Sjogren1

artificial tears, nocturnal cream and drugs that stimulatesecretion for important glandular affection, while severesystemic affection merits immunosuppressant therapy.There has been recent evidence that biologic therapy isuseful for the treatment of severe and resistant cases.

Key words: Sjgrens syndrome. Keratoconjunctivitis sicca. Xerostomy.

Introduccin

El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad au-toinmunitaria sistmica que se caracteriza por sequedadocular y bucal por afeccin de glndulas exocrinas, peropuede presentar diferentes manifestaciones extraglan-dulares ms activas y graves que condicionan el prons-tico de la enfermedad a largo plazo.La primera aproximacin al sndrome de Sjgren seatribuye a Johnann Mickulicz hacia 1888, que describiun varn con tumefaccin de glndulas partidas rela-cionado con infiltrados de clulas pequeas. Posterior-mente, en 1933, el oftalmlogo dans Henrick Sjgrendescribi especficamente a 19 pacientes mujeres conqueratoconjuntivitis seca y sequedad bucal1.La enfermedad afecta de manera predominante a muje-res posmenopusicas, con una tasa de incidencia de 5casos/100.000 habitantes. La prevalencia en Europa endiferentes grupos poblacionales oscila alrededor de un0,6-3,3% segn los criterios utilizados2,3, aunque tras laaceptacin de los criterios euroamericanos de 2002 estaprevalencia desciende4.

Etipatogenia

La etipatogenia de la enfermedad es multifactorial. Ac-tualmente, est bien aceptada la teora que explica la in-filtracin de glndulas salivales y lagrimales por clulaslinfoplasmocitarias. sta destruye de manera progresivalas glndulas exocrinas, hecho que se traduce en seque-dad ocular (queratoconjuntivitis seca) y sequedad bucal(xerostoma). Adems, hay infiltracin de las glndulasexocrinas por linfocitos T, junto con una hiperestimula-cin de linfocitos B. Sin embargo, la heterogeneidad de

Correspondencia: Dr. H. Corominas.Unitat de Reumatologia. Hospital Dos de Maig.Dos de Maig, 301. 08028 Barcelona. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

El sndrome de Sjgren es una enfermedad sistmicaautoinmunitaria que se caracteriza porqueratoconjuntivitis seca, xerostoma y un amplioespectro de signos y sntomas que se traduce en unaenfermedad muy heterognea. La forma leve con afeccinde mucosas es la ms frecuente, pero existen patrones msseveros y activos, que se manifiestan por afeccinextraglandular, con peor pronstico. El espectro clnicoincluye afeccin de mucosas, fenmeno de Raynaud,parotidomegalia o artritis, pero puede agravarse porafeccin neurolgica, pulmonar o renal. El tratamientoinicial incluye el tratamiento tpico con lgrimasartificiales, pomadas nocturnas, hasta frmacos sialogogospara la afeccin glandular importante, mientras que laafeccin sistmica grave precisa de tratamientoimmunosupresor. Recientemente han aportado datosrelevantes sobre la utilizacin de frmacos biolgicos en eltratamiento de casos severos y pertinaces.

Palabras clave: Sndrome de Sjgren.Queratoconjuntivitis seca. Xerostoma.

Sjgrens Syndrome

Sjgrens syndrome is a systemic autoimmune disease thatis characterized by the presence of keratoconjunctivitissicca, xerostomy and a large spectrum of signs andsymptoms that translate into a very heterogeneousdisease. The mild form that affects mucosal tissues is themost frequent, but there are more severe and activepatterns, manifested by the presence of extraglandularaffection with a worse prognosis. The clinical spectrumincludes anything from mucosal alterations, Raynaudsphenomenon, parotid enlargement or arthritis, but can beaggravated by the presence of neurological, lung or renalaffection. Initial therapy includes topical treatment with

Sndrome de Sjgren

Hctor Corominas, Ramon Fguls y Manel Riera

Unitat de Reumatologia. Hospital Dos de Maig. Barcelona. Espaa.

Enfermedades sistmicas autoinmunitarias 239.817

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la enfermedad no puede ser explicada por un solo me-canismo desencadenante.Se han planteado diferentes teoras que justifican una al-teracin de la respuesta autoinmunitaria. Por una parte,se producen: a) alteracin del reconocimiento inmunita-rio, ya sea por la presencia de factores intrnsecos (auto-antgenos) o extrnsecos (infecciones virales); b) altera-cin de la respuesta inmunitaria adquirida: poralteracin del repertorio de TCR y linfocitos T o pordisfuncin de los linfocitos B, ya sea por incremento declulas plasmticas circulantes, retencin de clulas B dememoria CD27, seleccin anormal de receptores o pr-dida de seleccin de los mecanismos de hipermutacin;c) alteracin de la regulacin de la respuesta inmunitaria,por alteracin en la actividad de citocinas: incremento deexpresin en sangre perifrica de Th2, predominio derespuesta glandular Th1, haplotipo GCC del gen de in-terleucina (IL) 10; por alteracin de quimiocinas, incre-mento del factor estimulador de clulas B (BAFF/Blys),incremento de expresin de quimiocinas de linfocitos By linfocitos T; d) factores genticos: el SS es una enfer-medad polignica, pero entre los genes implicados desta-can los haplotipos DRw52, DR2, DR3, B8 en pacientesque presentan anticuerpos anti-Ro y anti-La. Adems,se han descrito diferentes polimorfismos en genes quepredisponen a presentar SS, como el que codifica porIL-10 o factor de necrosis tumoral (TNF)5; e) entre losfactores externos virales ampliamente estudiados, se hadescrito como factores etiolgicos de desarrollo de la en-fermedad las infecciones por virus del grupo herpes(VEB, HV6, CMV), virus de la hepatitis (VHC, VHB),

parvovirus B19, enterovirus (Coxsackie) y retroviruscomo VIH y HTLV-1 (virus de la leucemia humana)6,7; f) autoantgenos, como la presencia ampliamente acepta-da de ribonucleoprotenas Ro/La, pero tambin por lapresencia de fodrinas y acuaporinas, y g) disfuncin delinfocitos B: este factor basa su consistencia en que laproliferacin de clulas B policlonal puede transformarseen bandas B oligoclonales o monoclonales8-10. Como seha comentado, estos siete factores parecen tener algnpapel en el desarrollo de la enfermedad, y probablementela coincidencia de ms de uno de ellos parece ser la expli-cacin. De todos modos, el factor que parece desempe-ar un papel clave en modificar el curso que va desde lainfiltracin linfocitaria inicial de tejido glandular por lin-focitos T en los pacientes con SS hasta el desarrollo delesin glandular crnica es el incremento de BAFF/Blys,que incrementa la proliferacin y la supervivencia de lin-focitos B y produce mayor apoptosis y destruccin glan-dular. La interaccin de todos estos mecanismos etiopa-tognicos implicados se observa en la figura 1.

Sospecha diagnstica y manifestacionesclnicas

Las manifestaciones clnicas del SS son muy heterog-neas. Sin duda, ante manifestaciones como queratocon-juntivitis seca y xerostoma, se debe buscar otras mani-festaciones extraglandulares como prpura cutnea,parotidomegalia, artritis no erosiva, fenmeno de Ray-naud, fibrosis pulmonar, enfermedad periodontal, poli-

Corominas H et al. Sndrome de Sjgren

Reumatol Clin. 2008;4 Supl 1:S22-7 23

Infiltracin linfocitaria de tejido glandular por linfocitos T

BAFF/Blys(proliferacin/supervivencia de linfocitos B)

Ro/La, FR Hiperreactividad linfocitaria B

Alteracin de sntesis dequimiocinas/citocinas

Lesin glandular crnica

de AC anti-Ro/La actividadApoptosis

proc. linfoproliferativo

Quimiocinas T (CXCL9/10),atraen linfocitos acumulacin LTen glndulas salivares de SSp

Quimiocinas B (CXCL 12/13),ambiente propicio para agregacinde linfocitos organizacin encentro germinal

TH2 a expensas de IL-6/IL-10circulantes en SSp

TH1 en glndulas salivales de SSp

Figura 1. Hiptesis de etipatognia del sndrome de Sjrgren primario.

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neuropata mixta, candidiasis oral o incluso fiebre deorigen desconocido, entre otras, con el fin de diagnosti-car precozmente un SS primario11. A menudo, la sinto-matologa glandular no es el motivo de consulta, lo quemotiva retrasos en el diagnstico y, consecuentemente,en ocasiones, peor pronstico. Por otro lado, el SS se-cundario se debe sospechar en pacientes con afeccinglandular que sufren algn otro proceso autoinmunita-rio como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmi-co o esclerosis sistmica. Tambin se debe sospechar enpacientes con hepatitis viral C, cirrosis biliar primaria,VIH, hepatitis autoinmunitaria, linfoma B, gammapa-ta monoclonal, tiroiditis de Hashimoto, crioglobuline-mia o bloqueo cardaco congnito12-14.La manifestaciones clnicas glandulares no se limitanslo a xerostoma o queratoconjuntivitis seca en un 90%de los casos, sino que la sequedad se presenta tambinen forma de xerosis cutnea, xerofaringe, sequedad la-rngea y xerosis nasal o genital. Los pacientes con SSpresentan a menudo artralgias o artritis no erosiva, mo-noarticular u oligoarticular, que afecta mayoritariamen-te a las articulaciones metacarpofalngicas e interfaln-gicas proximales y distales. En otras ocasiones, elpatrn heterogneo de la enfermedad incluye un sn-drome febril (40%) de origen desconocido, probable-mente debido al incremento de citocinas circulantes. Lavasculitis es una manifestacin ocasional en forma deprpura palpable en extremidades inferiores, frecuenteen pacientes jvenes que acuden con crioglobulinemiaasociada. La neuropata perifrica (30%) es lenta insi-diosa y rebelde al tratamiento. Se presenta frecuente-

mente como polineuropata mixta sensitivomotriz leve,simtrica y distal; destaca el cuadro sensitivo en laspiernas. Se produce por vasculitis que afecta a los vasanervorum y requiere la confirmacin diagnstica me-diante electromiografa (EMG). La neuropata sensitivapura se produce por infiltracin ganglionar linfocitariade la raz dorsal. Adems, existe otro patrn de neuro-pata perifrica menos frecuente en forma de mononeu-ritis mltiple. La parotidomegalia representa un dato dealta sospecha de SS primario, a pesar de que es obligadodescartar otros procesos como litiasis, infecciones o ne-oplasias. El fenmeno de Raynaud (20%) es frecuente,y es recomendable la realizacin de una capilaroscopiaperiungueal que, aunque no demuestra un patrn espe-cfico, permite orientar el proceso hacia una enferme-dad sistmica. Otro rgano afectado es el pulmn; en elSS puede presentarse neumonitis intersticial linfoctica,que conlleva fibrosis en un 5-10% de los pacientes14.Estas manifestaciones extraglandulares, ms frecuentesen mujeres, presentan leves diferencias entre sexos encuanto a prevalencia segn el patrn de afeccin y el r-gano afectado15,16. Finalmente, entre estas manifestacio-nes extraglandulares y alteraciones analticas, se consi-dera que la vasculitis, la hipocomplementemia y lacrioglobulinemia en el momento del diagnstico sonfactores de peor pronstico y requieren un seguimientoms estricto17.

Diagnstico: el laberinto de los criterios de clasificacin

El diagnstico de SS es a menudo complejo y tardo. Eldiagnstico diferencial es amplio debido a la sintomato-loga poco especfica como sequedad, fatiga y mialgias,tambin comunes en la poblacin sana. Adems, alpracticar estudios de laboratorio en pacientes con sos-pecha clnica, la prevalencia moderadamente elevada deanticuerpos antinucleares positivos o el factor reumatoi-de pueden confundir el enfoque del paciente.El hecho crucial en el diagnstico del SS ha sido la faltade consenso para aceptar los criterios de la enfermedad.En 1965 se introdujo que el paciente con SS presentabaqueratoconjuntivitis seca, xerostoma y una enfermedadautoinmunitaria asociada. En 1970 el grupo de Mout-sopoulos diferenci el SS primario del secundario,mientras que Daniela daba ya entrada al patrn anato-mopatolgico, considerando el resultado positivo de labiopsia por la presencia de un foco de > 50 clulas en 4mm2. En 1986, en los criterios de San Diego, Fox plan-te la combinacin del perfil clnico con la presencia dealteraciones serolgicas como los ANA, FR, Ro/La, yla biopsia de glndulas salivales. Casi al mismo tiempo,los criterios de Copenhague, con base en la mismacombinacin, no obligaban a tener una biopsia positivani a la positividad para anticuerpos. Para intentar salir



1. Sntomas orales (una respuesta positiva)Sensacin de boca seca > 3 mesesParotidomegalia recurrenteIngesta constante de lquidos

2. Sntomas oculares (una respuesta positiva)Sensacin de ojos secos > 3 mesesSensacin de arenilla ocularUso de lgrimas artificiales > 3 veces al da

3. Sntomas oculares (una prueba positiva)Test de Schirmer 5 mm los 5 mPuntuacin 4 en tincin rosa de Bengala (escala Bijstervled)

4. Alteraciones de glndulas salivales (una prueba positiva)Gammagrafa parotdea dficit difuso de capatacin (III-IV)Sialografa con alteraciones difusas ductales y acinaresFlujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 segundos

5. HistopatologaBiopsia de glndula salival (escala de Chisholm y Mason)

6. Inmunologa (una prueba positiva)Anti-Ro/SS-AAnti-Ro/SS-B

Es necesario cumplir 4-6 criterios incluyendo el 5 o 6.Si se cumplen 3 se considera Sjgren probable

Figura 2. Criterios clasificatorios americano-europeos 2002.

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de este laberinto, en 1993 Vitali et al establecieron loscriterios europeos preliminares, que incluan el resulta-do positivo de Ro/La, FR o ANA18. Pero no fue hasta2002 cuando se aceptaron los criterios de consenso ac-tuales: los euroamericanos revisados19 (fig. 2). Estos cri-terios son los que se debe aplicar, fruto del consensoglobal, a pesar de que diferentes grupos que trabajan enSS los encuentran demasiado restrictivos, ya que un an-ticuerpo Ro o La negativo obliga directamente a plan-tear la realizacin de la biopsia, con las limitaciones desta20,21. Estos grupos consideran necesaria la inclusinde cuatro criterios y que la inmunologa del pacientepresente al menos FR o ANA positivos repetidamente,a pesar de ser Ro/La negativos.En conclusin, se debe interrogar a un paciente consospecha de SS por la sintomatologa oral y ocular y sele debe practicar un test de Schirmer y/o rosa de Ben-gala. La positividad de estos tres criterios conduce obli-gatoriamente a solicitar los anticuerpos anti-Ro/La; encaso de ser negativos, es obligatorio realizar la biopsialabial para diagnosticar al paciente de SS. En caso deobtener slo 3 criterios, se considera SS probable.

Tratamiento de la afeccin glandular

El tratamiento de la afeccin glandular del SS es bsi-camente sintomtico: alimentos cidos no azucaradosque incrementan la secrecin salival, higiene oral, lgri-mas artificiales, pomadas nocturnas y evitar infecciones,entre otras22.El desarrollo de anticuerpos contra receptores muscar-nicos M3, que permiten disminuir la funcin secretora

en roedores, se observa frecuentemente en pacientescon SS. De aqu que el desarrollo de nuevas terapias t-picas y orales, que permiten tratar la sequedad oral yconjuntival, actan por esa va.El clorhidrato de pilocarpina (Salagen) es un alcaloidenatural con funcin parasimpaticomimtica que actasobre receptores muscarnicos M3>M2 de las glndulasexocrinas. Aprobado por la FDA y la EMEA, se utilizadesde 1990 en dosis de 5 mg/8 h, aunque variable e in-dividualizada23-25. El tratamiento produce una mejorafuncional en un 75% de la xerostoma y un 50% de laxeroftalma, aunque presenta tasas de abandono de has-ta el 20% por efectos adversos colinrgicos (35%) comonuseas, cefalea, sudoracin, mareo y poliuria. Otroagonista muscarnico no comercializado en Europa conafinidad por los receptores M3 es la civemilina. Presen-ta menor afinidad por M2 y menos diaforesis; en dosisde 30 mg/8 h produce ms nuseas que la pilocarpi-na26,27.El tratamiento de la afeccin extraglandular se resumeen la tabla 1, segn el rgano o sistema afectado.

Terapias emergentes: tratamiento biolgico en el sndrome de Sjgren primario

Los tratamientos que mayores expectativas han levanta-do en el manejo del SS con manifestaciones extraglandu-lares son las terapias biolgicas. Entre ellas, el rituximab(Mabthera), un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha demostrado eficacia en la mejora de la sintomatolo-ga extraglandular de pacientes con SS con manifesta-ciones sistmicas graves28-32. El receptor linfocitario



TABLA 1. Tratamiento de la afeccin extraglandular

Sntoma Primera eleccin Segunda lnea Comentario

Artralgias Analgsicos Antimalricos Hidroxicloroquina 400 mg

Artritis Antiinflamatorios no esteroideos Glucocorticoides Dosis variable

Vasculitis Glucocorticoides Glucocorticoides, ciclofosfamida 0,5 mg/kg/da

Fenmeno de Raynaud Proteccin, medidas fsicas Vasodilatadores orales Si es grave, prostaglandina intravenosa o bosentn

Hepatopata autoinmunitaria Glucocorticoides Azatioprina Hasta 2,5 mg/kg/da

Polineuropata mixta sensitivomotriz Glucocorticoides Inmunoglobulina intravenosa Glucocorticoides, 0,5-1 mg/kg/da

Miositis Glucocorticoides Azatioprina, metotrexato Glucocorticoides, 0,5-1 mg/kg/da

Neumonitis intersticial linfoctica Glucocorticoides Ciclofosfamida en bolo Glucocorticoides, 0,5-1 mg/ kg/da; bolo de metilprednisolona

Glomerulonefritis Glucocorticoides Ciclofosfamida Inmunoglobulina intravenosa

Sistema nervioso central Glucocorticoides 1 mg/kg/da

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CD20 es un marcador especfico de clulas B presenteen la superficie de linfocitos pre-B y clulas B maduras.Asimismo, es actualmente el tratamiento de eleccin enpacientes con SS y linfoma B asociado, y se ha compro-bado que tambin puede mejorar la funcionalidad glan-dular en pacientes que presentan cierta actividad glan-dular residual33. Las indicaciones de rituximab en el SSprimario propuestas son: sndrome seco severo, disfun-cin de glndulas salivales, artritis severa, neuropataperifrica, glomerulonefritis, vasculitis, crioglobuline-mia, escleritis resistente, citopenias resistentes y linfomade clulas B34, y creemos que actualmente representa labase de la pirmide del manejo teraputico del SS (fig.3). Otra terapia de clulas B es el ocrelizumab, anti-CD20 humanizado, al que se atribuye el mismo efectoque con rituximab, pero con menor inmunogenicidad.El epratuzumab, anti-CD22, representa otra terapiaprometedora contra clulas B35, mientras que el belimu-mab, una nueva terapia que antagoniza BAFF/Blys,probablemente sea clave contra la hiperactividad de c-lulas B que se produce en el SS36.Las terapias contra clulas T basan su posible eficaciaen que las molculas de adhesin participan en diferen-tes fases de la respuesta inmunitaria inflamatoria. Conbase en esto, agentes teraputicos como efalizumab, anti-CD11a (Raptiva) aprobado para el tratamiento de la psoriasis, alefacept (Amevive), eficaz contra psoria-sis moderada-severa, y abatacept (Orencia), una pro-tena de fusin soluble contra los ligandos CD80/86,estn en fase de desarrollo o reclutamiento como trata-miento de pacientes con SS34. Contrariamente a las ex-pectativas iniciales, se puede asegurar que las terapiasanti-TNF (infliximab y etanercept) no deben ser con-sideradas como tratamiento de primera lnea en el SS.Por ltimo, debido a la similitud en la etiopatogeniaentre lupus eritematoso sistmico y SS, se debe consi-

derar que las terapias anticitocina como los anticuerposmonoclonales contra IL-6, IL-10, IL-17 o interfernalfa pueden ser de utilidad en el tratamiento del SS.

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Lumbalgia inflamatoria

Sgren

Multiples factores implicados

Diagnstico:clnica, FR, ANA, Ro,/La, biopsia?

Agonistas muscarnicos: pilocarpina, civemilina

Ritiximab, belimumab, interfern alfa

Infiltracin de la glndula exocrina por linfocitos THiperestimulacin de los linfocitos B

Etiopatogenia desconocida

Patrn clnicos heterogeneo

Figura 3. Evaluacin global presente y futura del sndrome de Sjgren.

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