Austrian Agency for Health and Food Safety GmbH www.basg.gv.at

Dr. Ilona Reischl BASG/AGES

Sicherheit und Qualität von ATMP´s

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Disclaimer

EMA: “The views expressed in this presentation are my personal views and may not be understood or quoted as being made on behalf of or reflecting the position of the European Medicines Agency or one of its committees or working parties.”

BASG/AGES: “The views expressed in this presentation are my personal views and may not be understood or quoted as being made on behalf of or reflecting the position of the Austrian Competent Authority.”

IGR: “The views expressed in this presentation are my current personal views and represent a snapshot in time – I expect them to evolve as scientific knowledge in the field progresses.”

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Programm

• Vermutete/bekannte Risiken bei der Therapie mit ATMPs

• Beispiele • Guideline on the risk-based approach according to

annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced therapy medicinal products

• Regulatorische Anforderungen

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ATMP Risiken

• Malignität • Immunogenität • Behandlungsversagen • Krankheitsübertragung • Unerwünschte Gewebeneubildung • Toxizität

• Chromosomale Veränderungen • Germline Transmission

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Malignität

Je undifferenzierter die therapeutisch eingesetzte Zelle, • desto größer das Therapiepotenzial • desto höher die Möglichkeit unerwünschter Differenzierung Ist eventuell Resultat therapeutischer Massnahmen

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Malignancies - Tumors

Indication: Ataxia Telangiectasia

Therapy: intracerebellar and intrathecal injection of human fetal neural stem cells

Clinical event: Donor-derived Brain Tumor

Described reaction:

… tumor was of nonhost origin derived from the transplanted neural stem cells

… tumor was derived from at least 2 donors. PLoS Med. 2009 Feb 17;6(2):e1000029

Nature.com

http://library.thinkquest.org/28000/load_image.php3?id=51

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Essentielle Gesichtspunkte

• Ursprung der Spenderzellen (Pathogene) • Wirkmechanismus • Proliferationspotenzial der Spenderzellen • Onkogenes Potenzial • Verabreichung und Dosis • Abschätzung möglicher Risiken Kontrolle

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Malignancies - Leukemia

Indication: SCID in infants

Therapy: retrovirus based gene therapy

Clinical event: T-cell leukemia

Described reaction:

the retrovirus inserted near oncogene promoters (i.e. LMO2) VOLUME 23 NUMBER 5 MAY 2005 NATURE BIOTECHNOLOGY

library.thinkquest.org/.../load_image.php3?id=51

http://library.thinkquest.org/28000/load_image.php3?id=51

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Essentielle Gesichtspunkte

• Wirkmechanismus • Vektor • Transduktionsmethode • Insertionsstelle • Abschätzung möglicher Risiken Kontrolle

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Tissue formation

Indication: Lupus nephritis

Therapy: Direct injection of G-CSF treated CD34+ cells into the renal parenchyma

Clinical event: Kidney failure

Described reaction:

…angiomyeloproliferative lesions composed of cells from both myeloid and hematopoietic lineages

…cells were actively cycling and expressed increased levels of VEGF

J Am Soc Nephrol 21: 1070–1072, 2010.

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Essentielle Gesichtspunkte

• Wirkmechanismus • Art der Anwendung • Dosis • Ort der Anwendung und Verteilung der

verabreichten Zellen

• Abschätzung möglicher Risiken Kontrolle

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Immunogenicity - Safe CARs?

Indication: ERBB2 overexpressing tumors

Therapy: 1010 cells i.v. of autologous PBLs genetically transferred with chimeric antigen receptor based on humanized mAb Trastuzumab

Clinical event: respiratory distress, dramatic pulmonary infiltrate on chest X-ray. Death after 5 days

Described reaction: cytokine storm; ? recognition of low levels of ERBB2 on lung epithelial cells ?

Molecular Therapy vol. 18 no. 4, 843–851 apr. 2010

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Essentielle Gesichtspunkte

• Wirkmechanismus • Affinity/Avidity des Arzneimittels zum Target • Dosis • Verteilung der Zellen nach Injektion • Verteilung des Targets in verschiedenen Geweben • Abschätzung möglicher Risiken Kontrolle

(Cytokine storm)

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AAV Liver Toxicity

Indication: treatment of hemophilia

Therapy: AAV serotype 2 vector expressing human factor IX

Clinical event: Transient, self-limited and asymptomatic liver toxicity in 2 of 7 subjects

Described reaction:

The toxicity originated from T cell–mediated destruction of AAV vector–transduced cells

Nat. Med. 12, 342–347, 2006

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Essentielle Gesichtspunkte

• Klasseneffekt • Immunantwort auf den Vektor • Proteinexpression durch das Arzneimittel • Krankengeschichte - Epidemiologie • Abschätzung möglicher Risiken Kontrolle

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Cardiac cell therapy

Indication: cardiomyopathy from an inherited beta myosin heavy-chain mutation

Therapy: autologous intramyocardial cell therapy

Clinical event: Ventricular fibrillation, subsequent renal failure and a number of arrhythmias. A few months later right hemothorax and fatal hemorrhagic stroke.

Described reaction: ventricular fibrillation 60 min after treatment requiring defibrillation

Cardiovasc Pathol. 2010 Mar-Apr;19(2):e33-6. Epub 2008 Nov 21

http://library.thinkquest.org/28000/load_image.php3?id=51

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Essentielle Gesichtspunkte

• Wirkmechanismus • Dosis • Verteilung der Zellen nach Anwendung • Auswirkung auf das behandelte Organ

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Sie wollen ein ATMP entwickeln?

Voraussetzungen:

• Wissenschaftliche Basis • Kenntnis der regulatorischen

Anforderungen

• Risikoanalyse Daten • Durchdachte Entwicklungs-

strategie

• Berücksichtigung finanzieller Aspekte

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Draft guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of Dir/2001/83/EC applied to ATMPs

• Diese Guideline beschreibt die Intention der “risk-based approach” und ihre methodologische Anwendung

• Die Methodologie beruht auf der Identifizierung von Risiken und Risikofaktoren von ATMPs und die Etablierung spezifischer Profile für jedes Risiko.

• Das erstellte Risikoprofil dient als Rechfertigung für das Ausmass der vorgelegten Daten in einem Zulassungsdossier.

• Riskofaktor: qualitative oder quantitative Eigenschaft des ATMPs, die zu einem bestimmten Risiko beiträgt (zB. Verunreinigungen Immunogenität)

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Zur Herstellung..

• Die Herstellung eines Arzneimittels bedarf einer Herstellungsbewilligung (AMG §63a, hospital exemption)

• §8.1.2 AMG gestattet die Behandlung von Patienten mit nicht-zugelassenen Arzneimitteln – Er stellt keine Ausnahme von den Anforderungen der Herstellung dar (GMP)

• Autologe und heterologe Produkte unterliegen denselben Anforderungen.

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GMP in der Klinischen Prüfung

• clinical trials may add risk to subjects… • The application of GMP … intends to ensure that trial

subjects are not placed at risk

• and … results … are unaffected by inadequate safety, quality or efficacy …

• … consistency between batches … • …changes during the development … are adequately

documented and justified.

Annex 13, Volume 4 Eudralex

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GCP for ATMPs

• Kenntnis von Prüfpräparats, Bereitstellung und Anwendung

• Traceability System • Risikoanalyse und -kommunikation • Patienteninformation • Safety reporting und Langzeitbeobachtung

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EMEA/CHMP/410869/2006

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Zusammenfassung

• Wir brauchen mehr Erfahrung, Daten,.. • Wir brauchen Innovation (Analytische Methoden etc) • Wir brauchen Standards und Richtlinien • Unerwünschte Ereignisse sind aus 2 Perspektiven

wichtig • Patientensicherheit • Wissen

• Daten müssen unter anerkannten Standards erhoben werden, „Anectotal evidence“ hilft nicht weiter Evidenz-basierte Medizin

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Ilona.reischl@ages.at

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Sicherheit und Qualität von ATMP´sDisclaimerProgrammATMP RisikenMalignitätMalignancies - TumorsEssentielle GesichtspunkteMalignancies - LeukemiaEssentielle GesichtspunkteTissue formationEssentielle GesichtspunkteImmunogenicity - Safe CARs?Essentielle GesichtspunkteAAV Liver ToxicityEssentielle GesichtspunkteCardiac cell therapyEssentielle GesichtspunkteSie wollen ein ATMP entwickeln?Draft guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of Dir/2001/83/EC applied to ATMPsZur Herstellung..GMP in der Klinischen PrüfungGCP for ATMPsEMEA/CHMP/410869/2006 ZusammenfassungFoliennummer 25Foliennummer 26