Sindrome di Alström - Relazione di Gabriella Milan

Gabriella Milan

Laboratorio Endocrino-Metabolico

DIMED

Clinica Medica 3

Università di Padova

CClinicalinica� Patologia monogenica rara (prevalenza <1:1.000.000), appartenente

alla categoria delle ciliopatie, descritta per la prima volta da CH Alström nel 1959.

� Trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni nel gene ALMS1, localizzato nel cromosoma 2p13.1

� Infanzia: distrofia coni-bastoncelli, progressiva perdita uditiva neurosensoriale, obesità e cardiomiopatia dilatativa.

� Adolescenza: alterazioni metaboliche (iperinsulinemia ed � Adolescenza: alterazioni metaboliche (iperinsulinemia ed ipertrigliceridemia, diabete di tipo 2), disfunzioni epatiche e renali, disturbi cardio-respiratori, alterazioni endocrine.

� Estesa fibrosi interstiziale

2

Perdita uditivaneurosensoriale

Distrofiaretinica

0 40

Life span

Obesità infantile

Insulinoresistenza

Diabete di tipo 2

Fibrosi sistemica

neurosensoriale

Aspetti clinici dei pazienti ALström:

RETINOPATIA: 23 patients out of 23 (100%)

IPOACUSIA NEUROSENSORIALE:

12 adults out of 12 (100%)

5 paediatrics out of 11 (45%)

CARDIOPATIA: 4 adults out of 12 (33%)


MALATTIE POLMONARI:


5 paediatric out of 11 (46%)

MALATTIA RENALE:


3 paediatrics out of 11 (27%)3 paediatrics out of 11 (27%)

MALATTIA EPATICA:



-OBESITA’Obesità ad esordio infantileObesità troncale, principalmente localizzata a livello sottocutaneoAlcuni pazienti Alström mostrano una riduzione del tessuto adiposo con l’età

-INSULINO RESISTENZASi manifesta come insulino-resistenza, iperinsulinemia e diabete mellito di tipo 2. La progressione della malattia non migliora, provocando acanthosis nigricans e altri marcatori di grave IR

-IPERLEPTINEMIAAlti livelli di leptina circolante, superiori a quelli di controlli paragonabili per BMI

-IPERLIPIDEMIA e IPERTRIGLICERIDEMIA possono portare ad altre complicazioni come pancreatite acuta

- incremento dei livelli degli enzimi epatici, seguiti da ingrossamento del fegato e steatoepatite (NAFLD)

Le cause restano sconosciute!

Sesso ETA’ BMI (kg/m2)

waist(cm)

IPA T2DM DISLIPIDEMIA

F 15 28 92 IGT X

F 15 28,5 86 X

F 18 27,2 90 X X

F 19 31 91 X IGT X

M 21 26 102 X

F 21 22,8 80,5 X

M 22 20,2 82 IGT X

SINDROME METABOLICA

SINDROME METABOLICA

M 22 20,2 82 IGT X

F 24 24,1 86 X IGT

F 30 40,3 115 X X X

F 33 26,8 89,5 X X X

M 35 29,1 99 X IGT X

M 38 33,6 100 X X X

M 47 29,9 100,5 X IGT X

F 48 20,4 78 X X X

F 57 31,3 96 X IGT X

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA

SINDROME METABOLICA

SINDROME METABOLICA

SINDROME METABOLICA

Obesità

InsulinoResistenza

Diabete

ALSTRŐM SYNDROME

Fibrosi sistemica

Difetti neurosensoriali

Degenerazione retinica

ALSTRŐM SYNDROME

Il gene è ubiquitariamente espresso a bassi livelli.

Il trascritto completo di ALMS1 codifica per una proteina putativa di 462 kDa, la cui funzione non è nota, e che sembra essere localizzata a livello è nota, e che sembra essere localizzata a livello dei centrosomi e dei corpi basali.

Sindrome di Alström Sindrome di Bardet-Biedl

� gene-trap cassette in intron 13 Alms1 GT(pGT1Lxf)/Pjn

� spontaneous mutation Fat� spontaneous mutation Fataussie (Alms1 foz/foz)

� ENU mutagenesisAlms1L2131X/L2131X

GeneticaGenetica

Rappresentazione schematica del gene e della proteina Alms1

Spettro e frequenza mutazioni0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

% mutazioni per esone

PERIPHERAL BLOOD SAMPLE

AMPLIFICATION SEQUENCING ANALYSIS

gDNA8 10 16

EXON

A.

c.1054C>T

c.1613_1614delTC

c.1628T>A

c.1903C>Tc.2159delG

c.2265dupT

c.2676delT

c.2708C>Gc.2778dupT

c.2822T>A

c.2930_2933dupGAGA

c.3019dupA

c.3019delA

c.3020delG

c.3153C>A

c.3220_3221delAG

c.3472C>T

c.3579C>G

c.3583C>T

c.3754C>T

c.3876_3877dupGAAG

c.4039C>T

c.4145_4146delACTC

c.4154A>G

c.4180C>T

c.4205dupT

c.4213G>T

c.4274T>A

c.4363G>Tc.4477G>T

c.4605C>G

c.4657delT

c.4823dupAc.4823delA

c.4891C>T

c.5929C>Tc.6116_6117delTC

c.6169_6170dupAT

c.6361A>T

c.6421_6427del

c.6486_6489delAACT

c.6625_6626del

c.7571_7572delATc.7577_7590delGTGGATACTCCATT

c.8352_8355delAGAAc.8579C>A

c.9379C>T

c.10265delC

c.10388-2A>Gc.10561_10564delGACA

c.10757dupA

c.10830_10831insC

c.10939_10945del

c.11618_11619delCT

c.11651_11652insGTTA

c.11703delA

c.11881dupT

c.592C>T

5T>G

c.967G>T

c.7376_7379delATAG

c.10898dupT

c.4917_4920delTAAA

c.5135T>Gc. 10124C>G

c. 10609_10614delinsTCAAA

c.906del

c.1645delA

c.2646dupT

c.2967_2970delTGAC

c.3066T>A

c.3300_3301delAA

c.3518C>G

c.5054_5060delTACCTGA

c.5277delC

c.5575_5576delGT

c.7188_7192delTAGTG

c.7911dupC

c.8995A>T

c.9517G>T

c.10483delCc.10535G>A

c.10828C>T

c.11654_11657del

c.11812dupA

c.1897dupT

c.7767+1G>T

Deletion exon 13-16

deletion exon 17

c.1674delT

c.2164A>T c.2234C>G

c.4281_4282dupA

c.4718C>Gc.4746C>A

c.5455C>Tc.5573_5574del

c.6288T>A

c.6895delG

c.7378G>T

c.7677G>C

c.7772dupT

c.8150_8151insT

c.8766C>A

c.9081T>A

c. 9801T>A

c.12004G>Tc.12116_12117insT

c.12365G>A

5.7kb deletion

Ex

on

12

34

56

78

91

01

11

21

31

41

51

61

71

81

92

02

12

22

3

N-T

erm

inu

s

11

8

41

45

11

53

21

21

44

23

1

A.

B.

c.1054C>T

c.7571_7572delATc.7577_7590delGTGGATACTCCATT

c.8352_8355delAGAAc.8579C>A

c.9379C>T

c.10265delC

c.10388

c.11703delA

c.11881dupT

1

c.592C>T

c.454-5T>G

c.967G>T

c. 10124C>G

c.906del

c.7911dupC

c.8995A>T

c.9517G>T

c.11812dupA

11

Deletion exon 13

1

c.7677G>C

c.7772dupT

c.8150_8151insT

c.8766C>A

c.9081T>A

c. 9801T>A

c.12004G>Tc.12116_12117insT

1 c.12365G>A

Com’è fatto il ciglio ?

Ogni ciglio è formato da una serie di tubuli paralleli

Cosa fa normalmente il ciglio ?

Alcuni si muovono

Altri stanno fermi ecaptano i segnali (antenne)

Cellula olfattiva Fotorecettore Cellula renale

Green & Mykytyn, Cell Mol Life Sci 2010

Girard and Petrovsky, Nat Rev Endocrinol 2010

Cilia and…

ALMS1

Adapted from Hildebrandt F et al. 2011

…ciliopathies

ALMS1

Alström Syndrome

Adapted from Hildebrandt F et al. 2011

Prospettive Prospettive futurefuture

31

apoptosis

Collagen

Nucleus

Fibrillar ECM

α1β1 Integrin

Fibronectin

More ECM productions

ALMS1 2p13

inflammationsTGF-βFGF2ILxCollagen I

RENE

VESCICA

CUORE

OVAIO

POLMONE

RETINAFEGATO

TESTICOLO PANCREAS

Marshall JD et al, Arch Intern Med., 2005

IL MIOFIBROBLASTOIL MIOFIBROBLASTO

α-SMA

Actina

Adesioni focali

Actina filamentosa

Cellule epatiche stellate (HSC),Cellule epatiche stellate (HSC),i fibroblasti epaticii fibroblasti epatici

Aumentata rigidità TGF-β

HSC quiescenteHSC attivata

rigidità TGF-β

F-actina α -SMA MergeF-actina α-SMA Merge

Fibroblasti CTRL

Fibroblasti ALMS

F-actina α -SMA MergeF-actina Mergeα-SMA

Fibroblasti ALMS

Alms1 Alms1 --//-- Mouse Mouse ModelModel

GB Collin et al, Hum Mol Genet 2005

GLUT4 and trafficking

insulin secretionA

lms1

(G

T/G

T)E

i

6 weeks

TRIGGER EVENT:

COMPENSATION:

lipogenesis

∆t

Alm

s1

20 weeks

UNCOUPLING:

MutazioniMutazioniMutazioniMutazioni in in in in proteineproteineproteineproteine del del del del ciliociliociliocilio e del e del e del e del centrosomacentrosomacentrosomacentrosomainduconoinduconoinduconoinducono obesitàobesitàobesitàobesità

Francesca FavarettoAlessia Faggian

Vera Bettini

PIETRO MAFFEI

Gayle GB CollinJan Marshall

Juergen K Naggert

ROBERTO VETTOR

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Health & Medicine

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