SKRIPSI - core.ac.uk · Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. 5) Nailis Syifa’, S.Farm.,...
Transcript of SKRIPSI - core.ac.uk · Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. 5) Nailis Syifa’, S.Farm.,...
v
SKRIPSI
AGUNG TRIANUGRAH RESTU MULIAWAN
SUTANTO
UJI EFEKTIVITAS BENZALKONIUM KLORIDA
KONSENTRASI 0,025% DENGAN pH 6
(Terhadap Aktivitas Bakteri Pseudomonas aeruginosa)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur atas rahmad dan hidayah Allah SWT sehingga penulis dapat
menyelesaikan skripsi yang berjudul “EFEKTIFITAS BENZALKONIUM
KLORIDA KONSENTRASI 0,025% DENGAN Ph 6 (Terhadap Aktivitas
Bakteri Pseudomonas aeruginosa)” untuk memenuhi salah satu persyaratan
akademik dalam menyelesaikan Program Sarjana Farmasi Fakultas Ilmu
Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
Dalam proses penyusunan skripsi ini, penulis tidak terlepas dari berbagai
pihak yang memberikan bantuan, bimbingan serta doa sehingga penulis dapat
menyelesaikan skripsi ini dengan baik. Untuk itu penulis menyampaikan rasa
terimakasih yang sebesar-besarnya kepada :
1) Ayah, Bunda dan saudara yang telah memberikan semangat, nasehat,
dukungan moral dan materi secara langsung maupun tidak langsung, serta
doa yang tulus untuk kesuksesan saya.
2) Bapak Drs. Sugiyartono, MS., Apt selaku pembimbing I dan Ibu Arina
Swastika M, S.Farm., Apt selaku pembimbing II yang dengan ikhlas
meluangkan waktu untuk membimbing saya dengan penuh kesabaran
sehingga skripsi ini dapat diselesaikan dengan baik.
3) Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt dan Ibu Dian Ermawati, S.Farm.,
M.Farm., Apt selaku tim penguji yang telah memberikan saran, masukan
dan kritik yang membangun terhadap skripsi yang telah saya kerjakan.
4) Bapak Yoyok Bekti P, M.Kep., Sp. Kom, selaku Dekan Fakultas Ilmu
Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
5) Nailis Syifa’, S.Farm., M.Sc., Apt selaku ketua Program Studi Farmasi
Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
6) Seluruh Dosen dan staf Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang khususnya Bapak Sugiyartono,
M.Sc.,
v
Apt yang telah mendidik dan mengajarkan saya ilmu yang berharga
selama saya mengikuti program sarjana.
7) Laboran Laboratorium Teknologi Sediaan Farmasi dan Laboratorium
Biomedik : mas ferdi, mas dani, mbak susi, mbak fat dan pak joko yang
telah banyak membantu saya.
8) Ibu Dian Ermawati, S.Farm., M.Farm., Apt selaku Dosen Wali saya yang
telah banyak memberikan arahan, bimbingan dan masukan mengenai
akademik saya.
9) Muhammad Ridwan dan Lalu Iwang Amizena yang telah membantu
menemani tim skripsi steril dalam perjalanan.
10) Teman-teman seperjuangan skripsi Steril : Atikah, Nabila, Nadia, Nada,
Niken, Athira, Yudha. Terimakasih atas kerjasama, suka duka saat
mengerjakan skripsi, semangat serta dukungannya. Semoga hubungan ini
tetap terjalin selamanya.
11) Teman-teman Farmasi angkatan 2012 : Aspirasi Pria, M.Ridwan, L.Iwang,
Nehar, Arisa, Brawijaya, Ahya, Bayu dan yang lainnya.
12) Teman-teman Farmasi UMM angkatan 2012, terimakasih sudah menjadi
bagian dari perjalananku selama menempuh program sarjana ini.
13) Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah banyak
memberikan bantuan, dukungan, serta doa kepada saya dalam
penyelesaian skripsi ini.
Akhir kata semoga Alloh SWT membalah kebaikan bapak, ibu, dan
saudara sekalian. Semoga skripsi yang saya buat ini dapat memberikan
sumbangan bagi perkembangan ilmu pengetahuan dan kita semua. Amin.
Terimakasih.
Malang, April 2016
Agung Trianugrah Restu Muliawan Sutanto
vi
DAFTAR SINGKATAN
APD : Alat Pelindung Diri
ATP : Adenosin Trifosfat
ATCC : American Type Culture Collection
BOPM RI : Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia
CFU : Colony Forming Unit
Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia
FDA : Food and Drug Administration
HEPA : High Efficiency Particulate Air
HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose
ISPE : International Society of Pharmaceutical engineering
LAFC : Laminar Air Flow Cabinet
MPN : Most Probable Number
NA : Nutrient Agar
NaCL : Natrium Chloride
pH : Potential of Hydrogen
TSA : Trypticase Soy Agar
UV : Ultraviolet
USP : United States of Pharmaceutical
WHO : World Health Organization
vii
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL .................................................................................................................... iiiii
LEMBAR PENGESAHAN ...................................................................................... iiiii
LEMBAR PENGUJIAN ........................................................................................... iiiii
KATA PENGANTAR ............................................................................................... ivii
RINGKASAN ........................................................................................................... vi5
ABSTRACT ............................................................................................................... viii
ABSTRAK ................................................................................................................. viii
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................... ixii
DAFTAR ISI .............................................................................................................. xiii
DAFTAR TABEL .................................................................................................... xivi
DAFTAR GAMBAR ................................................................................................ xv5
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................. xvi.
BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................... 1 5
1.1. Latar Belakang ................................................................................................ 1 5
1.2. Rumusan Masalah ........................................................................................... 3 0
1.3. Tujuan Penilitian ............................................................................................. 3 0
1.4. Manfaat Penelitian ........................................................................................... 3 0
1.4.1. Manfaat bagi industri ............................................................................... 3 0
1.4.2. Manfaat bagi Ilmu Pengetahuan .............................................................. 3 0
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................... 4 0
2.1. Benzalkonium Klorida .................................................................................... 4 0
2.1.1. Sifat Fisika dan Kimia .............................................................................. 4 0
2.1.2. Aktivitas Antimikroba .............................................................................. 5 0
2.1.3. Toksisitas Pengawet.................................................................................. 6 0
2.2. Tinjauan Tentang Sterilisasi ............................................................................ 6 0
2.2.1. Definisi Sterilisasi ..................................................................................... 6 0
2.2.2. Tujuan Sterilisasi ...................................................................................... 7 0
2.2.3. Macam-macam Sterilisasi ......................................................................... 7 0
2.2.4. Tinjauan Teknik Aseptik .......................................................................... 9 0
2.3. Tinjauan Uji Sterilitas .................................................................................... 12 i
viii
2.3.1. Media Untuk Uji Sterilisasi ....................................................................... 12
2.3.2. Metode Uji Sterilisasi ................................................................................ 14
2.3.3. Prosedur Umum Pelaksanaan Uji Sterilitas ............................................... 15
2.3.4. Kontrol dalam Uji Sterilitas ....................................................................... 17
2.3.5. Penafsiran Hasil Uji Sterilitas .................................................................... 18
2.4. Tinjauan Tentang Pengawet ............................................................................. 19
2.4.1. Definisi Pengawet ...................................................................................... 19
2.4.2. Pemilihan Pengawet................................................................................... 19
2.4.3. Kategori Pengawet ..................................................................................... 20
2.5 Tinjauan Bakteri Pseudomonas aeruginosa ....................................................... 24
2.5.1. Klasifikasi ................................................................................................. 24
2.5.2. Morfologi .................................................................................................. 24
2.5.3. Sifat Biakan ............................................................................................... 24
2.5.4. Struktur Antigen ........................................................................................ 25
2.6.Tinjauan Uji Efektivitas Pengawet .................................................................... 25
2.6.1. Definisi Pengawet ...................................................................................... 25
2.6.2. Mekanisme Kerja Pengawet ...................................................................... 25
2.6.3. Kategori Produk ......................................................................................... 26
2.6.4. Tipe Pengawet ........................................................................................... 26
2.7. Tinjauan Tentang Mikrobiologi ....................................................................... 26
2.7.1. Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Pertumbuhan Mikroorganisme ......... 27
2.7.2. Sumber-sumber Kontaminasi Mikroorganisme ......................................... 28
2.8. Tinjauan pH ...................................................................................................... 30
2.8.1. Tinjauan Tentang Hubungan pH dengan Bakteri ...................................... 30
2.8.2. Tinjauan Tentang pH dengan Benzalkonium Klorida ............................... 30
2.9. Tinjauan Tentang Dapar ................................................................................... 31
2.9.1. Tinjauan Umum Asam Asetat ................................................................... 31
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ..................................................................... 34
3.1. Uraian Kerangka Konseptual ........................................................................... 34
3.2. Skema Kerangka Konseptual ........................................................................... 36
BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................................. 37
4.1. Desain Penelitian .............................................................................................. 37
ix
4.2. Lokasi Penelitian .............................................................................................. 37
4.3. Waktu Penelitian .............................................................................................. 37
4.4. Sterilisasi Alat .................................................................................................. 37
4.4.1. Bahan dan Alat .......................................................................................... 37
4.5. Preparasi Sediaan ............................................................................................. 39
4.5.1. Sediaan ....................................................................................................... 39
4.5.2. Langkah Kerja ........................................................................................... 39
4.6. Uji Inaktivasi Pengawet ................................................................................... 40
4.6.1. Penyiapan Unit Laminar Air Flow Cabinet ............................................... 40
4.6.2. Kontrol Lingkungan di luar dan di dalam Laminar Air Flow Cabinet
(LAFC) ...................................................................................................... 41
4.6.3. Kontrol Lingkungan Suhu dan Kelembapan di luar Laminar Air Flow
Cabinet (Lingkungan Penyimpanan Sampel) ........................................... 42
4.6.4. Penyiapan Media ....................................................................................... 42
4.6.5. Uji Sterilitas Media (Kontrol Negatif) ....................................................... 42
4.6.6. Uji Fertilitas Media (Kontrol Positif) ........................................................ 43
4.7. Inaktivasi Pengawet .......................................................................................... 43
4.7.1. Pengenceran Sampel .................................................................................. 43
4.7.2. Inokulasi Sampel ....................................................................................... 44
4.8. Uji Sterilitas ...................................................................................................... 45
4.9. UjiEfektifitas .................................................................................................... 45
4.9.1. Penyiapan Unit Laminar Air Flow Cabinet untuk Uji Efektivitas ............ 45
4.9.2. Kontrol Lingkungan di luar dan di dalam Laminar Air Flow Cabinet
(LAFC) ...................................................................................................... 46
4.9.3. Penyiapan Media ....................................................................................... 46
4.9.4. Pembuatan Suspensi Mikroba Uji ............................................................. 46
4.9.5. Tahapan Kerja ............................................................................................ 47
4.9.6. Penanaman Sampel .................................................................................... 47
4.9.7. Perhitungan Jumlah Mikroba ..................................................................... 48
4.9.8. Pengamatan dan Penafsiran Sampel Uji .................................................... 48
4.10. Skema kerangka Operasional Metode Penelitian ........................................... 49
4.11. Tabel Penyajian Hasil ..................................................................................... 50
x
BAB V HASIL PENELITIAN ................................................................................... 53
5.1. Hasil Uji Kontrol Lingkungan Pada Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) ........ 54
5.1.1 Hasil Uji Kontrol Lingkungan di dalam dan di luar Laminar Air Flow
Cabinet (LAFC) Sebelum dan Selama Pembuatan Sediaan ..................... 54
5.1.2 Hasil Uji Kontrol Lingkungan di dalam dan di luar Laminar Air Flow
Cabinet (LAFC) Sebelum dan Selama Uji Inaktivasi Pengawet .............. 55
5.1.3 Hasil Uji Kontrol Lingkungan di dalam dan di luar Laminar Air Flow
Cabinet (LAFC) Sebelum dan Selama Uji Sterilitas ................................ 56
5.2. Hasil Uji Fertilitas Media Tioglikolat Cair dan Case-amino (Kontrol
Positif) .............................................................................................................. 58
5.3. Hasil Uji Sterilitas Media Tioglikolat Cair dan Case-amino (Kontrol
Negatif) ............................................................................................................. 58
5.4. Hasil Uji Inaktivasi Pengawet dengan Menggunakan Media Tioglikolat
Cair dan Case-amino ........................................................................................ 59
5.5. Hasil Uji Sterilitas Sediaan dengan Menggunakan Media Tioglikolat dan
Case-amino ....................................................................................................... 60
5.6. Hasil Uji Efektivitas Benzalkonium Klorida Konsentrasi 0,025% dengan
pH 6 Terhadap Aktivitas Bakteri Pseudomonas aeruginosa ........................... 61
5.6.1. Hasil Kontrol Lingkungan Uji Efektivitas Pengawet ............................... 62
5.6.2. Jumlah Awal Rata-rata Mikroba Uji dalam cfu (Colony Forming
Units) per ml untuk Uji Efektivitas Pengawet .......................................... 62
5.6.3. Jumlah Mikroba dalam cfu (Colony Forming Units) per ml Pada Uji
Efektivitas Pengawet ................................................................................. 63
BAB VI PEMBAHASAN ........................................................................................... 65
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ................................................................... 70
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................. 71
LAMPIRAN ................................................................................................................ 73
xi
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
II.1. Klasifikasi atau Grade Ruangan Steril (Lukas, 2006) ...............................10
II.2. Batas Mikroba yang Disarankan untuk Pemantauan Area Bersih
Selama Kegiatan Berlangsung (CPOB, 2006) ..........................................12
II.3. Jumlah Volume dan Media untuk Bahan Cair (Depkes RI, 1995) ...........16
II.4. Jenis Pengawet yang Sering Digunakan dalam Sediaan Farmasi Cair dan
Konsentrasi yang Digunakan (Remington J.P, 2005) ...............................23
II.5 Pengawet dan Konsentrasi yang Biasa Dipakai dalam Preparat Farmasi
(Ansel, 1989) .............................................................................................26
V.1 Hasil Uji Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet (LAFC)
Sebelum dan Selama Pembuatan Sediaan Benzalkonium
Klorida.......................................................................................................54
V.2 Hasil Uji Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet (LAFC)
Sebelum dan Selama Inaktivasi Sediaan Benzalkonium Klorida..............56
V.3 Hasil Uji Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet (LAFC)
Sebelum dan Selama Pengujian Sterilitas..................................................57
V.4 Hasil Uji Fertilitas Media Tioglikolat Cair dan Case-amino
(Kontrol Positif) ........................................................................................58
V.5 Hasil Uji Sterilitas Media Tioglikolat Cair dan Case-amino
(Kontrol Negatif) ......................................................................................59
V.6 Hasil Uji Inaktivasi Pengawet Benzalkonium Klorida Menggunakan
Media Tioglikolat Cair dan Case-amino...................................................60
V.7 Hasil Uji Sterilitas Sediaan Menggunakan Media Tioglikolat Cair dan
Case-amino................................................................................................61
V.8 Hasil Kontrol Lingkungan Uji Efektivitas Pengawet................................62
V.9 Jumlah Awal Rata-rata Mikroba Uji dalam cfu (Colony Forming Units)
per ml untuk Uji Efektivitas Pengawet......................................................62
V.10 Jumlah Mikroba dalam cfu (Colony Forming Units) per ml Pada Uji
Efektivitas Pengawet.................................................................................63
V.11 Persentase Rata-Rata dan Logaritma Penurunan Jumlah Mikroba Pada
Uji Efektivitas............................................................................................64
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Gambar Struktur Kimia Benzalkonium Klorida........................................4
3.2 Gambar Skema Kerangka Konseptual.......................................................36
4.1 Gambar Letak Media Agar dalam Unit Laminar Air Flow Cabinet
Sebelum Pengujian Sterilitas.....................................................................41
4.2 Gambar Letak Media Agar dalam Unit Laminar Air Flow Cabinet Saat
Pengujian Sterilitas Berlangsung...............................................................41
4.3 Gambar Skema kerangka Operasional Metode Penelitian........................49
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Riwayat Hidup .............................................................................................. 73
2 . Jadwal Pelaksanaan Penelitian ...................................................................... 74
3. Perhitungan Bahan ........................................................................................ 75
4. Surat Anti-Plagiasi ........................................................................................ 77
5. Foto alat dan Bahan....................................................................................... 78
6. Skema Tahapan Pembuatan Sediaan............................................................. 80
7. Skema Kerja Uji Inaktivasi Pengawet .......................................................... 81
8. Skema Kerja Uji Sterilitas Sediaan ............................................................... 82
9. Skema Uji Efektivitas Pengawet ................................................................... 83
10. Sertifikat Bahan Asam Asetat ...................................................................... 84
11. Sertifikat Bahan Natrium Asam .................................................................. 86
12. Foto Hasil Kontrol Lingkungan Pada Proses Pembuatan Sediaan
Benzalkonium Klorida ................................................................................ 87
13. Foto Hasil Kontrol Lingkungan Pada Uji Inaktivasi Pengawet .................. 89
14. Foto Hasil Uji Inaktivasi Pengawet dan Uji Fertilitas Serta Uji
Sterilitas Media Tioglikolat Cair dan Case-amino ....................................... 91
15. Foto Hasil Kontrol Lingkungan Pada Uji Sterilitas ..................................... 92
16. Foto Hasil Uji Sterilitas Sediaan Benzalkonium Klorida ............................ 93
17. Foto Hasil Uji Efektivitas Benzalkonium Klorida 0,025% ......................... 93
18. Gambar Kontrol Jumlah Mikroba Standar 0,5 McFarland
(Pseudomonas aeruginosa ) ......................................................................... 96
19. Hasil Gambar Uji Fertilitas dan Sterilitas Media Tioglikolat Cair dan
Case-amino .................................................................................................. 97
20. Hasil Uji Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet (LAFC)
Selama Pengujian Efektivitas Pengawet Sediaan ........................................ 98
21 Perhitungan Persentase dan Logaritma Penurunan Jumlah Bakteri............. 99
22 Sertifikat Bakteri uji ................................................................................... 100
23 Skema Kerja Pembuatan Media Nutrient Agar ......................................... 103
24 Skema Kerja Pembuatan Suspensi Mikroba Bakteri ................................. 104
25 Sertifikat Bahan Benzalkonium klorida .................................................... 105
71
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, Goeswin. 2009. Pengembangan Sediaan Farmasi. Edisi Revisi dan
Perluasan. Bandung: Penerbit ITB
Anonim. 2007. United State Pharmacopoeia, Edisi 30. Rockville : USP
Convention, Inc.
Ansel. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta : UI press
Ansel, Howard C., 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi Keempat.
Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia (UI-Press). Halaman : 541-542
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2006. Pedoman Cara Pembuatan Obat
Yang Baik. Jakarta : Badan POM
Butcher, W and Ulaeto, D. (2010). Contact Inactivation of Orthopoxviruses by
Household Disinfectants. Philadelphia: Department of Biomedical
Sciences, Dstl Porton Down.
Cooper, J. W., Gunn, 1975, Dispensing for Pharmaceutical Students, Twelfth
Ed.10, Pitman Medical Publishing co. ltd, London,
Debbasch C., Francoise Brignole., Pierre-Jean Pisella., Jean-Michel Warnet.,
Patrice Rat., and Christophe Baudouin. 2001. Quaternary Ammoniums
and Other Preservatives’ Contribution in Oxidative Stress and
Apoptosis on Chang Conjunctival Cells. Investigative Ophthalmology &
Visual Science, March 2001, Vol. 42, No. 3
Denyer, S.P., Baird, R.M., 2007, Guide to Microbial Control in Pharmaceuticals
and Medical Devices 2nd ed., h.338-339, CRC Press, New York
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi
keempat. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Epstein SP, Ahdoot M, Marcus E, Asbell PA. 2009. Comparative Toxicity of
Preservatives on Immortalized Corneal and Conjunctival Epithelial
Cells. J Ocul Pharmacol Ther ; 25 (2) :113–119
Gupte,Satish, 1990. Mikrobiologi Dasar. Terjemahan E.Suryawidjaja : The Short
Textbook of Medical Microbiology. Bina rupa Aksara. Jakrata
Holt JC, Bergey DH. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 9th ed.,
Baltimore: Williams & Wilkins. 1994.
Jawetz, Melnick, & Adelberg. 2004. Mikrobiologi Kedokteran Edisi 23. Jakarta
: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Lachman, L., Lieberman, H.A., dan Kanig, J.L. (1994). Teori dan Praktek
Farmasi Industri. Edisi Ketiga. Jakarta: UI Press.
72
Loughlin, M.F., Jones, M.V., and Lambert, P.A. (2002). Pseudomonas aeruginosa
Cells Adapted to Benzalkonium Chloride Show Resistance to Other
Membran-active Agents But Not to Clinically Relevant Antibiotics.
Merseyside: Microbiology Research Group, School of Life and Health
Sciences, Aston University.
Rasmussen, CA., Kaufman, PL,, Kiland, JA. 2013. Benzalkonium Chloride and
Glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther
Remington, J. P. 2005. Remington’s Pharmaceutical The Science and Practice
in Pharmacy 21st Edition. Pennsylvania : Lippincott Williams &
Wilkins. Halaman : 873-889
Rosin, Lauren M dan Bell, Nicholas P. 2013. Preservative Toxicity in Glaucoma
Medication : Clinical Evaluation of Benzalkonium Chloride-Free 0,5%
Timolol Eye Drops. Clin Ophthalmol Vol 7 pp. 2131-2135
Patrick J. Crowley & David P. Elder, 2012. Antimicrobial Preservatives Part
One : Choosing a Preservative System. American
Patrick J. Crowley & David P. Elder, 2012. Antimicrobial Preservatives Part
Two : Choosing a Preservative. American
Patrick J. Crowley & David P. Elder, 2012. Antimicrobial Preservatives Part
Three : Challenges Facing Preservative System. American
Pelscar, MJ. & E.C.S. Chan, 1986, Penterjemah, Ratna Siri Hadioetomo dkk.
Dasar-Dasar Mikrobiologi 1, Universitas Indonesia Press. Jakarta
Pratiwi, S.T., 2008. Mikrobiologi Farmasi. Erlangga, Jakarta
Rowe, C Raymond, dkk. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Edisi
keenam. London : Pharmacetical Press
Somani, S.B., Ingole, W.N., and Kulkarni, S.N. (2011). Disinfection of Water by
Using Sodiun Chloride (NaCl) and Sodium Hypochlorite (NaOCl).
Shegaon: Shri Sant Gajanan Maharaj College of Engineering. al.
Stefanus, Lukas. 2006. Formulasi Steril. Yogyakarta : Penerbit ANDI
Voigt, R. 1995. Buku Ajar Teknologi Farmasi. Edisi kelima. Yogyakarta :
Gadjah Mada University Press