aldol-Reaktion

mit einfacher Diastereoselektivität

Hauptprodukt

123

b) Bei Reaktionen mit induzierter Diastereoselektivität

(engl.: single asymmetric

induction)

reagiert ein prochiraler

Reaktionspartner mit

einem chiralen

Reaktionspartner, wobei (mindestens) zwei Stereozentren gebildet werden, die zu zwei Diastereomeren

in

unterschiedlicher Menge führen. Jedes Diastereomer

kann als Racemat entstehen, wenn der chriale

Reaktionspartner als Racemat

eingesetzt

wird. Wird der chirale

Reaktionspartner enantiomerenrein

eingesetzt, dann entstehen die Produkte auch enantiomerenrein, sofern keine Racemisierung

unter den Reaktionsbedingungen abläuft.

•


mit induzierter Diastereoselektivität

Reagenz-kontrolliert

H

OOLi

OTMS

Ph

OOTMS

OH

Ph

OOTMS

OH

Ph+

78 : 22

124

H

OOLi

OTMSO

OTMSOH O

OTMSOH

+

73 : 27

Substrat-kontrolliert

c) Bei Reaktionen mit doppelter Stereodifferenzierung

(engl.: double asymmetric

induction)

reagieren zwei chriale

Reaktionspartner

miteinander, wobei (mindestens) zwei Stereozentren gebildet werden, die zu zwei Diastereomeren

in unterschiedlicher Menge führen.

Werden die chiralen

Reaktionspartner enantiomerenrein

eingesetzt, dann entstehen die Produkte auch enantiomerenrein, sofern keine Racemisierung

unter den Reaktionsbedingungen abläuft.

125

Die „Chiralitäten“

der beiden Reaktionspartner können „zueinander passen“, d.h. die Diastereoselektivität wird durch die doppelte asymmetrische Induktion im Vergleich zur einfachen asymmetrischen Induktion verbessert. Dann spricht man vom matched-Fall.

Die „Chiralitäten“

der beiden Reaktionspartner können aber auch „nicht zueinander passen“, d.h. die Dieastereoselektivität

wird durch die

doppelte asymmetrische Induktion im Vergleich zur einfachen asymmetrischen Induktion verschlechtert. Dann spricht man vom mismatched-Fall.

Wird neben zwei enantiomerenreinen

Reaktionspartnern zusätzlich noch ein enantiomerenreiner

Katalysator verwendet, dann spricht man von

dreifacher Stereodifferenzierung

oder triple

asymmetric

induction.

H

O OLi

OTMS

Ph

OOTMS

OH OOTMS

OH

+

89 : 11

Ph Ph

•


mit doppelter Stereodifferenzierung: matched-Fall

126

mismatched-Fall

H

O OLi

OTMSPh

OOTMS

OH

Ph

OOTMS

OH

Ph+

40 : 60

Reaktionsprofile:

E

PK

PT

ÜZT

ÜZK

Induzierte Diastereoselektivität

Matched-Fall

Mismatched-FallDoppelte Dia-

stereodifferenzierung

127

dc

ba

ktNebenproduktHauptprodu

⋅=

Für den mismatched-Fall

gilt dann: cd

ba

dc

ba

ktNebenproduktHauptprodu

⋅=÷=

•

Für das vorhergehende Beispiel ergeben sich folgende Werte:

matched: (78:22)⋅(73:27) = 105:11 (experimentell: 89:11)

mismatched: (73:27):(78:22) = 40:52 (experimentell: 40:60)

•

Die Übereinstimmung mit den experimentellen Werten ist akzeptabel.

Für den matched-Fall

gilt dann:

•

Man kann die Produktverteilung bei Reaktionen mit doppelter asymmetrischer Induktion aus den Produktverteilungen mit einfacher asymmetrischer Induktion näherungsweise

berechnen.

Produktverteilung bei substratkontrollierter einfacher asymmetrischer Induktion: a : b

Produktverteilung bei reagenzkontrollierter einfacher asymmetrischer Induktion: c : d

128

Enantioselektive

Reaktionen

•

Beispiel: Grignard-Addition

an Benzaldehyd

H

OMe-Mg-Br

Et2O / RT

H

O

H

O

H3CMgBr

H3CMgBr

OHH

CH3

OH

CH3

H

ÜZ 1

ÜZ 2

E

P1

ÜZ1

P2

ÜZ2

P1

P2

Warum entsteht hier ein Racemat?

Weil die Übergangszustände enantiomer

zueinander sind

und dieselbe Energie haben und ΔΔG = ΔΔG#

= 0 sind.

129

•

Für enantioselektive

Reaktionen braucht man deshalb ein enantiomerenreines

Reagenz, eine enantiomerenreine

Hilfsgruppe

(Auxilliar) oder einen enantiomerenreinen

(hier gibt es Ausnahmen!) Katalysator, damit die Übergangszustände, die zu den verschiedenen Enantiomeren

führen, diastereomer

werden. Ohne die chriale

Zusatzinformation wären die Übergangszustände enantiomer, hätten also dieselbe Energie und es würde ein Racemat

entstehen.

•

Enantioselektive

Reaktionen sind im entscheidenden Schritt immer diastereoselektiv!

E

E

ER*

R*

E

E

E /RT#ΔΔGeE −=∃#ΔΔG 0ΔΔG=

R* ist ein enantiomerenreines

Reagenz, ein enantiomerenreiner

Katalysator o.ä.

EE

130

•

Abhängigkeit von ee

oder de von der Temperatur und ΔG#

131

4.2.3.

Asymmetrische Induktion•

Das Prinzip, dass man durch bereits vorhandene „chirale

Information“

Enantiomere

und/oder Diastereomere

erzeugen kann, nennt man asymmetrische Induktion.

•

Ist die „chirale

Information“

im Substrat enthalten, dann spricht man von substratkontrollierter asymmetrischer Induktion

oder von interner

asymmetrischer Induktion. Diese Art der asymmetrischen Induktion kann auch durch eine vorübergehend eingeführte chirale

Gruppe (chirales

Auxilliar) erreicht werden. Dann spricht man gelegentlich auch von auxilliarkontrollierter

asymmetrischer Induktion. Je nach dem, wie viele

Atome zwischen dem induzierenden Zentrum und dem reaktiven Zentrum liegen, spricht man von 1,2-

oder 1,3-oder allgemein 1,n-

asymmetrischer Induktion.

•

Wird die „chirale

Information“

von einem Reagenz oder einem Katalysator auf das Substrat übertragen, so dass man ein chirales

Produkt erhält, dann spricht man von reagenzkontrollierter bzw. katalytischer asymmetrischer Induktion

oder externer asymmetrischer

Induktion.

132

1,2-asymmetrische Induktion bei nucleophilen

Additionen an Aldehyde

mit α-Stereozentren

(Felkin-Anh)

•

Das bereits vorhandene Stereozentrum an C2 induziert bevorzugt eine Konfiguration am neuen Stereozentrum an C1.

•

Man spricht auch von acyclischer

Stereokontrolle.

•

Ist einer der Substituenten

an C1 ein stark elektronenziehender Substituent

mit niedrig liegendem σ*-Orbital, so übernimmt dieser die

Rolle von RL

. (polares Fekin-Anh-Modell).

RL

O

H

RM RS

O

H

OH

H

RL

RM

RS

Nu

=̂ RL H

RM RS

NuHO

=̂ RL H

RM RS

OHNuRM

RS

RL

Nu

Nu

H

HO

RM

RS

RL

O

H

RL

RS

RM

Nu

133

1,2-asymmetrische Induktion bei nucleophilen

Additionen an Aldehyde

mit α-Stereozentren

(Cram-Chelat)

•

Das bereits vorhandene Stereozentrum an C2 induziert bevorzugt eine Konfiguration am neuen Stereozentrum an C1.

•

Die acyclische

Stereokontrolle

erfolgt hier im Chelatkomplex. Deshalb muss ein Substituent

an C1 zur Ausbildung eines Chelatkomplexes

mit

dem Carbonyl-O

fähig sein.

RL

O

H

RO RS

O

H

HRL

OR

RS

HONu

OH

H

RL

RO

RS

Nu

=̂ RL H

RO RS

OHNu

=̂ RL H

RO RS

OHNuRO

RS

RL

Nu

Nu

M

M = Mg2+; Zn2+; Al3+; Ce3+; Ti4+

O

H

RO

RS

RL

M

134

1,3-asymmetrische Induktion bei der Prasad-Narasaka-Reduktion

•

Bei β-Hydroxyketonen

induziert das Stereozentrum an C1 bei der Reduktion mit NaBH4

und Et2

BOMe ein neues Stereozentrum, so dass ein syn-1,3-Diol entsteht.

R1 R2

OH O

Et2BOMe

NaBH4

O

BO

R2

R1Et

EtHBHH

HH

”

“”

O

BO

R2

R1Et

EtH

”

H

H3O+

R1 R2

OH OH

•

Reduziert man β-Hydroxyketone

mit Me4

NBH(OAc)3

, kann kein Chelat auftreten und man erhält anti-1,3-Diole.

135

R1 R2

OH O BH(OAc)3–

H

BO

R2

R1OAc

OAcH

”O

BO

H

R1OAc

OAcHR2

H3O+

R1 R2

OH OH

O”

•

Weiteres Beispiel: Addition von Nucleophilen

an die Aldehydgruppe

von β-Hydroxyaldehyden.

136

1,4-asymmetrische Induktion bei Evans-Alkylierung

N O

OO

R1N O

OO

R1

LDALi

R2 XN O

OO

R1

R2

•

Eine gemischte 1,4-

und 1,5-Induktion tritt bei Evans-Aldolreaktionen

auf.

•

Das stereogene

Zentrum im Evans-Auxiliar

induziert das neue Stereozentrum am α-C zu Carbonylgruppe.

N O

OO

R1

1) Bu2BOTf

2) R2 H

O N O

OO

R1R2

OHEt3N

OO

B

R1

N

OO

Bu

Bu

137

Stereokontrolle bei cyclischen

Verbindungen

•

Um stereoseletive

Reaktionen bei Cyclohexanderivaten

zu untersuchen, braucht man im Cyclohexanderivat

eine „Ankergruppe“, die bewirkt, dass

nur eine von zwei stabilen Konformationen

eingenommen wird. Als Ankergruppe wird meist tBu

verwendet.

tBu

O

O

tBu

•

Bei Reaktionen an der Carbonylgruppe

von Cyclohexanonen

laufen reagenzkontrollierte Reaktionen ab. Je nach Größe des Reagenz erhält man entweder das thermodynamisch kontrollierte Produkt oder das kinetisch kontrollierte Produkt. Das thermodynamisch kontrollierte Produkt entsteht durch Angriff aus axialer Richtung, während das kinetisch kontrollierte Produkt durch Angriff aus equatorialer

Richtung

entsteht.

tBu

OH

H

HH

H

BH

H HH

tBu

H

H

HH

HOH

HH H

138

tBu

OH

H

HH

H

BH tBu

H

H

HH

HOH

HH H

•

Für α-substituierte

Cyclohexanone

führt die Anwendung der Cram´schen Regel oder die Betrachtung nach Flekin-Anh

zu falschen Ergebnissen.

Besser geeignet: Betrachtung der sterischen

Hinderung bei Angriff aus axialer oder equatorialer

Position.

OH

CH3

HH

H

AlH

H HH

”

H

CH3

HH

HOH

HH H

OCH3

H

HH

HH3C

H3C BH

O

OO

CH3

H

HH

HOH

HH3C

H3C

”H H

139

•

Für Cyclohexanepoxide

gilt generell: Angriff erfolgt selektiv an dem C, das ein bis-axiales

Produkt über einen sesselförmigen ÜZ ergibt

(kinetische Kontrolle), das dann zum bis-equatorialen

Produkt umklappt (falls möglich!!!).

E

PK

PT

ÜZT

ÜZK

tBuO =̂

tBuH

Nu”Nu

H

tBu

tBuH

Nu”

a

bHO

Nu

tBu

H

c

H

tBu

HO

Nu

O OH

O

140

4.3.

Möglichkeiten zur EPC-Synthese•

EPC-Synthese

= Synthese von Enantiomerically

Pure Compounds

•

Um enantioselektive

Reaktionen mit einem prochiralen

Molekül durchführen zu können, benötigt man „chirale

Information“

in Form

enantiomerenreiner

Hilfsgruppen (Chirale

Auxilliare) oder enantiomerenreiner

Katalysatoren (Achtung! Es gibt Ausnahmen!!!).

•

Um diastereoselektive Reaktionen mit prochiralen

Molekülen durchführen zu können, benötigt man keine enantiomerenreinen

Hilfsgruppen oder Katalysatoren. Diastereoselektive Reaktionen funktionieren auch racemisch! Will man aber diastereoselektive Reaktionen durchführen, die zu enantiomerenreinen

Produkten führen,

dann muss man entweder von einem bereits enatiomerenreinen

Edukt ausgehen oder enantiomerenreine

Hilfsgruppen oder enantiomerenreine

Katalysatoren verwenden.

•

Um enantiomerenreine

Verbindungen zu erhalten, kann man auch ein Racemat

in Enantiomere

auftrennen. Dies kann entweder durch

klassische Trennverfahren erreicht werden oder durch kinetische Racematspaltung.

141

•

Übersicht über die Möglichkeiten, enantiomerenreine

Verbindungen herzustellen

katalytisch

EPC- Synthese

Racemische

Synthese und Racemattrennung

Chiral-Pool-

Synthese

Asymmetrische

Synthese

stöchiometrisch

Chirale

Liganden

und Katalysatoren

Chirale

Auxilliare

142

4.3.1. Chiral

Pool-Synthese•

Zur Synthese von enantiomerenreinen

Substanzen greift man auf

Naturstoffe (Chiral

Pool oder Chiralitiy

Pool) zurück, die Ähnlichkeit mit einer Teilstruktur der zu synthetisierenden Substanz aufweisen und dieselbe Konfiguration besitzen!

•

Durch diastereoselektive Reaktionen wandelt man dieses Ausgangs- material in das Zielmolekül um.

Terpenoide

•

Gelegentlich sind die Chiral-Pool-Chemikalien

nicht ganz enantiomerenrein. Deshalb muss man in der Praxis die Enantiomerenreinheit

der

verwendeten Substanz überprüfen, bevor man sie für eine Totalsynthese einsetzt!

R-Citronellol

S-Citronellol

R-Citronellal

S-Citronellal

R-Linalool

S-Linalool

Zitronenöl Rosenöl Zitronenöl Rosenöl Lavendel Koriander

OH OH

HO OH

CHOCHO

143

(–)-Menthol (–)-Menthon

R-Limonen S-Limonen R-Pulegon

R-Carvon

S-Carvon

Pfefferminze Pfefferminze

Orangen Mandarinen Pfefferminze Pfefferminze

Kümmel

α-Pinen

(+)-Verbenon

3-Caren Campher

exo-Borneol

endo-Borneol

Kümmel Fichtennadeln Pfeffer Campherbaum

Lavendel Lavendel

OH O

O

O

O

OOH

OHO

•

Für einige Terpene

existiert nur ein natürliches Enantiomer, so dass man nicht immer alle benötigten Ausgangssubstanzen aus Terpenen

gewinnen kann.

•

Gelegentlich sind Terpene

„zu groß“, d.h. man muss sie durch gezielte Abbaureaktionen anpassen.

144

•

Beispiel 1 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von (+)-Juvabion

B. A. Pawson

et al., J. Am. Chem. Soc.

92, 336-343 (1970).

COOMe

HO

H

1) Sia2BH

2) NaOH / H2O2

OH

1) TsCl / Py

2) NaCN

CN

Li

THF / –78°C

H H

H

H

H

H

H

O

1) O2 / hν

Sens.

2) KI / AcOH

H

H

O

OH CrO3 / H2SO4

AcOH / PhH

CHO

H

H

O

1) Ag2O / NaOH

2) CH2N2

COOMe

H

H

O

44% 86%76%

25%33%

10%

145

•

Beispiel 2 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von Rapamycin

•

K. C. Nicolaou

et al. Chem. Eur. J.

1, 318-333 (1995).

OH1) NaH / CS2

MeI

2) 240 °C

1) mCPBA

2) H2O / H+

OHOH

1) Pb(OAc)4

2) Jones

O OH

OH

OMe

O

OH

N

O

O

OH

O

O

OH

OMe

OH

H

Stille

Stille

Amid-Knüpfung

Veresterung Aldol

Aldol

OMe

OH

146

D-Erythrol

D-Threitol

D-Xylitol

D-Mannitol

O

HO OH

HO OHO

HO OH

HO OHO

HO OH

HO OH

D-Xylose

D-Arabinose

D-Ribose

Kohlenhydrate

O

HO OH

HO

HO

OHO

HO OH

HO

HO

OHO

HO OH

HO OHO

HO OH

HO OH

OH

D-Glucose D-Galactose

L-Rhammnose

D-Fructose

•

Nachteil bei Zucken: oft „überfunktionalisiert“, so dass man im Laufe der Synthese funktionelle Gruppen entfernen muss.

HO OHOH

OH

OHHO

OH

OH

OH

HOOH

OH

OH

HOOH

OHOH

OH

OH

1) AcetonZnCl2

2) Pb(OAc)4 O

OOH

D-Glycerin-

aldehyd-

acetonid

147

•

Beispiel 3 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von Rapamycin

•

K. C. Nicolaou


1, 318-333 (1995).

OH

OHOH

OH OH

OH

1) Ph-CHO / H+

2) NaH / MeI

3) H2 / Pd/C

4) TPSCl / ImH

OTPS

OMeOH

MeO OH

TPSO

Pb(OAc)4OTPS

OMe

O

H

OH

OMe

O

OH

N

O

O

OH

O

O

OH

OMe

OH

H

OH

OHOH

OH OH

OH

Stille

Stille

Amid-Knüpfung

Veresterung Aldol

Aldol

OMe

148

L-Alanin

L-Valin

L-Leucin

L-Isoleucin

L-Serin

L-Threonin

L-Tryptophan

L-Prolin

Aminosäuren

L-Glutaminsäure L-Asparaginsäure

L-Hydroxyprolin

L-Phenylalanin

L-Thyrosin

•

Bei Aminosäuren tritt gelegentlich auch „Überfunktionalisierung“

auf.

COOH

NH2

COOH

NH2

COOH

NH2

COOH

NH2

COOH

NH2

HOCOOH

NH2

OH

COOH

NH2

N COOH

H

HO

COOHHOOC

NH2

COOHHOOC

NH2

COOH

NH2HO

N COOH

HNH

COOH

NH2

•

Problem: die entsprechenden D-Aminosäuren sind meist nicht erhältlich.

149

•

Beispiel 4 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von (S)-Ipsenol

K. Mori

et al. Tetrahedron

Lett.

35, 933-940 (1979).

OH

COOH

NH2

COOH

NH2

NaNO2 / HCl

H2O / 0 °C

COOH

OH

DHP / H+COOH

OTHP

EtOH / DCC

DMAP

COOEt

OTHP

1) LiAlH4

2) TsCl/Py OTHPOTs

1) H+ / H2O

2) KOHO

BrMg

OH

•

Beispiel 5 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von Biotin

(Vitamin H)

N N

S

O

COOH

HHCOOH

NH

SH

H

•

E. G. Baggiolini

et al. J. Am. Chem. Soc. 104, 6460-6466 (1982).

150

COOHHOOC

OH

OH

COOHHOOC

OH

COOH

OHCOOH

OH

Weinsäure Äpfelsäure Milchsäure Mandelsäure

Hydroxysäuren

•

Beispiel 6 für Chiral-Pool-Synthese: Totalsynthese von (-)-Lasonolid

A

O

OHO

OH

O

O

O

OH

O

Julia-Lythgoe Wittig

Julia-Lythgoe

Still-GennariStille

HO COOH

O

OH

•

E. Lee et al. J. Org. Chem.

68, 8080-8087 (2003).

151

COOEt

EtOOC

HO BH3-SMe2

NaBH4 EtOOC

HOOH 1) Bu2SnO

Δ / –H2O

2) BnBr nBu4NI EtOOC

HOOBn

Me3Al

MeNHOMe

HOOBn

O

NOMe

MgBr1)

2) Et3B / MeOHNaBH4

HOOBn

HO

1) MeOOMe

OMe

CSA

2) DIBALH

HOOBn

PMBO

COOEt1)NEt3

2) DDQ / CH2Cl2 H2O

OOBn

HOEtOOC Br SiMe2Br

Et3N / DMAP

OOBn

OEtOOC

SiBr

Bu3SnH

AIBN

1) LiBH4

2) PivCl / DMAP

3) H2O2 / KF

O

OHHO

OBn

H

O

BnO

E

O

H

Si

•

OEtOOC OBn

OSi

PivO

•


68, 8080-8087 (2003).

152

•


68, 8080-8087 (2003).

HOOCCOOH

OHO1) / BF3OEt2

2) BH3-SMe2

3) TBDMSCl / ImH

OO

OOTBDMS

OH

NaHMDS

1)

2) TBDMSCl / ImH

3) Py-HF

O

O

OTBDMS

OHNN

NN

PhSH

1)

PPh3 / DIAD2) (NH4)6Mo7O24

H2O2

O

O

OTBDMS

S

N NN

N

PhO O

153

4.3.2. Chirale

Auxilliare•

Will man aus prochiralen

Verbindungen enantiomerenreine

Verbindungen synthetisieren, dann kann man durch die geeignete Einführung eines enantiomerenreinen

chiralen

Auxilliars

die prochiralen

Edukte

vorübergehend

chiral

machen, so dass man mittels distereoselektiver

Reaktionen ein neues Stereozentrum (allgemein eine

neues stereogenes

Element) aufbauen kann. Danach kann man das chirale

Auxilliar

wieder abspalten.

•

Chirale

Auxilliare

leiten sich oft von Substanzen aus dem Chiral

Pool ab, es gibt aber auch chirale

Auxilliare, die sich nicht von natürlichen

Verbindungen ableiten.

•

Wichtig: Chirale

Auxilliare

sollten in beiden Konfigurationen

erhältlich sein, so dass man je nach Wunsch die Reaktion in die eine oder andere Richtung lenken kann.

•

Chirale

Auxilliare

werden oft auch als Liganden

für chirale Metallkatalysatoren eingesetzt. Für metallkatalysierte asymmetrische

Synthesen werden jedoch zunehmend nicht-natürliche Liganden „massgeschneidert“.

154

Chirale

Auxilliare

aus Aminosäuren

•

Viele wichtige chirale

Auxilliare

leiten sich von Aminosäuren ab, z.B. Evans-Auxilliare

oder Enders-Auxilliare.

Ala Phe

Val tLeu

Norephedrin

•

Evans-Auxilliare

werden bevorzugt für Enolat-Alkylierungen

und Aldol- Reaktionen

eingesetzt, aber auch α-Hydroxylierungen

von Enolaten

oder

α-Halogenierungen

werden durchgeführt.

Evans-

Oxazolidinone

Aminosäure-

vorstufe

O N H

O

O N H

O

O N H

O

O N H

O

O N H

O

Ph

O NH2

HO

O NH2

HO

O NH2

HO

O NH2

HO

HO NH2

Ph

155

•

Synthese von Evans-Auxilliaren

O NH2

HO

BF3·OEt2

BH3·SMe2

HO NH2 EtO–COOEt

K2CO3

O N H

O

Analog funktionieren die Synthesen der anderen Evans-Auxilliare.

•

Verbesserungen von Crimmins: Thioderivate

HO NH2 Cl2C=S

NEt3 / CH2Cl2

O N H

S

HO NH2 5 eq. CS2

KOH / H2O

S N H

S

156

•

Beispiel Evans-Auxilliare: Totalsynthese von Ionomycin

•

D. A. Evans et al. J. Am. Chem. Soc.

112, 5290-5313 (1990).

OOHHH

OH

OH

OH OHO

O

OO

N O

O LDA / THF / –78 °C

Ph Br

O

N O

O

Ph

99% ee

O

N O

O LDA / THF / –78 °C

Ph Br

O

N O

O

Ph1) LiAlH4 / THF

2) MeSO2Cl / Et3N

3) NaI / Aceton99% ee

IPh

O

N

LiO

K

Ph

O

N

OH

157

•

Enders-Auxilliare

leiten sich von Prolin

(S) bzw. von Glutaminsäure (R) ab.

NH

OCH3

NH

OCH3

NNH2

OCH3

NNH2

OCH3

SMP RMP SAMP RAMP

Synthese von SAMP aus S-Prolin

Analog kann man RAMP aus R-Prolin

erhalten.

NH

COOH

1) LiAlH4

2) HCOOMe NCHO

OH 1) NaH / MeI

2) KOH / H2O NH

OMe

1) KOCN

2) KOCl / KOH NNH2

OMe

EtONO

NNO

OMeLiAlH4

158

Synthese von RAMP aus R-Glutaminsäure

HOOC COOH

NH2 H2O

100 °C

NH

O COOH

1) CH2N2

2) LiAlH4NH

OH

EtONO

NNO

OH 1) NaH / MeI

2) LiAlH4NNH2

OMe

•

Beispiel Enders Auxilliare: Totalsynthese von Callystatin

A

O

O

O OH

O

HOTBDMS BnO

O O

H

D. Enders et al. Chem. Eur. J.

8, 4272-4284 (2002).

aus

SAMP aus

SAMP

159

Chirale

Auxilliare

aus Terpenoiden

•

Die wichtigsten chiralen

Auxilliare

in der Terpen-Reihe

sind Menthol und Phenylmenthol. Phenylmenthol

leitet sich von Pulegon

ab. Menthol und

Phenylmentol

sind brauchbare chirale

Auxilliare

für viele Diels-Alder- Reaktionen.

OH OH

Ph

HO

Ph

HO

•

Beispiel 1 Terpen-Auxilliare: Totalsynthese von Mniopetal E

OO OH

CHOHO

HO

H

O

O

OTBDPSO

OH

(+)-Menthol (-)-Menthol (-)-Phenylmenthol

(+)-Phenylmenthol

J. Jauch et al. Synlett

87-89 (2001).

Feringa-Butenolid

160

•

Beispiel 2 Terpen-Auxilliare: Feringa-Butenolide

OO OH(-)-Menthol

cat. TsOH OO O(-)-Menthol OO O(-)-Menthol+

Umkristallisieren aus Hexan

OO OH(+)-Menthol

cat. TsOH OO O(+)-Menthol OO O(+)-Menthol+

Umkristallisieren aus Hexan

•

Die jeweils weniger stabilen Feringa-Butenolide

sind unter bestimmten Bedingungen „schaltbar“.

OO O(+)-Men

Reaktion 1

OO O(+)-Men

R1 R2 Konfiguration

"umschalten" OO O(+)-Men

R1 R2Reaktion 2

OO O(+)-Men

R1 R2R3

R4

161

Chirale

Auxilliare

aus Hydroxysäuren

•

Als chirale

Auxilliare

werden häufig Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure oder Weinsäure und davon abgeleitete Verbindungen eingesetzt.

COOH

OH

COOH

OH

COOH

OHHOOC

COOH

OHHOOC

HO

Milchsäure Mandelsäure Äpfelsäure Weinsäure

•

Beispiel: chirale

Essigsäureester mit HYTRA (HYdroxy-TRiphenyl-Acetat) für enantioselektive

Aldoladditionen.

O

O

Ph

OH

PhPh

1) LDA

2) MgBr2

O

O

Ph

OH

PhPh

BrMgR1 H

OO

O

Ph

OH

PhPhR1

OH

–135 bis –120 °C

HYTRA lk-Angriff

•

(+)-

und (-)-Diethyltartrat

für Sharpless-Epoxidierung! (vgl. OC 07).

162

Chirale

Auxilliare

aus Kohlenhydraten

•

Prinzipiell werden ähnliche Kohlenhydrate eingesetzt, wie sie auch für Chiral-Pool-Synthesen

eingesetzt werden.

•

Bei chiralen

Auxiliaren

auf Kohlenhydratbasis spielt die Überfunktionali- sierung

keine Rolle, weil das chirale

Auxiliar

ja nicht im Molekül verbleibt.

O

OO

O

OOH O

OH

OAc

AcOAcO

AcOO

OO

O

O

O

O

O

O

O

HOH

O

abgeleitet von:

D-Fructose D-Glucose D-Glucose

D-Galactose

163

•

Beispiel 1 Zucker-Auxilliare: asymmetrische Ugi-Reaktion

O NH2OPiv

OPivPivO Ph-CHO

tBu–NC

HCOOHZnCl2 / THF–25 °C

O NHOPiv

OPivPivO

NHtBu

O

PhOHC

dr

= 93 : 7

•

Beispiel 2 Zucker-Auxilliare: asymmetrische Enolatalkylierung

O

OO

O

O

O

tBu

O

LDA / THF

–90 °C

O

OO

O

O

O OLi

tBu HCH3I

CH3I

–95 °C

O

OO

O

O

O

tBu

O

HH3C

164

4.3.3. Chirale

Reagenzien•

Chirale

Ausgangsverbindungen aus dem „Chiral

Pool“

und Chirale

Auxilliare

ermöglichen substratkontrollierte stereoselektive Reaktionen, bei denen intramolekular neue stereogene

Zentren induziert werden

(interne asymmetrische Induktion).

•

Chirale

Reagenzien übertragen Chiralität

von außen auf das Substrat. Sie ermöglichen reagenzkontrollierte stereoselektive Reaktionen, bei denen intermolekular

neue stereogene

Zentren induziert werden (externe

asymmetrische Induktion).

Chirale

Reduktionsmittel

•

Es gibt zahlreiche Reagenzien, die als chirale, enantiomerenreine Reduktionsmittel in stöchiometrischer

Menge eingesetzt werden.

Vorteilhaft dabei ist, dass sich einige dieser Reagenzien recyclen

lassen.

OO

AlOEt

H

”Li“O

OAl

H

H

”Li“OH

OH

LiAlH4EtOH

BINAL-H (Noyori)

165

•

Alpine-Boran

(engl. Alpha-Pinene

= Alpine) ist sehr gut geeignet für die Reduktion von Propargylketonen.

Alpin-Boran

(Midland-Reduktion)

•

Diisopinocampheylchlorboran

ist gut für die Reduktion aller Ketone geeignet.

DIP-Cl

(Diisopinocampheylchlorboran

Ipc2

BCl)

1) BH3–SMe2

2) HCl

Me

B

H

Cl

H Me

H

MeH

Me

B

H

9-BBN

M

H

Man kann damit auch chemoselektiv Aldehyde

neben anderen reduzierbaren

Gruppen (Ketone, Ester, Säurechloride, Alkylhalogenide, Alkene

und Alkine) reduzieren.

166

Chirale

Oxidationsmittel

Davis-Oxidation•

Bei der Davis-Oxidation werden Enolate

in α-Hydroxy-Carbonyl-

verbindungen

überführt. a) Achirale

Variante:

•

Chirale

Varianten (Oppolzer):

R1R2

O

LDA

oder LiHMDS

R2R1

OLi

N

O

SO2Tol PhR2

R1

O

N

O

SO2 TolPh

Li

NSO2 TolPh

O Li

R2

R1 O

H3O+ R1 R2

HO ON

SO2 TolPh

N

O

N

O

Cl

ClN

O

OMe

OMeN N N

SO2 SO2 SO2

167

4.3.4. Chirale

Katalysatoren•

Chirale

Reagenzien werden zunehmend durch chirale

Katalysatoren

ersetzt.

•

Chirale

Katalysatoren übertragen ihre Chiralität

in diastereomeren Übergangszuständen bei enantioselektiven

Reaktionen auf prochirale

Ausgangsmaterialen (externe

asymmetrische Induktion).

Lewis-Säure-Katalysatoren•

Chirale, enantiomerenreine

Lewis-Säure-Katalysatoren werden häufig für

Diels-Alder-Reaktionen, En-Reaktionen, Mukaiyama-Aldol-Reaktionen, Michael-Additionen usw. eingesetzt. Allgemein häufig bei Reaktionen, an denen Carbonylverbindungen

(als Lewis-Base zur Koordination mit der

Lewis-Säure) beteiligt sind.2+

OO

AlH3C

TBDPS

TBDPS

NN

O O

N

Ph PhCu

2 SbF6”

O

O

Ph

Me OTi

O

Ph Ph

Ph Ph

Cl

Cl

BINOL-Komplex

PyBOX-Komplex

TADDOL-Ti-Komplex

168

Brönstedt-Säure-Katalysatoren•


Brönstedt-Säure-Katalysatoren

werden

häufig für Diels-Alder-Reaktionen, Aldol-Reaktionen, Michael-Additionen usw. eingesetzt. Allgemein häufig bei Reaktionen, an denen Carbonylverbindungen

(als Brönstedt-Base

zur Ausbildung von

Wasserstoffbrückenbindungen mit der Brönstedt-Säure) beteiligt sind.

OO

PO

HON

MeO

OH

NHH “ Cl ” Ph N

ON N

Ph

H H

S

Brönstedt-Base-Katalysatoren•


Brönstedt-Base-Katalysatoren

werden häufig

für Aldol-Reaktionen, Michael-Additionen, Epoxid-Öffnungen, enantioselektive

Deprotonierungen

usw. eingesetzt. Allgemein häufig bei

Reaktionen, an denen ein Substrat in deprotonierter

Form eingesetzt wird.

Ln

O

OO

O

O O

LiLi

Li

*

**

N N

Li N N

169

Organo-Katalysatoren

•


Organo-Katalysatoren

werden häufig für Aldolreaktionen, Michael-Additionen, Friedel-Crafts-Alkylierungen

usw.

eingesetzt.

NH

COOHNH OTMS

PhPh

N

N

O

Ph

Me

H

•

Zu den am häufigsten eingesetzten Oragno-Katalysatoren

zählen Prolin- Derivate

(Jørgensen), Imidazolinone

(McMillan), aber auch die chiralen

Bröntedt-Säuren, Brönstedt-Basen

und einige synthetische Peptide.

•

Viele Organokatalysatoren

wurden nach dem Vorbild von Thiamin (Vitamin B1

) entwickelt: N-Heterocyclische

Carbene

NHC.

N

SH

HO

N

N

“

Cl”

– HCl

N

S

HO

N

N

N N

NPh

Ph

Ph

Thiamin

Enders-Carben

170

Übergangsmetall-Katalysatoren•


Übergangsmetall-Katalysatoren werden

häufig für asymmetrische Hydrierungen, asymmetrische Kreuzkupplungen, asymmetrische Olefinmetathese, asymmetrische Hydroformylierungen, asymmetrische Oxidationen usw. eingesetzt.

•

Die Übergangsmetall-Komplexe werden durch enantiomerenreine Liganden

chiral! (Das Metall ist nicht asymmetrisch substituiert!)

•

Wichtigste Liganden

für Übergangsmetallkatalysatoren:

N

O

N

O NN

O O

N

BOX-Liganden

•

BOX-Liganden

(BisOXazoline) z.B. für metallkatalysierte Michael- Additionen und Diels-Alder-Reaktionen.

171

OHNMe2

OHN O

O

O PPh2

PPh2

H

H

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2 PPh2

PPh2

BINAP Chiraphos

DIOP Norphos

DIPAMP DAIB MIB

P P

OMe

MeO

HO NBu2

Ph Me Ph Me

HO NMe2

NN

OH HO

DBNE NME Salen

172

4.4. Nicht-lineare Effekte NLE•

Kangan

et al. führten 1986 Sharpless-Epoxidierungen

mit nicht

enantiomerenreinem

(+)-Diethyltartrat

(0%<eeDET

<100%) durch. Das erhaltene Epoxid

entstand mit ee-Werten, die größer waren als der ee

des eingesetzten Diethyltartrats.

•

Positiver Nicht-Linearer Effekt (+)-NLE: ee(Produkt) > ee(Kat.)

•

Negativer Nicht-Linearer Effekt (-)-NLE: ee(Produkt) < ee(Kat.)

•

NLEs

sind ein Spezialfall von Diastereomeren

Wechselwirkungen. Diese treten auf, wenn Enantiomere

homochirale

und/oder heterochirale

Dimere

oder Oligomere

bilden.•

Dies führt dazu, dass Racemate

und enantiomerenreine

Verbindungen

oft (nicht immer) unterschiedliche skalare

physikalische Eigenschaften haben (z.B. Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkleit, Dampfdruck usw.).

•

Racemate

haben oft auch andere Kristallstrukturen als enantiomerenreine

Verbindungen. Dadurch ergeben sich verschiedene

Kristallisationsmöglichkeiten: Racemate

kristallisieren als Mischkristalle oder als Mischung von enantiomerenreinen

Kristallen

(vgl. Pasteur oder

(-)-Menthol-Synthese von Haarmann & Reimer).

173

•

Beispiel: Sublimation von α-Trifluormethyl-Milchsäure

COOH

OHH3C

F3C

Sublimation

1 bar / RT COOH

OHH3C

F3CCOOH

OHH3C

F3C

80% ee

(S) Rückstand: > 99% ee

(S) Sublimat: 0% ee

Schmelzp. 110 °C Schmelzp. 88 °C

•

Erklärung: RS-Dimere

(Wasserstoffbrückenbindungen!, heterochiral) sind leichter flüchtig als SS-Dimere

(homochiral). RS und SS sind

Diastereomere, die unterschiedliche Eigenschaften haben und sich trennen lassen.

•

Deshalb muss man zur Erklärung von NLEs

die Bildung heterochiraler und homochiraler

Dimere

oder Oligomere

des Katalysators

berücksichtigen.

•

NLE bei der Sharpless-Epoxidierung

OH

R1

R2

R3

Ti(OiPr)4 / L(+)-DET / tBuOOH

OH

R1

R2

R3O

174

Zur Erklärung des (+)-NLE muss man annehmen, dass der heterochirale

dimere

Ti-Komplex

stabiler

und weniger reaktiv ist

als der homochirale

dimere

Ti-

Komplex. Dann wird die Reaktion überwiegend durch den homochiralen

Komplex katalysiert,

was zu höheren ee-Werten

führt, als man auf Grund des ee-Werts

vom Tartrat

annehmen sollte.

Ti

iPrO

O

O OiPrO O

EtO H

Ti OO

O

E

H

H

E

tBu

R2

R3

Ti

iPrO

O

O OiPrO O

EtO H

Ti OO

O

H

E

E

H

tBu

R2

R3

homochiraler

dimerer

Ti-Komplex heterochiraler

dimerer

Ti-Komplex

175

•

Die Erklärung für den NLE bei der Sharpless-Epoxidierung

konnte mittlerweile durch Berechnungen der Komplexe gestützt werden.

•

Inzwischen wurden NLEs

bei vielen katalytischen Reaktionen beobachtet, z.B. bei Michael-Additionen, Allylierungsreaktionen

von

Aldehyden, Aldol-Reaktionen, Mannich-Reaktionen, Diels-Alder- Reaktionen, Pd-katalysierte

allylische

Substitutionen, Cyanhydrin-

Bildungen, Epoxidöffnungen, Sulfid-Oxidationen, Scheffer-Weitz- Reaktionen, katalytische Hydrierungen, in der Organokatalyse, Julia-

Colonna-Epoxidierungen, und viele weitere Reaktionen. Vgl. hierzu H. B. Kagan

et al. Angew. Chem. 121, 464-503 (2009).

176

4.5. Kinetische Racematspaltung

•

Bei einer kinetischen Racematspaltung

(engl. kinetic

resolution) reagieren die zwei Enantiomere

eines Racemats

unterschiedlich schnell

mit einem Reagenz.

A und A‘

sind Enantiomere und bilden ein Racemat. B ist

eine achirale

Verbindung. Ergebnis nach ≈

50% Umsatz:

A ist (fast) vollständig in B überführt und A‘

kann als (fast)

reines Enantiomer

isoliert werden.

A und A‘

sind Enantiomere und bilden ein Racemat. C

und C‘

sind Enantiomere. Ergebnis nach ≈

50% Umsatz:

A ist (fast) vollständig in C überführt und A‘

kann als (fast)

reines Enantiomer

isoliert werden.

4.5.1. Kinetische Racematspaltung

•

Es gibt drei Arten von kinetischer Racematspaltung: a) (einfache) kinetische Racematspaltung, b) dynamische kinetische Racematspaltung

und c) parallele kinetische Racematspaltung.

kAB

>> kA‘BkAC

>> kA‘C‘

A

A'

kACC

kA'C' C'

A

A'

kABB

kA'BB

177

•

Kinetische Racematspaltungen

werden nur bis ca. 50% Umsatz durchgeführt. Eines der enantiomeren

Edukte

A und A‘

geht

verloren. Maximale Ausbeute: 50%.

•

Die Effizienz einer kinetischen Racematspaltung

wird durch den Selek- tivitätsfaktor

s beschrieben, der den Quotienten der Geschwindigkeits-

konstanten der beiden konkurrierenden Reaktionen darstellt. Brauchbare kinetische Racematspaltungen

sind meist erst ab s > 100 möglich.

•

Beispiel: Lipase-katalysierte

kinetische Racematspaltung

von Propargylalkoholen.

OH OAc

Lipase / H2O

OH OAc

47%, 93% ee

53%, 82% ee

A. L. M. Porto et al., Tetrahedron

Asymm. 2004, 15, 3117-3122.

•

Lipasen

oder Esterasen können auch zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäuren, Estern, Diolen, Lactamen, Aminoalkoholen

und auch

Aminen verwendet werden.

178

•

Nach dem Erfolg der enzymatischen

kinetischen Racematspaltung wurden auch zahlreiche nicht-enzymatische

Methoden entwickelt.

•

Klassisches Beispiel: Sharpless-Epoxidierung

OH Ti(OiPr)4

(+)-DIPT

tBuOOH

OH OHO

53%, 80% ee

47%, >98% ee

K. B. Sharpless

et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2978-2979.

•

Es sind inzwischen zahlreiche weitere Methoden entwickelt worden, um nicht-enzymatisch

Racemate

zu spalten.

•

Weiteres Beispiel: kinetische Racematspaltung

von Epoxiden.

O

ClCH2

(R,R)-(salen)CrN3

0,5 eq. TMS-N3

OO

ClCH2ClCH2

TMSO N3

E. N. Jacobson

et al., Tetrahedron

Lett. 1999, 40, 7303-7306.

47%, 95% ee

179

•

Problem bei der einfachen kinetischen Racematspaltung: man kann nicht den ee

beider

Produkte gleichzeitig optimieren. Der ee

des entstehenden

Produkts ist um so größer, je kleiner der Umsatz ist und wird kleiner, je mehr sich der Umsatz der 50%-Grenze nähert. Der ee

des zurück-

bleibenden

Edukts

ist um so größer, je größer der Umsatz wird und wird größer, je weiter der Umsatz über die 50%-Grenze hinaus geht.

•

Bei einer parallelen kinetischen Racematspaltung

(engl. parallel kinetic resolution) reagieren die zwei

Enantiomere

eines Racemats

etwa gleich

schnell

zu zwei nicht-enantiomeren

Produkten.

4.5.2. Parallele Kinetische Racematspaltung

A

A'

kAB BkA'C C

kAB

≈

kA‘C

•

Wichtige Voraussetzung: 1) man muss zwei

Reagenzien X und Y finden, von denen X (fast) nur mit A und Y (fast) nur mit A‘

reagiert oder 2) man

muss ein Reagenz finden, das jedes einzelne Enantiomer

in ein anderes Produkt überführt (= stereospezifische Reaktionen durchführt).

180

•

Beispiel für 1): Parallele kinetische Racematspaltung

mit zwei pseudoenantiomeren

Reagenzien

E. Vedejs

et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2584-2585.

OH

N

N

OOCl3C

tBu

OMe“ Cl”

O

O

O CCl3

O

O

O

N

N

OO

tBu

OBn“ Cl”

49 %

88 % ee

49 %

95 % ee

a) s = 41

b) s = 42

matched

mismatched

181

•

Beispiel für 2): Parallele kinetische Racematspaltung

mit einem einzigen Reagenz

O

O

Acinetobacter

TD63

OO

OO

•

Hier wird das S,S-Enantiomer

in ein anderes Regioisomer

überführt als das R,R-Enantiomer

(regiodivergente

stereospezifische Reaktionen).

R. J. Furstoss

et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1306-1309.

182

•

Nachteil von einfacher kinetischer Racematspaltung

und paralleler kinetischer Racematspaltung: die Ausbeute am gewünschten Enantiomer

beträgt maximal 50%.

•

Bei der dynamischen kinetischen Racematspaltung

racemisieren

die beiden enantiomeren

Edukte

schneller

als sie zu enantiomeren

Produkten abreagieren. Außerdem reagiert ein Enantiomer

des Edukts schneller ab als das andere. Auf diese Weise sind 100% des

gewünschten Produktenantiomers

mit (theoretisch) 100% ee

erhältlich.

4.5.3. Dynamische Kinetische Racematspaltung

A

A'

kAC C

kA'C' C'

krac

s ≥

30 (kAC

≥

30 kA‘C‘

)

krac

> kAC

(besser: krac

≥

10 kAC

)

•

Die Kunst besteht darin, Reagenzien zu finden, die eines der Enantio- mere

unter den Bedingungen des Racemisierungsgleichgewichts

schneller umsetzten als das andere Enantiomer.

183

•

Beispiel 1. Dynamische kinetische Racematspaltung

Hier verläuft die Reaktion zusätzlich noch diastereoselektiv. K. Noyori

et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 36-55.

OH O

O

NHBz

[R-BINAP]Ru(OAc)2

NaOH / H2

OH O

O

NHBz

OH O

O

NHBz

O O

O

NHBz

O O

O

NHBz

[R-BINAP]Ru(OAc)2

NaOH / H2

OH O

O

NHBz

schnell

langsam

96%; 99% ee 4%; 99% ee

wird nicht gebildet

184

•

Beispiel 2. Dynamische kinetische RacematspaltungMgCl

MgCl

Br

Br

NiCl2 / L*

NiCl2 / L*

L* =Me2N PPh2

tBu H

95% Ausbeute

schnell

langsam

90%

10%

T. Hayashi

et al., Chem. Commun. 1989, 495-496.

•

Inzwischen sind vielfältige Kombinationsmöglichkeiten von Racemisierungsbedinungen

und kinetischer Racematspaltung

entwickelt

worden. Häufig werden metallorgansiche

Katalysatoren für die Racemisierung

und Enzyme für die Racematspaltung

eingesetzt.

Ausführliche Zusammenfassungen siehe Lit. 10 und 11.

185

4.6. Desymmetrisierung•

Von Desymmetrisierung

spricht man, wenn eine prochirale

Verbindung

schnell in ein Enantiomer, aber nur langsam in das andere Enantiomer überführt werden. Dabei enthält A ein sp3-hybridisiertes Prochiralitäts-

zentrum. Die Chiralität

entsteht durch Differenzierung von enantiotopen Gruppen (vgl. Izumi-Tai-Klassifikation). Enthält A ein sp2-hybridisiertes C-

Atom, dann liegt eine enantiotope


Reaktion vor, die üblicherweise nicht

als Desymmetrisierung

bezeichnet wird.

A

B

B'

kAB

kAB'

kAB

>> kAB‘A = achirale

Verbindung

B, B‘

= Enantiomere

•

Eine Desymmetrisierung

kann auch bei achiralen

meso-Verbindungen durchgeführt werden, wenn es gelingt, nur eines der beiden enantiotopen

C-Atome anzugreifen.

•

Führt man eine Synthese eines komplexen chiralen

Moleküls so durch, dass man gezielt eine achirale

meso-Verbindung

synthetisiert, die zu

einem späteren Zeitpunkt desymmetrisiert

wird, dann spricht man von meso-Trick.

186

•

Beispiel 1. Desymmetrisierung

bei enantioselektiver

Horner-Emmons- Reaktion

OO

H HOTBDMS

OO

P

COOMeO

LDA / THF / – 30 °C

O

HOTBDMS

COOMe

Diastereomere

Übergangszustände führen zur Induktion eines neuen Stereozentrums parallel zur Knüpfung einer neuen Doppelbindung.

OO

H H

OTBDMS

OO

P

COOMe

O OO

H H

OTBDMS

OO

P

MeOOC

O

80%; ee>95%

187

•


von meso-Epoxiden

Komplizierter Übergangszustand, bei dem der Angriff auf das Epoxid

nur an einem der beiden enantitopen

C-Atome möglich ist.

B. W. McCleland

et a., J. Org. Chem. 1998, 63, 6656-6666.

•

Meso-Ester

können durch enzymkatalysierte Hydrolyse in enantiomerenreine

Monoester überführt werden.

•

Gute Übersicht in Lit. 11.

86%; 91% ee

O

Me3SiN3 / I

OSiMe3

I

O

ZrO

N O

HH

O

Zr

OH

N

H

O

HO

F3CH

O

O

188

OH(+)-DIPT

Ti(OiPr)4

tBuOOH

OH

O

OH

O

OH

OO–25 °C

•


von enantiotopen

Doppelbindungen

Hier liegt eine Kombination aus Desymmetrisierung

und

kinetischer Racematspaltung

vor, die zu besonders hohen ee-Werten

führt.

S. L. Schreiber et al., Tetrahedron

1990, 46, 4793-4808.

•

Weitere Beispiele zu Desymmetrisierungsreaktionen: M. E. Maier, Nachr. Chem. Tech. Lab. 1993, 41, 314-330.

80%; >99%ee

189

4.7. Selbstregeneration von Stereozentren•

Das Prinzip der Selbstregeneration von Stereozentren basiert darauf, dass die Chiralität

eines bereits vorhandenen Stereozentrums auf ein

neues, vorübergehend im Molekül installiertes Stereozentrum übertragen wird. Dann kann man das ursprünglich vorhandene Stereozentrum z.B. durch Enolatbildung

entfernen und dann das Enolat

z.B. alkylieren.

Dabei wird die chirale

Information vom vorübergehend installierten Chiralitätszentrum

wieder zurück übertragen, so dass das ursprünglich

vorhandene Chiralitätszentrum

–nun in modifizierter Form-

wieder hergestellt wird. Zum Schluss kann das vorübergehend installierte Chiralitätszentrum

wieder entfernt werden.

HO O

HO R1

CHO

ca.t H+ / – H2OO

O O

R1

LDA / THF

– 78 °C O

O OLi

R1

Ursprüngliches Stereozentrum

vorübergehendes Stereozentrum

190

OO

HOLi

R1

E+

O

O O

R1

EH2O

H+

HO O

HOR1E

regeneriertes Stereozentrum

•

Diese Strategie kann angewendet werden, um z.B. α-Hydroxycarbon- säuren

mit quartärem α-C-Atom

zu erzeugen.

•

Funktioniert auch mit Aminosäuren. Als Produkt erhält man α-dialkylierte enantiomerenreine

Aminosäuren mit quartärem α-C-Atom.

Lit.: D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta

1985, 68, 1592-1616.

•

Die Methode von Seebach geht auf zwei ähnliche Reaktionen zurück:

a) Schöllkopf-Bislactimether-Methode

zur Synthese von Aminosäuren

b) Meyers´

Oxazolin-Methode

191

•

Schöllkopf-Bislactimether-Methode

NH2

OHO – 2H2O

N

NO

OH

H

Me3O+BF4

– N

NMeO

OMe 1 eq. nBuLi

N

NMeO

OMeLi

E+ N

NMeO

OMe

E

H2O / H+ NH2

OHO

E

Diketopiperazin Bislactimether

Erweiterte Methode:

NH2

OHO

1) COCl2

2) Glycin

N

NO

OH

H

Me3O+BF4

– N

NMeO

OMe 1 eq. nBuLi

N

NMeO

OMeLi

E+ N

NMeO

OMe H2O / H+ NH2

OHO

E

E

192

•

Meyers´

Oxazolin-Methode

HO

H2N

Ph

OH

OEt

NH2+Cl–

N

O Ph

OH

NaH

MeI N

O Ph

OMe

LDA

– 78 °C N

O Ph

OMeLi

R–X

R

X

N

O Ph

OMeHR

COOHH

R

193

5. Enantioselektive

Synthese von Alkoholen•

Enantiomerenreine

Alkohole können durch asymmetrische Addition von

Organometallverbindungen

an Aldehyde

(→ secundäre

Alkohole)

oder Ketone (→ tertiäre Alkohole) oder durch asymmetrische Reduktion von prochiralen

Ketonen (→ secundäre

Alkohole) erhalten werden.

5.1. Addition von Organometallverbindungen

an Aldehyde

und Ketone

•

Erste Versuche zur enantioselektiven

Addition von Alkyllithium- Verbindungen

und Dialkylmagnesiumverbindungen

stammen von

Mukaiyama

(JACS 1979, 101, 1455-1460). Als Standardaldehyd

wurde immer Benzaldehyd

verwendet (warum?).

O

H

Li

(MeO)2CH2 / Me2O

– 123 °C

4 chiraler LigandHO H

NCH3

N

HO

6 chiraler Ligand

77% 95% ee

194

•

In der Zwischenzeit wurden zahlreiche andere chirale

Liganden

für die Addition von R-Li und R2

Mg an Aldehyde

entwickelt.

OO

Li

Li O

O OH

OH

Ar Ar

Ar Ar

H

HOPhN

H

Ph

•

Reaktion erfordert tiefste Temperaturen (T << −100 °C).

•

Reaktion erfordert stöchiometrische

Mengen an chiralem

Ligand.

•

RLi

und R2

Mg sind nur zu wenigen anderen funktionellen Gruppen kompatibel.

•

Man braucht > 2 eq. RLi

oder R2

Mg oder RMgBr.

•

Deshalb: Entwicklung anderer Reagenzien, die man ebenfalls an Aldehyde

oder Ketone addieren kann.

195

•

Besser geeignet: Organozink-Reagenzien. R2

Zn addiert nur langsam bei 0 °C bis RT an Aldehyde. Die Addition wird durch katalytische Mengen von 1,2-Aminoalkoholen drastisch beschleunigt. Verwendet man chirale, enantiomerenreine

1,2-Aminoalkohole, dann findet eine enantioselektive

Addition von R an Aldehyde

statt.

•

Als chirale

Liganden

werden bevorzugt Dimethylaminoisoborneol

DAIB oder Morpholinoisoborneol

MIB eingesetzt (jeweils in beiden

Enantiomeren

erhältlich). Die Liganden

zeigen einen starken (+)-NLE.

OHNMe2

Me2NHO OH

N NHO

OO

(-)-DAIB (+)-DAIB (-)-MIB (+)-MIB

Et2Zn (2 eq.)

4 mol% (-)-DAIBmit 100% ee

Et

HO H

H

O

98% ee

Et2Zn (2 eq.)

4 mol% (-)-DAIBmit 15% ee

Et

HO H

H

O

95% ee

196

Aus dem Ligand

und Et2

Zn bildet sich unter Abspaltung von Ethan ein monomerer

Komplex, der in einer Gleichgewichtsreaktion dimerisiert.

Dabei bildet sich bevorzugt das heterochirale

Dimer. Das übrigbleibende Enantiomer

bildet homochirale

Dimere, aus denen das Monomere bei

Überschuss von Et2

Zn zurückgebildet wird und mit dem Aldehyd abreagiert.

OHNMe2

Me2NHO

Et2Zn

– C2H6

ON

Zn

Me Me

NOZn

Me Me

ON

Zn

Me Me

Zn N

O

Me Me

PhCHOEt2Zn

ON

Zn

Me Me

Zn

O

H

Ph

Et

HO H

heterochirales

Dimer

ist katalytisch inaktiv

bevorzugter Übergangszustand

197

•

Neben DAIB und MIB gibt es noch zahlreiche andere chirale

Liganden für die Addition von R2

Zn an Aldehyde

und Ketone.

•

Soai

hat als Ligand

DBNE (Dibutylnorephedrin) entwickelt, das in beiden enantiomeren

Formen erhältlich ist. DBNE zeigt starke asymmetrische

Induktion.

HO NBu2

Ph Me

HO NBu2

Ph Me

(-)-DBNE (+)-DBNE

Der Mechanismus der Soai-Reaktion dürfte analog zu den Reaktionen mit

DAIB und MIB sein.

H

O

TBDPSOEt2Zn

(-)-DBNE

TBDPSOEt2Zn

(+)-DBNE

TBDPSO

OH OH

DBNE dirigiert stärker als das interne Chiralitätszentrum!

N

ZnO

PhMe Bu

Bu

ZnEt

Et

OR

H

Übergangszustand

198

•

Seebach et al. entwickelten Ti-TADDOL-Komplexe

als Katalysatoren für die Addition von R2

Zn an Aldehyde

und Ketone. Wichtig: Reaktion funktioniert nur gut in Anwesenheit von überschüssigem Ti(OiPr)4

.

H

OEt2Zn / Ti(OiPr)4 (1,2 eq.)

Ti(TADDOLat)2 5 mol%

OHO

TiO O

O

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

O

OO

O

OTi

O O

O

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

Ph Ph

O

OO

OTi (OiPr)4 O

TiO OiPr

OiPr

Ph Ph

Ph Ph

O

O= O O

Ph

Ph

Ph

Ph

OiPr

OiPr

RO

H

O O

Ph

Ph

Ph

Ph

O

OiPr

+ Et2ZnTi (OiPr)4 Ti (OiPr)3Et

R

HTi

EtiPrOiPrO

OiPr

Et

HOH

R OiPr

Ti

Ti

199

•

Ohno

et al. verwendet ein chirales

Bis-Sulfonamid

als Ligand

für enantioselektive

Dialkylzinkadditionen.

OTIPS1) Et2BH

2) Et2Zn

NNCF3SO2 SO2CF3

Ti(OiPr)4 / R–CHORZn

OTIPS

OTIPSOTIPS

OHH H

•

Nachteil von R2

Zn: addiert nur gut an Aldehyde, eher schlecht bis gar nicht an Ketone.

•

Allerdings kann man Ketone in Gegenwart von Al(OiPr)3

oder Ti(OiPr)4

als Lewis-Säuren mit R2

Zn umsetzen.

•

Auch für solche Reaktionen sind spezielle Liganden

entwickelt worden.

N NS S

OH HO

H H

OO O O

N

HO

OH

ArAr

Bn

200

Ph

OKat. 10 mol%

1,2 eq. Ti(OiPr)4

1,6 eq. (iPr–CH2–CH2–CH2)2Zn

RT / 72 h 86% / 93%ee

Ph

HO

•

Mit den bisher genannten Liganden

gelingen auch enantioselektive Additionen von Alkenyl-Zn-Reagenzien

an Aldehyde

und Ketone.

•

Wichtig: Alkenyl-Zn-Reagenzien

werden am besten hergestellt aus Grignard-Reagenzien

und Transmetallierung

mit ZnCl2

oder aus Alkinen durch Hydroborierung

und Transmetallierung

oder aus Alkinen

durch

Hydrozirkonierung

und Transmetallierung.

•

Corey

entwickelte einen Oxazaborolidin-Katalysator

für die Addition von Alkinylboranen

an Aldehyde.

O

H Toluol / –78 °C

0,25 eq. chiraler LigandHO H

OB

N

Ph

chiraler Ligand

72% 97% ee

R BMe2

H

Ph Ph

N BO

PhPh Ph

BMe Me

O

H

PhR

201

•

Carreira

entwickelte N-Methyl-Ephedrin

(in beiden Enantiomeren erhältlich) als chiralen

Liganden

für die Addition von Acetyliden

an

Aldehyde. (+)-NME ergibt den Alkohol mit R-Konfiguration, (−)-NME liefert den S-Alkohol.

R1 H

O

R2 H

Zn(OTf)2

Ph Me

HO NMe2

R1

R2

OH

•

Für katalytische asymmetrische Allylierungen

entwickelten Yamamoto und Mitarbeiter Chirale

Acyloxyborane

CAB, die gut geeignet für die

Addition von γ-substituierten

Allylsilanen

und Allylstannanen

an Aldehyde sind.

O

H

SiMe3R

iPrO

OiPr

O

O OBO

O

H

O OH

20 mol%

OH

R

Wichtig! Sowohl cis-

als auch trans-Allylsilane

ergeben das syn-Addukt, was auf einen offenen Übergangszustand

hindeutet.

202

•

Generell findet man für Allylierungen

folgende stereochemischen Verhältnisse:

O MR

HR'

R'

OH

R

O MH

R'

R'

OH

RR

E → anti

und Z → syn

für M = BR2

, BX2

und B(OR)2

sowie SnX3

und SiX3

O

R' H

LA*M

H

R

O

R' H

LA*M

R

H

R'

OH

R

E und Z → syn

für M = SnBu2

und SiMe3

O MR

HR'

R'

OH

R

O MH

R'

R

E und Z → anti

für M = CrCl2

, Cp2

TiX und Cp2

ZrX

203

•

Diisopinocampheylallyl-Borane

zur Synthese von Homoallylalkoholen

O

H

Me

B

H

Me

HNH

nBuLiKOtBu

K1) Ipc2BOMe

2) BF3-OEt2O

H

OH

H

H

•

H. C. Brown et al. Tetrahedron

46, 4463-4472 (1990).

204

5.2. Enantioselektive

Oxidation•

Davis-Oxidation

•

Bei der Davis-Oxidation werden Enolate

in α-Hydroxy-Carbonyl- verbindungen

überführt.

•

Achirale

Variante:

R1R2

OR2

R1

OK

N

O

SO2Tol PhR2

R1

O

N

O

SO2 TolPh

K

NSO2 TolPh

O K

R2

R1 O H3O+

R1 R2

HO O

NSO2 TolPh

KHMDS

205

TMSO

H

HTBDMSO

TBDMSOOH

O

HOO

1) KHMDS

NO

SO2Tol Ph

2)

TMSO

H

HTBDMSO

TBDMSOOH

O

HOO

OH

•

Beispiel: Totalsynthese von Quassinoiden

•

J. Polonsky

et al. Tetrahedron

43, 3471-3480 (1987).

•

Man kann auch Moleküle, die chirale

Auxilliare

enthalten (z.B. Evans- Auxilliar), in α-Position

zu Ketonen hydroxylieren.

•

Beispiel: Totalsynthese von Macbecin

I

•

J. L. Castro et al. Perkin

I 1990, 47-65.

OMe

OMe

NO

N O

OOMe 1) NaHMDS

2) N

O

SO2Tol Ph

OMe

OMe

NO

N O

OOMe

HO

206

•

Chirale

Varianten (Oppolzer):

•

eignen sich für die enantioselektive

α-Hydroxylierung

von prochiralen Enolaten.

•

Beispiel: Totalsynthese von Anthracyclinen

•

F. A. Davis et al. Tetrahedron

Lett. 32, 867-870 (1991).

MeO

MeO

O

OMe

O1) KHMDS

2)

NO

OMe

OMe

MeO

MeO

OOMe

O

OH

OH

OH

O

OMeO O

O

NH2HO

OH

OHO

NSO2

N

O

N

O

Cl

ClN

O

OMe

OMeN N N

SO2 SO2 SO2

207

• Vedejs-Oxidation

•

Bei der Vedejs-Oxidation

werden Enolate

mit MoO5

-Py-HMPT (MoOPH) in α-Hydroxy-Carbonylverbindungen

überführt.

MoO

O O

O

O

N O

P

Me2NNMe2

NMe2

R1R2

O

LDAR2

R1

OLiTHF / –78°C

MoOPH

THF / –78°C

R1R2

O

OH

•

Weitere Methoden zur α-Hydroxylierung

von Ketonen:

• Rubottom-Oxidation

•

Bei der Rubottom-Oxidation

werden Trimethylsilylenolether

in α-Hydroxy- Carbonylverbindungen

überführt.

R1R2

O

LDAR2

R1

OLiTHF / –78°C

TMSCl

THF / –78°C

R2R1

OTMS

mCPBA

CH2Cl2 / RTR1

R2

O

TMSO

208

•

Achtung! α-Hydroxyketone

und α-Hydroxyaldehyde

können Dimere bilden! α-Hydroxyaldehyde

können sich auch in α-Hydroxketone

umwandeln (Lobry-De

Bruyn-van

Ekenstein-Umlagerung).

O

Et3N / TMSCl

AcetonitrilPentan / RT

OTMS

mCPBA

CH2Cl2 / RTO

OH

RTSchmelzen

OO

OHOH

O

Et3N / TMSCl

AcetonitrilPentan / RT

OTMS

mCPBA

CH2Cl2 / RT O

OH

OO

OH

HO

209


Hydroborierung

•

Chirale

Hydroborierungsreagenzien:

IpcBH2 (Ipc)2

BH DMB

Me

Me Me

HB

H

H

Me

Me Me

HB

H

Me

Me

Me

H B

Me

Me

H

O

BH

THF / – 25 °C / 82%

1)

2) NaOH / H2O2

O

OH

O

OH

+

99,5 : 0,5

210

•

katalytisches Verfahren: Rh-Katalysator + BINAP + Catecholboran

•

Wichtig: durch die Rh-Katalyse kehrt sich die Regioselektivität

um!!!

1) [Rh(COD)2]BF4

BINAP / Catecholboran

2) NaOH / H2O2

H OH

L2Rh+H–BR2

Rh+LL BR2

H R

Rh+LL BR2

HR

Rh+LL BR2

R

•

Mechanismus:

er: 98:2

211


Reduktionen von Carbonyl- grupppen

•

Mittlerweile Standardmethode: CBS-Reduktion

•

Beispiel für CBS-Reduktion: Totalsynthese von Rapamycin

OH

OMe

O

OH

N

O

O

OH

O

O

OH

OMe

OH

H

Stille

Stille

Amid-Knüpfung

Veresterung Aldol

Aldol

OMe

OTBDPS

OMeOHC

•

K. C. Nicolaou


1, 318-333 (1995).

212

•

Beispiel für CBS-Reduktion: Totalsynthese von Rapamycin

•

K. C. Nicolaou


1, 318-333 (1995).

OBr

NO

B

Ph PhH

Me

(10 mol%)

BH3•SMe2 / – 15 °C

99% / 96% eeOH

Br

Li / THF

tBuOH / ΔOH

BO

H B

NO

PhPhH

H

HMe

Br

1) mCPBACH2Cl2 / RT

2) NaH / BnBr

nBu4NI / THFOBn

O CSA / MeOH

RTOBn

OH

OMe

OTBDPS

OMeOHC

Wichtig: α,β-ungesättigte

Ketone ergeben nur dann gute ee-Werte, wenn ein „Dummy-Substituent“

in α-

Position

eingeführt wird, der entweder weiter umgesetzt wird (Kreuzkupplung) oder reduktiv

entfernt werden kann.

213

O

O

1) EtOH / cat. TsOH / PhHΔ / – H2O

2a) OHCl / MeMgI

2b) Mg / Δ 2h

3) TsCl / CH2Cl2 / Et3N / DMAP

– 10 °C / 18 h

O

OTs

1) Br2 / CH2Cl2– 78 °C→ RT

2) Et3N / RT

O

OTs

Br

NO

B

Ph PhH

Me

(10 mol%)

BH3•THF / – 15 °C

90% / 87% ee

HO

OTs

Br1) Ac2O / Et3N

DMAP

2) nBu3SnHAIBN

AcO

OTs

O

ON

OMeHO

H

BO

H B

NO

PhPhH

H

HMeTsO

BrB

•

Beispiel für CBS-Reduktion: Totalsynthese von Cephalotaxin

•

L. F. Tietze et al. J. Am. Chem. Soc. 121, 10264-10269 (1999).

Wichtig: α,β-ungesättigte

Ketone ergeben nur dann gute ee-Werte, wenn ein „Dummy-Substituent“

in α-

Position

eingeführt wird, der entweder weiter umgesetzt wird (Kreuzkupplung) oder reduktiv

entfernt werden kann.

214

•

BINAL-H eignet sich gut zur Reduktion von Ketonen, deren Reste sich elektronisch deutlich unterscheiden, z.B.

R'

O

R R'

O

RR'

O

R

Aryl-Alkyl-Ketone

α,β-ungesättigte

Ketone Propargylketone

•

Dialkylketone

ergeben nur schlechte Enantioselektivitäten.

•

Übergangszustände:

HOLiO

Al

O

O

Et

R'

HOLiO

Al

O

O

Et

R'

günstig ungünstig

Elektronische

Abstoßung

215

•

Alpine-Boran

(engl. Alpha-Pinene

= Alpine) ist sehr gut geeignet für die Reduktion von Propargylketonen.

•

Man kann damit auch chemoselektiv Aldehyde

neben anderen reduzierbaren Gruppen (Ketone, Ester, Säurechloride, Alkylhalogenide, Alkene

und Alkine) reduzieren.

Me9-BBN

MeH

HB

RL RS

O Alpin-Boran

Me

HB O RL

RSRL RS

O HR2B NaOH

H2O2RL RS

HO H

216

•

Diisopinocampheylchlorboran

ist gut für die Reduktion aller möglichen Ketone geeignet.

Me

1) BH3–SMe2

2) HCl

Me

B

H

Me

H

ClH

H

•

Beispiel: Synthese von R-Fluoxetin

(Antidepressivum)

•

H. C. Brown et al. J. Org. Chem. 53, 2916-2920 (1988).

Me

B

H

MeH

Cl

Cl

O Ipc2BClO

Cl

Cl

HO H

NHMe•HCl

H O

CF3

H

H

217

6. Enantioselektive

Synthese von Epoxiden

6.1. Epoxidierung

von elektronenreichen Dobis•

Sharpless-Epoxidierung

(vgl. OC 07)

•

Jacobsen-Epoxidierung. Bei der Jacobson-Epoxidierung

werden cis-1,2- disubstituierte Alkene

mit NaOCl

in Gegenwart eines chiralen

Salen-Mn-

Komplexes

epoxidiert.

•

Prinzipielle Unterscheidung: Oxidation von elektronenreichen Doppelbindungen und Oxidation von elektronenarmen Doppelbindungen.

R1 R2

NaOCl

Kat.* R1 R2

O

NN

O OMn

Cl

NaOCl NN

O OMn

O

218

•

Die Shi-Oxidation

ist für trans-1,2-disubstituierte Alkene

gut geeignet. Dabei wird in situ

aus einem chiralen

Fructosederivat und Oxon

(KHSO5

, KHSO4

und K2

SO4

) ein chirales

Dioxiran

erzeugt, das wie bei der Adams-Epoxidierung

Alkene

in Epoxide

überführen kann.

R1 R2

OxonNaHCO3

Kat.*R1 R2

O

OO O

OO OH

1) PCC

2) Oxon

OO O

OO O

O

D-Fructosebisacetonid

OOHOH

OHOH

HO

1) Me2C(OMe)2

SnCl22) MsCl / Py

O OO

OMsO

O1) H2SO4

2) NaOH

3) H2SO4

OOHOH

OHOH

HO

2) PCC

3) Oxon

1) Me2C(OMe)2O

O O

OO O

O

L-Sorbose L-Fructose

•

Das Shi-Reagenz

ist aus D-Fructose und L-Sorbose

in beiden enantiomeren

Formen erhältlich.

219

OH

OH

HO

OH

OO O

OO O

O

(0,3 eq.)

Oxon / NaHCO3

OH

OH

HO

OH

O O

O O

•

Beispiel: Totalsynthese von Glabrescol

•

E. J. Corey

et al. J. Am. Chem. Soc. 122, 9328-9329 (2000).

220

a) dreiphasig: poly-L-Leu

/ Toluol / H2

O2

, NaOH, H2

O

b) zweiphasig: poly-L-Leu

/ Harnstoff-H2

O2

, DBU, THF

c) einphasig: PEG-poly-L-Leu, Harnstoff-H2

O2

, DBU, THF

Mechanismus: poly-L-Leu

hat α-Helix-Struktur. Auf der Helix-Oberfläche wird das elektronenarme α,β-ungesättigte

Keton über Wasserstoff-

brücken

gebunden. Dadurch wird die Rückseite der Doppelbindung abgeschirmt, so dass das Hydroperoxidanion

nur von vorn angreifen

kann.

•

Scheffer-Weitz-Epoxidierung

(vgl. OC04 und OC07).

•

Julia-Colonna-Roberts-Reaktion: man setzt poly-L-Leucin

(oder poly-D- Leucin) als chiralen

Katalysator ein. Je nach Reaktionsführung

unterscheidet man drei Varianten:

6.2. Epoxidierung

von elektronenarmen Dobis

221

7. Enantioselektive

Aldol-Reaktionen

7.1. Aldol-Reaktionen

mit chiralen

Auxiliaren•

Sehr häufig verwendet: Evans-Auxilliare

•

Häufig verwendet: chirale

Auxilliare, um chirale

Enolate

zu erzeugen.

•

Neuere Entwicklungen: chirale

Katalysatoren, die in den Überganszustand eingreifen.

•

Varianten von Aldolreaktionen

mit Evans-Auxilliaren:

a) Evans-Aldol-Reaktion

mit B-Enolaten

(Standard)

N O

OO

R1

1) Bu2BOTf

2) R2 H

O N O

OO

R1R2

OHEt3N

OO

B

R1

N

OO

Bu

Bu

Evans-syn

222

b) Evans-Aldol-Reaktion

mit Ti-Enolaten

(1 eq. TiCl4

)

Evans-synN O

OO

R1

1) TiCl4

2) R2 H

O N O

OO

R1R2

OHEt3N(1 eq.)

O

TiCl4

R1

N

OO

TiCl4O

R2

H

c) Evans-Aldol-Reaktion

mit Ti-Enolaten

(>2 eq. TiCl4

, Heathcock)

non-Evans-syn

(nach Abspalten des Auxilliars

erhält man

das Enantiomer

zu Fall b))

N O

OO

R1

1) TiCl4

2) R2 H

O N O

OO

R1R2

OHEt3N(>2 eq.)

OO

TiCl3

R1

OO

R2

H

OO

TiCl4

R1

N

OO

223

d) Evans-Aldol-Reaktion

mit Ti-Enolaten

(>2 eq. TiCl4

, Crimmins)

N O

SO

R1

1) TiCl4

2) R2 H

O N O

SO

R1R2

OHDIPEA(>2 eq.)

OO

TiCl3

R1

OS

R2

H N

non-Evans-syn


erhält man

das Enantiomer

zu Fall b) mit verbesserter Selektivität im Vergleich zu c))

e) Evans-Aldol-Reaktion

mit Mg-Enolaten

(0,2 eq. MgCl2

, Evans)

N O

O

R1

1) MgCl2

2) R2 H

O N O

OO

R1R2

OHNEt3 / TMSCl(0,2 eq.)

O

O

MgCl2

R1

OO

H

R2

O

N

Evans-anti

224

f) Evans-Aldol-Reaktion

mit Mg-Enolaten

(0,1 eq. MgBr2

, Evans, Nagao)

N S

O

R1

1) MgBr2

2) R2 H

O N S

SO

R1R2

OHNEt3 / TMSCl(0,1 eq.)

O MgBr2

O

H

SS

R1

S

R2

N

non-Evans-anti


erhält man

das Enantiomer

zu Fall e))

225

•

Beispiel für Evans-Auxilliar: Totalsynthese von Rapamycin

•

K. C. Nicolaou


1, 318-333 (1995).

N O

O

Me

Ph

O

OTBDPS

OMe

O

1) nBu2BOTf / CH2Cl2– 78 °C

2) Et3N / –78°C→0°C

3)

–78°C→–10°C4) H2O2

N O

O

Me

Ph

O

OTBDPS

OMe

OH LiBH4 / H2O / Et2O

0°C→RT

OTBDPS

OMe

OH

HO

1) TsCl / Et3N / DMAP

CH2Cl2 / 0°C

2) LiEt3BH / THF

0°C→RT

OTBDPS

OMe

OH

226

•

Paterson-Boran

für asymmetrische Aldolreaktionen.

Me

1) BH3–SMe2

2) HCl

Me

B

H

Me

H

Cl

R1O

R2

DIPEAR1

O

R2

B(Ipc)2 R3 H

O

OO

B(Ipc)2

R1R3

HR2

R3

OH

R1

O

R2

H

H

H

227

•

Chirale

Essigsäureester mit HYTRA (HYdroxy-TRiphenyl-Acetat) für enantioselektive

Aldoladditionen

speziell für Essigsäure-Enolate

(M.

Braun).

O

O

Ph

OH

PhPh

1) LDA

2) MgBr2

O

O

Ph

OH

PhPh

BrMgR1 H

OO

O

Ph

OH

PhPhR1

OH

–135 bis –120 °C

HYTRA lk-Angriff

7.2. Aldol-Reaktionen

mit chiralen

Katalysatoren•

Katalytische Aldolreaktionen

können mit vielen verschiedenen chiralen

Katalysatoren durchgeführt werden. Oft verwendete Katalysatoren sind die CAB-Katalysatoren

von Yamamoto. Dabei werden Silylenolether

als

Nucleophile

eingesetzt.

228

O

H

iPrO

OiPr

O

O OBO

O

H

O OH

20 mol% CAB

OH

R2

R

OTMS

R2

R1 O

CAB =

•

Mit den Yamamoto-Katalysatoren bilden sich immer die syn- Aldolprodukte, unabhängig von der Konfiguration des Silylenolethers

(offener Übergangszustand wie bei Allylierungen).

•

Keck und Mikami

verwenden für Aldolreaktionen

mit Silylketenthio- acetalen

BINOL / Ti(OiPr)4

als Katalysator.

R1

O

H S-BINOL (20 mol%)Ti(OiPr)4 (20 mol%)

OTMS

StBu

R1

O

StBu

OHOO

TiOiPrOiPr

229

•

Evans setzt für analoge Reaktionen Cu(II)-Bisoxazolin-Katalysatoren

ein, die mit Aldehyden, die einen Donorsubstituenten

in α-Position

besitzen,

sehr gute Ergebnisse liefert.

BnOO

H

OTMS

StBuR

NO

N

O

NPh PhCu

2 (SbF6)2–

BnOOH O

StBuR

Statt Cu(II) kann auch Sn(II), Sc(III) und Zn(II).

Statt Silylthioketen- acetalen

kann man auch

Silylenolether

einsetzen.

PyBOX

•

Moderne Entwicklung: Organokatalyse

mit Prolin-Derivaten

R1 R2O

NH

COOH

R1R2

N COOHR3 H

O

R3 R1

O

R2

OH

N

HO

OOH

R3

R1

R2

230

•

Beispiel: Hajos-Parrish-Eder-Wiechert-Sauer-Reaktion

O

O

O 0,3 eq. L-Prolin

DMF / RT / 82%OH

O

O

er 96 : 4

Stereochemie und Stereoselektive Synthese OC 09 · Streng nach CIP: E-Enolat Z-Enolat E-Enolat...

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