SERUM VE PERİTON SIVISINDAKİ SİTOKİN SEVİYELERİNİN ...Kan CA-125 seviyesinin hasta ve kontrol...

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

SERUM VE PERİTON SIVISINDAKİ SİTOKİN

SEVİYELERİNİN ENDOMETRİOZİS TANISINDAKİ

YERİ

DR. EBRU ÜNAL

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

PROF. DR. İSMET KÖKER

Araştırma Fonu Proje No: TF2006LTP15

ADANA-2008

II

TEŞEKKÜR

Uzmanlık tezimin hazırlanması aşamasında her türlü destek ve yardımlarından

dolayı değerli hocam Prof. Dr. İsmet Köker’e minnet ve şükranlarımı arz ederim.

Tezimin hazırlanması sırasındaki yardımlarından dolayı değerli hocam Yard. Doç. Dr.

Levent Toksöz’e ve Balcalı Hastanesi Biyokimya Laboratuarı çalışanlarına teşekkür

ederim.

İhtisas eğitimim süresince ve tezimin hazırlanması esnasında bana gösterdiği

sabır ve destekten dolayı sevgili anneme ve sevgili eşime, canım oğluma teşekkür

ederim.

III

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR II İÇİNDEKİLER III TABLO LİSTESİ V ŞEKİL LİSTESİ VI KISALTMA LİSTESİ VII ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER VIII ABSTARCT-KEYWORDS IX 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1 ENDOMETRİOZİS 3 2.1.1. Tanım 3 2.1.2. Epidemiyoloji 4 2.1.3. Patoloji 5 2.1.3.1. Makroskopik Görünüş 5 2.1.3.2. Mikroskopik Görünüş 7 2.1.4. Semptom 8 2.1.5. Teşhis 10 2.1.5. Sınıflandırma 11 2.1.7. Tedavi 12 2.1.7.1. Medikal Tedavi 12 2.1.7.2. Cerrahi Tedavi 13 2.1.7.2.1. Ablatif Cerrahi Tedavi 13 2.1.7.2.2. Cerrahi Olarak Endometriozisis Lezyonunun Çıkarılması 13 2.2. ENDOMETRİOTİK DOKUNUN PARAKRİN DÜZENLENMESİ 14 2.2.1. Endometrioziste İmmunolojik Faktörler 14 2.2.2. Periton Sıvısı 15 2.2.3. Sitokin 15 2.2.3.1. İnterlökin-1β 16 2.2.3.2. İnterlökin-6 17 2.2.3.3. İnterlökin-8 17 2.2.3.4. İnterlökin-11 18 2.2.3.5. İnterlökin-18 19 2.2.3.6. Leptin 19 2.2.3.7. Pregnancy-Assosiated Plasma Protein A 21 2.2.3.8. Tumor Necrosis Factors 21 2.2.3.9. CA-125 22 3. GEREÇ ve YÖNTEM 23 3.1. Hasta Seçimi 23 3.2. Sitokin Düzeyleri Ölçümü 23 3.3. İstatistiksel Analizler 24 4. BULGULAR 25

4.1. CA-125 Seviyelerinin Karşılaştırılması 26 4.2. İL-6 Seviyelerinin Karşılaştırılması 28 4.3. TNF-α Seviyelerinin Karşılaştırılması 29 4.4. İL-1 Seviyelerinin Karşılaştırılması 29 4.5. İL-11 Seviyelerinin Karşılaştırılması 29

IV

4.6. İL-18 Seviyelerinin Karşılaştırılması 29 4.7. PAPP-A seviyelerinin karşılaştırılması 31 4.8. Leptin seviyesinin karşılaştırılması 32 4.9. İL-8 Seviyelerinin Karşılaştırılması 33

5. TARTIŞMA 35 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 40 7. KAYNAKLAR 42 8. ÖZGEÇMİŞ 51

V

TABLO LİSTESİ

Tablo no Sayfa no Tablo 1. Suçlanan mediatörler ve infertilitenin oluşum mekanizması 9 Tablo 2. Klinik bulgular 10 Tablo 3. Endometriozis evresine göre olguların dağılımı 25 Tablo 4. Demografik özelliklerine göre olguların dağılımı 25 Tablo 5. Şikayetlerine göre olguların dağılımı 26 Tablo 6. Sitokinlerin kan serum ve periton sıvısındaki seviyeleri 34

VI

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil no Sayfa no

Şekil 1. Pudra kahverengisi lezyon 5 Şekil 2. Şeffaf bül 6 Şekil 3. Endometrial polipoid implantlar 6 Şekil 4. Çukulata kisti 7 Şekil 5. Endometriozisin histomorfolojik görünümü 7 Şekil 6. Kan CA-125 seviyesinin hasta ve kontrol grubundaki karşılaştırılması 27 Şekil 7. Kan CA-125 seviyesi ve fertilite arasındaki ilişki 28 Şekil 8. İL-18 periton seviyesi ile disparoni arasındaki ilişki 30 Şekil 9. PAPP-A kan seviyesinin gruplar arasındaki karşılaştırılması 31 Şekil10.Periton sıvısı leptin seviyesi bakımından hasta ve kontrol grubu arasındaki fark 32 Şekil 11. Pelvik Ağrı ve periton sıvısı İL- 8 arasındaki ilişki 33

VII

KISALTMA LİSTESİ

ACTH: Adrenocorticotropic hormone ASEM: Amerikan Üreme Sağlığı Birliği BMI: Body Mass Index CSF: Colony Stimulating Factor CT: Computer Tomography CRH: Corticotropin-releasing Hormone CTNF: Ciliary Neurotrophic Factor CT-1: Cardiotrophin 1 CA-125: Cancer Antigen 125 ELİSA:Enzyme-linked Immunosorbent Assay FSH: Follicle-stimulating Hormone FasL: Fas Ligand GnRH: Gonadotropin-releasing Hormone ICAM-1: Hücre İçi Adezyon Molekülü-1 Ig: İmmünglobülin İFN: İnterferon İL: İnterlökin LAF: Lenfosit aktive edici faktör LİF: Lymphocyte Inhibitor Factor LH: Luteinizing Hormone kD: Kilo Dalton MDGF: Monocyte Derived Growth Factor MR: Magnetic resonans mRNA: massenger Ribonucleic Acid NK Hücresi: Natural Killer Hücresi OSM:Oncostatin M PAPP-A: Pregnancy assosiated plasma protein A R-AFS: Revised-American Feritility Society TNF: Tumor Necrosis Factor sICAM-1: Çözünebilen Hücre İçi Adezyon Molekülü-1

VIII

ÖZET

Serum ve Periton Sıvısındaki Sitokin Seviyelerinin Endometriozis Tanısındaki Yeri

Amaç:

Endometriozisi olan hastaların periton sıvısı ve serumlarında İnterlökin-1, 6, 8, 11, 18, TNF-α, PAPP-A, Leptin ve CA-125 seviyelerini değerlendirerek hastalığın klinik tanısını sağlayacak non-invazif ve pratik testin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem:

Etik Kurul onayı alındıktan sonra, Haziran 2005- Aralık 2007 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalına başvuran ve laparoskopi yapılan hastalar çalışmaya alındı. Bu çalışmada endometriozisi olan 15 olgu hasta grubuna, endometriozisi olmayan olgulardan 22’si ise kontrol grubu olarak belirlendi. Laparoskopi sırasında hasta ve kontrol grubundan alınan periton sıvısı ve kan örnekleri Çukurova Üniversitesi Balcalı Hastanesi biyokimya laboratuarında İnterlökin-1, 6, 8, 11, 18, TNF-α, PAPP-A, Leptin ve CA-125 seviyeleri ölçüldü. Bulgular:

Hastaların medyan yaşı 30 (min-maks: 20-44), medyan BMI 25 (min-maks: 20-31) idi. Yapılan istatistiksel testler sonucunda endometriozisi olan hastaların serum CA-125 seviyesi anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,03). Disparonisi olan kişilerin periton sıvısı İnterlökin-18 seviyesi düşük bulundu (p=0,029). Hasta grubunun periton sıvısı leptin seviyesi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde düşüktü (p=0,007). Sonuç:

Endometriozisin etiyopatogenezinde birçok sitokin sorumlu tutulmaktadır. Periton sıvısı leptin seviyesi ileri evre endometrioziste azalmıştır. Kan CA-125 seviyesi endometriozis tanısı ve takibinde kullanılabilecek bir testtir. Yapılan çalışmada literatür ile uyumlu sonuçlar bulunmuştur. Anahtar Kelimer: Endometriozis, Sitokin, Pertion Sıvısı, Serum, Laparoskopi.

IX

ABSTRACT

Serum and Pritoneal Liquid Cytokines Levels of Patients for the Diagnosis of Endometriosis

Objective:

The aim of our study was to develop a practical non-invasive test for the diagnosis of endometriosis by evaluating the peritoneal liquid and serum levels of Interleukin-1, 6, 8, 11, 18, TNF-α, PAPP-A, Leptin and CA-125 among the patients with endometriosis. Material-Method:

After having the Cukuoruva University ethical commity approval, the study was held in Cukurova University Medical Faucilty Obstetrics and Gynecology Department between June 2005 and December 2007. 15 patients with endometriosis was our study group and 22 patients without endometriosis were our control group. During laparoscopy peritoneal liquid and peripheral blood sample were taken and Interleukin-1, 6, 8, 11, 18, TNF-α, PAPP-A, Leptin and CA-125 were measured in Cukurova University Balcalı Hospital Biochemistry Laboratory. Results:

Median age of the patients was 30 (min-max: 20-44) and median BMI of the patients was 25 (min-max: 20-31). Serum CA-125 levels of the patients with endometriosis were higher than the controls (p=0.03). Peritoneal liquid IL-18 levels of patients with dysparonia were lower than normals (p=0.029). Peritoneal liquid leptin levels of patients with endometriosis were lower than the controls (p=0.007). Conclusions:

Variable cytokines are tought to be responsible in the pathogenesis of endometriosis. Peritoneal liquid leptin level was lower in advanced endometriosis. Serum CA-125 level may be used in the diagnosis ond follow-up of endometriosis. The results of the study conducted were similar to the literature. Key Words: Endometriosis, Ctokines, Peritoneal Liquid, Serum, Laparoscopy.

1

1. GİRİŞ Endometriozis üreme çağındaki kadınların % 10’unu etkileyen östrojen bağımlı

benign jinekolojik bir hastalıktır. Endometriozis endometrial dokunun uterin kavitenin

dışından yer alması ile karakterizedir. Pelvik ağrı, dismenore ve infertilite gibi

semptomlara sebep olabilir. Genel kabul gören Sampson’nun retrograd menstruasyon

hipotezine göre periton boşluğuna ilerleyen menstrüel kan implante olup

endometriozise ilerleyen canlı endometrial hücreleri içermektedir.1 Sağlam fallop tüpü

olan kadınların % 75-95’inde retrograd menstrüasyon olmaktadır. Reflu olan

endometrial hücrelerin pelviste implante olup endometriozise ilerlemesinin neden

sadece bazı kadınlarda olduğu hala açıklık kazanmamıştır. Peritoneal sıvıdaki

çözünebilen faktörler ve hücre içeriği endometriozisin implatasyon ve ilerlemesinden

sorumlu tutulmuştur. Endometriozis ilişkili inflamatuar cevap, doku tamiri ve

neovaskularizasyon peritoneal sıvıdaki makrofaj ve sitokinlere bağlıdır.2 Sitokinler,

hücre çoğalması, aktivasyonu, motilitesi, adezyonu, kemotaksisi ve morfogenezinde rol

alan muhtelif proteinlerdir.

İnterlökinler (İL-1, İL-2, İL-6, İL-8) ve TNF-α’yı içeren birkaç sitokinin

endometriozisin patogenezi ile ilişkisi daha önce çalışılmıştır.3-7 İL-8 ve TNF-α’nın

endometrial hücrelerin adezyon ve çoğalmasını başlattıkları bilinmektedir.8-9

Endometriozisle ilişkili immünolojik değişiklikler lokal ve sistemik olabilir.

Sitokinler uyum içinde üretilir ve benzer yada aksi etki gösterebilirler. Sitokinler ile

endometriozisin ilişkisini rapor eden birçok çalışma araştırılan sitokon sayısına, periton

sıvısı veya serumda sitokin seviyesinin çalışılmasına veya hasta grubuna bağlı olarak

sınırlamalar içermektedir.

Endometriozisin tanısını koymak için altın standart laparoskopidir. Laparoskopi

invazif bir yöntem olmakla beraber periferik kan veya Douglastan kuldosentez ile

peritonel sıvı aspirasyonu yapılarak alınan örnekte endometriozis tanısı koyduracak

herhangi bir belirteç net olarak telaffuz edilememektedir.

Çalışma bu sınırlamaları aşmak amacıyla planlanmıştır. Endometriozisli olguların

periton sıvısı ve serum örneklerinde değişik özellikteki sitokinler araştırıldı.

Endometriozisi olan ve olmayan olguların periton sıvısı ve serumlarında İL-1, İL-6, İL-

8, İL-11, İL-18, CA-125, leptin, PAPP-A ve TNF-α seviyelerini karşılaştırarak

2

hastalığın tanısını koymadaki yeri ve bu sitokinlerin dismenore, disparoni, pelvik ağrı

ve primer infertilite ile ilişkisi araştırıldı.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. ENDOMETRİOZİS

2.1.1. Tanım

Endometriozis, endometrial bez ve stromanın uterus kavitesi ve kas tabakası

dışında bulunmasıdır. Endometriozisin görüldüğü en sık bölge pelvis olmakla beraber

vücutta herhangi bir yerde endometrial adacıklar görülebilir.

Endometriozisin histogenezisini tanımlamak için birkaç teori ortaya atılmıştır.

I-Retrograd menstruasyon teorisi:

1920 yılında Dr. John Sampson tarafından ileri sürülmüştür. Menstrüel dokunun

fallop tüplerinden ilerleyerek pelvik organlara ekimini ve büyümesini izah eder.

Menstrüel kandaki endometriyumun tubalardan peritona kaçışını sağlayacak anatomik

bir defekt kadındaki endometriozisin gelişimini arttırır. Genital organda menstrüel

kanın dışarı atımını sağlayan yolda herhangi bir tıkanıklık olması bu genç kadınlarda

endometriozis oluşum insidansını arttırır.

II-İmplantasyon Teorisi:

Endometrial dokunun menstrüasyon sırasında fallop tüpünden geçerek batına

dökülmesi ve yerleşmesini savunur. Bu nedenle endometriozisin gelişimi periton

boşluğuna ulaşan doku miktarına, endometrial hücrelerin peritona yapışmasını sağlayan

faktörlere, veya kadının immün sisteminin menstrüel kanı yok edebilmesine bağlıdır.

III-Doğrudan transplantasyon teorisi:

Epizyotomi yerinde, sezaryen ve diğer cerrahi skarlarda endometriozis

oluşumunu izah etmektedir. Pelvis dışındaki dokularda endometriozis gelişimi

endometrial hücre veya dokuların lenfatik veya kan yoluyla yayılımı ile olabilir.

IV-Çölomik Metaplazi Teorisi:

Çölomik kavite (periton) farklılaşmamış hücreler ve endometrial dokuya

dönüşme potansiyeli olan hücreler içermektedir. Bu teori endometriumu da içeren

pelvik organların tamamının çölomik kaviteyi döşeyen hücrelerden köken aldığını

embriyolojik çalışmaların sonucuna dayanarak savunmaktadır.

4

V- İndüksiyon teorisi:

Çölomik metaplazi teorisinin daha genişletilmiş formudur ve peritona yayılan

endometrial debrinin farklılaşmamış periton hücrelerini aktive ederek metaplaziye gitmesini

sağlayan faktör salgıladığını ileri sürer. Periton hücrelerinin kendiliğinden ya da bir etken

yardımı ile metaplazi geliştirdiğini gösteren bir delil yoktur.

Diğer çalışmalar göstermiştir ki endometrial dokunun farklı bir yerde implante olduğunu

fark etmeyen immün yetmezlikte endometriozis görülmektedir. Doğal öldürücü hücre

aktivitesinde otolog endometriuma sitotoksisitenin azaldığını gösteren çalışmalar vardır.

Endometriozisli kadınların periton sıvılarında lökosit miktarının ve bu hücrelerden salınan

sitokin miktarının artması, endometriozisin başlaması ve ekilmiş ektopik dokuların büyümesine

sebep olabilir. İmmün sistem kesinleşmemiş olmakla beraber önemli bir ölçüde endometriozis

patogenezinde rol almaktadır .10

2.1.2. Epidemiyoloji

Endometriozisin genel populasyondaki kesin oranı bilinmemektedir. Endometriozis

jinekolojik sebeple opere edilen hastaların % 1'inde, sterilizasyon uygulanan hastaların %

6-43'ünde, pelvik ağrı nedeniyle laparoskopi yapılan hastaların % 12-32'sinde, infertilite

nedeniyle laparoskopi yapılan hastaların % 21- 48'inde görülür. Endometriozis kronik pelvik

ağrı ve dismenore nedeniyle laparoskopi olan genç kızların % 50'sinde tespit edilmektedir.

Yaş, ırk ve sosyoekonomik durumun endometriozis prevalansına olan etkisi hala

tartışmalıdır. Teşhiste ortalama yaş 25-35 arasındadır. Endometriozis nadiren postmenopozal

kadınlarda tespit edilir. Sosyoekonomik seviyesi yüksek olan kadınlarda endometriozisin daha

sık görülmesi bu kadınlarda gebeliği ertelediklerinden dolayı olduğu düşünülmektedir.

Sosyoekonomik düzeyi aynı olan siyah ve beyaz kadınlarda endometriozis riski aynıdır.

Endometriozise ailesel yatkınlık olabileceği ihtimali tartışılmaktadır. Bir kadında

endometriozis varsa birinci derece kadın akrabasında endometriozis olma ihtimali % 7'dir.10

5

2.1.3. Patoloji

Endometriozis en sık over, posterior kuldesak, uterus, fallop tüpü, sigmoid kolon,

appendiks ve round ligamanda izlenir. Daha az sıklıkla tutulum olabilen diğer bölgeler; vajina,

serviks ve rektovajinal septumdur. Bunlar posterior kuldesaka ekilen lezyonların invazyonu

sonucu oluşur. İnguinal kanal, abdominal veya perineal skarlarda, ureter, mesane, böbrek,

akciğer, karaciğer, diafram, vertebra ve ekstremitelerde de ender olarak görülebilir.

2.1.3.1. Makroskopik Görünüş

Endometriotik implantların değişik görünümleri vardır. Over ve periton yüzeyindeki

lezyonlar genellikle kırmızı makül veya nodül şeklinde, normal endometriyum dokusuna benzer

şekilde görülebilir. Bu implanların büyüklüğü birkaç milimetre ile bir kaç santimetre arasında

değişebilmektedir. Hemosiderin birikimi sarı, kahverengi, siyah renk değişikliğine sebep

olabilir (Şekil (pudra kahverengisi lezyon).

Pigmentsiz lezyonlar; periton üzerinde beyaz opasiteler, şeffaf bül (Şekil 2) veya pembe

polipoid implant (Şekil 3)11 şeklinde görülebilir. Etraf peritonda, dokuların retraksiyonu sonucu

skar ve periton cepleri oluşabilir.

6

Şekil 2- Şeffaf bül

Şekil 3- Endometrial polipoid implantlar

Endometriozis derin infiltratif hastalık şeklinde de görülebilir. Posterior

kuldesak, pelvik yan duvarlar, posterior broad ligaman ve overde tümöre benzeyen

kitlesel lezyonlar, invazyon ve yaygın fibrozis sonucu oluşabilir. Retroperitoneal alana

derin bir şekilde ilerleyebilir hatta üreteri de içine alabilir. Kuldesaktaki lezyonlar

rektovajinal septuma ilerleyebilir. Rektosigmoid kolon ve ince barsak bu alanlara

yapışabilir. Over yüzeyindeki endometriotik odak fibröz bir kapsül kaplı kan ve sıvı

içeren kist halini alabilir. Bu endometriotik kistler (endometrioma) birkaç milimetre ile

10 santimetreye kadar büyüyebilir. Menstrüasyon ile olan kanama kistin koyu kırmızı

veya mavimsi hemorajik renk değişikliğine sebep olur. Kan pigmentinin zamanla

azalması sonucu kalın, katran kıvamında içerik oluşur ve bu nedenle çukulata kisti de

denir (Şekil 4).11

7

Şekil 4- Çukulata kisti

Bazen, içerik sarı saman rengi veya şeffaf sıvıya dönüşebilir. Bu kistler ile

pelvik yan duvar veya fallop tüpü arasında ince veya yoğun fibroid adezyonlar sıklıkla

oluşur ve kistin görülmesini engelleyebilir.

2.1.3.2. Mikroskopik Görünüş

Endometriozis histomorfolojik olarak esas endometriyuma benzer.

Endometriyotik implantların dört ana komponenti endometriyal bez, endometriyal

stroma, fibrozis ve hemorajidir (Şekil 5).11

Şekil 5- Endometriozisin histomorfolojik görünümü

8

Her bir içeriğin bulunma oranı değişkendir ve lezyonun yaşına ve bulunduğu

yere bağlıdır. Örnek alınan lezyonlarda endometriyotik dokunun bulunabilmesi yeterli

doku örneğinin alınmasına ve örnekten sık kesit alınmasını gerektirir.

Ektopik implantlarda bulunan endometriyotik bezlerin düzgün şekil ve

büyüklüğü yoktur. Bezler mitotik figürler içeren normal siklik değişiklikler

gösterebildiği gibi estrojen ile yalancı çok katlı epitel oluşumu veya progesteron etkisi

ile vakuol ve intraluminal sekresyon yapabilir. Bezler endojen ve ekzojen östrojene

farklı tepkiler verebilir. Bu, steroid hormon reseptörünün fonksiyon ve içeriğindeki

farklılığını veya normal bez-stroma ilişkisinin bozulmasına bağlı olabilir. Bezler

tepkisel olduğunda, epitel incelir, ve menstrüasyon zamanında kanama olur.

Ötopik ve ektopik endometrial stroma dokusu benzerdir. İmplantlarda, normal

endometriyumda spiral arteriollere benzeyen küçük arterioller bulunur. İnterstisiyel

hemoraji ile birlikte kan ürünleri ve hemosiderin-laden makrofajları sık görülür.

Eskimiş endometriotik implantlarda fibrozis oluşabilir. Bu histolojik bulgu

sadece fibroblast çoğalması ve hemosiderin pigment depolanması olan endometrioma iç

çeperinde sıklıkla izlenir.

2.1.4. Semptom

Endometriozis hastalığının semptomu ve şiddeti hastalığın yaygınlığına,

bulunduğu organa ve menstrüasyon gününe göre değişir. Endometriozisli kadınların en

sık şikayeti pelvik ağrıdır, bu menstrüasyondan hemen önce artar ve adetin sonunda

azalır. Diğer semptomlar ise adet sancısı, disparoni, anormal uterin kanama ve

infertilitedir.

Endometriozis, kronik pelvik ağrısı olan hastaların üçte birinde görülür. Ağrı

kramp tarzında, künt veya keskin olarak tarif edilir ve menstrüasyon döneminde artar.

Ağrı tek yada iki taraflı olabilir ve birçok hasta rektal basınç hissi veya bel ağrısından

yakınır. Endometriomanın rüptürü sonucu oluşan kanamadan dolayı akut karın ağrısı

oluşabilir.

Dismenore disparoniye oranla daha sıktır. Hastalığın yaygınlığı ile ağrı arasında

ilişki vardır. Endometriotik implantın morfolojik görünüşü ile ağrı birbirinden

9

bağımsızdır. Kuldesak, uterosakral ligaman, rektovajinal septum ve vajende invazif

endometriotik nodülleri olan hastalarda disparoni sıktır.

Oligomenore, polimenore, adet periodunun ortasında yada menstrüasyondan

hemen önce kanama gibi anormal uterin kanamalar endometriozisli kadınların üçte

birinde görülür. Anormal kanamalar endometriozis ile ilişkili diğer durumlardan

örneğin; oligoanovulasyon, luteinize unrüptüre folikül, luteal faz defekti veya fibroid

gibi patolojilerden kaynaklabilir.

Gastrointestinal sistem veya üriner sistemde ve pelvis dışında bulunan

endometriozis, bulunduğu yere göre semptom verir. Mesane tutulumunda sık idrara

çıkma ve ani idrara yetişme hissi olur. Mukoza invazyonu varsa hematüri görülür.

Üreteral veya nadir görülen böbrek endometriozisi yan ağrısı veya görünür hematüriye

neden olur. Gastrointestinal sistem ile alakalı semptomlar ise; ishal, rektal kanama,

konstipasyon ve diskezidir. Tüm semptomlar adet döneminde artabilir.

Ekstrapelvik enometriozis vaka raporları çok sayıda mevcuttur. Pulmoner

endometriozis adet döneminde oluşan hemoptizi ve dispne ile seyreder. Kutanöz

endometroziste ise adet döneminde oluşan hassasiyet, şişlik ve kanama vardır.

İnfertil kadınların % 25-50’sinde endometriozis vardır ve endometriozisi olan

kadınların % 30-35’i infertildir. Endometriozis ve infertilite arasındaki ilişki iyi

bilinsede patogenezi henüz tam açıklığa kavuşmamıştır. Endometriozis ve

endometrioma adezyon oluşturarak pelvik anatomiyi ve oositin tuba tarafından

tutulumunu bozar. Daha hafif formlarda oluşan infertiliteyi açıklayacak birkaç teori

ileri sürülmüştür (Tablo 1).

Tablo 1- Suçlanan mediatörler ve infertilitenin oluşum mekanizması

Anatomik bozukluk ve tubanın tıkanıklığı

Anovulasyon, luteal faz bozukluğu ve hormonal bozukluklar

Galaktore veya hiperprolaktinemi

Periton sıvısındaki sitokinler

Otoimmünite

Peritondaki lökositler ve peritonun inflamatuar cevabı

Periton sıvısındaki prostoglandinler

Embriyonun implantasyon defekti ve spontan abortus

10

2.1.5. Teşhis

Hastalık prepubertal kızlarda ve hormon tedavisi almayan postmenapozal

kadınlarda nadiren tanı alır. Teşhis genellikle 3 veya 4. dekatta konur. Endometriozisin

klasik semptomlarından olan pelvik ağrı, dismenore, disparoni, anormal menstrüel

kanama ve infertilite şikayeti olan hastalarda düşünülmelidir. Adneksiyel kitle ve

infertilitesi olan hastalarda endometriozis düşünülmelidir. Ayrıca endometriozis olan

birçok hasta asemptomatik de olabilir. Hastaların fizik muayene bulguları hastalığın

lokalizasyon ve evresine bağlı olarak değişebilir (Tablo 2).

Tablo 2- Klinik bulgular Kuldesak veya uterosakral ligamanda lokalize hassasiyet

Kuldesak veya uterosakral ligamanda veya rektovajinal septumda palpe edilen

hassas nodüller

Uterusun hareketi ile ağrı oluşması

Hassas, büyümüş adneksiyel kitle

Uterus veya adneksin fiksasyonu

Pelvik muayenede net bir bulgu gözlenemeyebilir. En sık görülen bulgu ise

posterior fornikste palpasyon ile hassasiyettir. Uterosakral nodüller en iyi rektovajinal

muayene ile tespit edilir. Muayenede endometriozise bağlı nodüller, endometriomaya

bağlı büyümüş overler, veya uterusun kuldesaka yapışıklığı tespit edilebilir.

Endometriozisin tanısında altın standart laparoskopi ile lezyonun gözle

görülmesidir. Genellikle laparoskopi hem en önemli tanı, hem de en önemli tedavi

yöntemidir. Opere edilen bir hastada endometriozisin tüm morfolojik şekilleri

gözlenebilir.

Laparaskopide implantları içeren tüm yapılar tespit edilmelidir. Kuldesakı net

değerlendirmek için periton sıvısı aspirasyonu gerekebilir. Over ve fossa overikanın

değerlendirilmesi için mevcut adezyonlar açılmalıdır. Overin pelvik yan duvara yapışık

olması halinde burda endometriozis varlığı düşünülmelidir. Cerrahın lezyonu görerek

11

koyduğu teşhis periton biyopsiden daha değerlidir. Fakat lezyon hakkında şüphe varsa

biyopsi alınmalı ve patolojik incelemesi yapılmalıdır.

Ultrason ile ovaryen endometrioma teşhis edilebilir, fakat peritondaki implantların

teşhisinde ultrasonun faydası yoktur. Endometriozis, morfolojik olarak genellikle iki

boyutlu olduğu için MR, CT veya ultrason genellikle negatif sonuç verir. Fakat obez

veya muayenesi zor olan, veya uterusa bağlı ağrısı olduğu düşünülen hastalarda teşhis

amaçlı bu tetkikler kullanılabilir.

İntestinal endometriozis nadir olarak seromüsküler tabakaya ilerleyip mukozayı

infiltre ettiğinden baryumlu barsak filmleri, kolonoskopi çok ileri evre vakalar dışında

teşhiste faydalı değildir. Rektum ön duvarının kuldesakı kapattığı ileri evre hastalarda

MR veya rektal ultrason istenebilir.

Barsaktakine benzer olarak mesane serozasından başlayan lezyon nadiren

mukozaya ilerler, bu nedenle sistoskopinin fazla yardımı olmaz. Bir veya iki üreterin

konstrüksiyonundan şüphelenilen vakalarda görüntüleme yöntemi faydalı olabilir. İleri

evre vakalarda böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.

2.1.6. Sınıflandırma

Endometriozis hastalığında birçok sınıflandırma geliştirilmiştir. En sık

kullanılan sistem 1979 yılında Amerikan Üreme Sağlığı Birliğinin (ASEM)

yayınladığıdır. Bu sistem 1985 ve 1997’de tekrar düzenlenmiştir. Bu sistemde

endometriotik implantın büyüklüğü, yeri ve adezyonla ilişkisine göre puan verilir. Yeni

ASRM sınıflandırılması infertilite için yapılmıştır ve implantın morfolojik görünüşünü

de içerir.

Endometriozis minimal, hafif, orta ve ciddi olarak sınıflandırılır. Hafif hastalık

peritonun 5cm2sinden küçük alanda ve over üzerinde minimal implant olmasıdır.

Adezyon çok az veya hiç yoktur. Orta formda yüzeyel veya derin invazyon gösteren

birçok implant vardır. Ciddi formda ise birçok yüzeyel ve derin implant vardır ve over

endometriomalarını içerir. İnce veya yoğun adezyonlar genellikle mevcuttur. Fakat ağrı

veya infertilite semptomları ile korele herhangi bir evreleme sistemi henüz yoktur.12

12

2.1.7. Tedavi

Endometriozis tedavisinde hedef semptoma yönelik ağrının giderilmesi,

fertilitenin sağlanması, korunması ve endometriotik odaklardaki tekrarlama ya da

ilerlemenin geciktirilmesi veya önlenmesidir.

Genel olarak endometriozisin medikal, konservatif cerrahi tedavilerine rağmen

hastalığın yıllık rekürrensi % 5-10 olup olguların yaklaşık % 50’sinde sorun tekrar

karşımıza çıkabilmektedir. Tedavinin hastalığın gerçek aktivitesini ne ölçüde etkilediği

tartışmalıdır. Diğer yandan endometriozis implantları ile normal endometrium arasında

mikroskopi, reseptörler, endokrin cevap açısından ancak % 50- 60 benzerliğin olduğu

ve tedavi ile implantlardaki gelişim suprese olsa bile her zaman atrofinin

sağlanamayacağı bilinmektedir. Endometriotik odağın davranış şeklindeki farklılıklar

da olguların tedaviye yanıtlarını değerlendirmede yanlışlıklara neden olabilmektedir.

2.1.7.1. Medikal Tedavi

Medikal tedavi ile fekundite artmayacağından ve hastalık ortadan

kalmayacağından dolayı endometriozise bağlı infertilitesi olan hastalarda medikal

tedavi kontrendikedir. Medikal tedavinin tek geçerli endikasyonu geçici olarak ağrının

giderilmesidir. Geleneksel medikal tedaviler yalancı gebelik veya yalancı menopoz

durumu sağlayarak geçici amenore oluşturur.

Daha önceki çalışmalarda nulliparöz kadınlarda endometriozisin sıklığının fazla

olmasından dolayı gebeliğin hastalığın oluşmasını engellediği düşünülmüştür. İlk

geliştirildiği yıllara göre oral kontraseptiflerin hormon dozu azaltıldığı halde bazı

hastalarda semptomları belirgin olarak azaltır. Bütün kadınları tüm zamanlarda

etkileyerek semptomlarını azaltacak bir doz şeması vermek zordur fakat genel hormon

kullanım şeması izlenmelidir. Monofazik düşük doz (<50µg östrojen) hormon seviyesi

sabit olan haplar, değişik hormon seviyesi içerenler gibi kırılma kanaması yapmadan

semptomları baskılarlar. 20µg dan az hormon içeren haplar kırılma kanamasına sebep

olabilirler. 3-6 aylık sürekli tedavi kesilme kanaması yapmadığı için aylık kullanıma

tercih edilmelidir. Bu şekilde oluşturulan amenore ile dismenore de azaltılır. Yeni

geliştirilen deriye yapıştırılan kontraseptif hormonlar da bu amaç için kullanılabilir.

13

Medroksiprogesteron asetat 30 mg, 90 gün kullanımı gebelikteki yüksek progesteron

seviyesini taklit ederek ağrıyı azaltır ve nodülarite ve hassasiyeti azaltır. 6 ay, 30mg

noretinodrel kullanımı da ağrının azalmasını sağlar.

Semptomatik postmenopozal endometriozis premenopozal endometriozise göre

çok az görülmektedir. Östrojen azalması semptomların azalmasına sebep olmaktadır.

Bu nedenle overden östrojen üretimini azaltan tedaviler geliştirilmiştir. Danazol, GnRH

agonisti bu amaçla kullanılmaktadır.10

2.1.7.2. Cerrahi Tedavi

2.1.1.1.1. Ablatif Cerrahi Tedavi

Bazı cerrahi tedavi yöntemleri geniş doku diseksiyonu gerektirmeden hızlı

şekilde uygulanabilir. Bunlar lazer vaporizasyonu ile termal ablasyon, monopolar ve ya

bipolar elektrokoagülasyon, argon ışın koagülasyonu, endokoagülasyon, ve harmonik

skalpel koagülasyon yöntemleridir. Bu enerji sistemlerinin doku derinliğine etkileri

sınırlı olduğu için eksik veya yetersiz tedaviye sebep olabilmesi bu yöntemlerin

kullanımı konusunda soru işareti oluşturur. Termal ablasyon tekniklerinin herbirinde

cerrahideki nihai kararı cerrah vermektedir. Ne kadar doku yakıldığı, patolojinin

invazyon derinliği, tama yakın harabiyet verilip verilmediği cerrahın kararıdır.10

2.1.1.1.2. Cerrahi Olarak Endometriozis Lezyonun Çıkarılması:

Yüzeyel veya derin endometriozisin çıkarılması ile hastalığın tam tedavi edildiği

düşünülür. Eksizyon bıçak, elektrocerrahi, CO2 veya fiber lazer veya harmonik skalpel

bu amaçla kullanılabilir. Endometrioma kistleri en iyi kistektomi ile tedavi edilir, kistin

drenajı ve kist duvarının yakılması tekrar endometrioma gelişmesine sebep olabilir.10

14

2.2. ENDOMETRİOTİK DOKUNUN PARAKRİN DÜZENLENMESİ

2.2.1. Endometrioziste İmmunolojik Faktörler

Retrograd menstrüasyon, kadınlarda sık görülen bir olay olsa da retrograd

menstrüasyonu olan her kadında endometriozis gelişmez. Endometrial dokunun

peritona tutunması, yaşamını devam ettirmesi ve çoğalması dönemindeki immünolojik

bozukluk karmaşıktır. Endometriozisli kadınlarda immün sistemde değişiklikler olabilir

ve hastalık pelvik kaviteden kaynaklanan canlı endometrial hücrelerin azalmış

immünolojik klirensi sonucu gelişebilir.13 Otolog endometrial hücrelere karşı azalmış

hücre kaynaklı sitotoksisitenin, endometriozisle beraber olduğu rapor edilmiştir.14-16 Bu

çalışmalarda kullanılan tekniklerin hedef hücre ve metodlarında belirgin değişkenlik

mevcuttur.17,18 Otolog endometrial hücrelerin, bir kadının immün sistemine doğal bir

hedef oluşturduğunu söylemek zordur, çünkü diğer otolog dokuların otolog

transplantasyonu genelde başarılıdır.15 Endometriozisi olan hastaların olmayanlara göre

otolog endometrial hücrelere karşı daha düşük NK hücre aktivitesine ve sitotoksisiteye

sahip olduğu gösterilmiştir.19 Ayrıca NK hücre aktivitesinde, normal bireylerde dahi

geniş varyasyon mevcuttur. Bu da sigara ve ilaç kullanımı ve egzersiz gibi değişkenlerle

bağlantılıdır. Ektopik dokunun immün gözetimden kaçışından sorumlu birkaç parakrin

mekanizma tanımlanmıştır. Bu mekanizmalardan birtanesi hücre içi adezyon molekülü-

1 (ICAM-1) ve adezyon molekülünün çözünen formu (sICAM-1) arasındaki immün

hücre yüzey resptörüne bağlanmadaki yarıştır.20 Yakınlarda yapılan çalışmalar

endometriotik stromal hücrelerin ötopik endometriyum hücrelerine göre sICAM-1

molekülünü daha fazla salgıladığını göstermiştir.21 ICAM-1’in immün hücre

yüzeyindeki reseptörüne bağlanması NK-ilişkili antijenin tanınması ve sitotoksik

olaydan sorumludur. sICAM-1, ICAM-1’in reseptörüne bağlanmasında yarışır bu

nedenle ICAM-1 fonksiyonunu inhibe eder.

İmmün sistemin takibinden kaçışta diğer bir yol ise Fas- Fas ligand (FasL)

sistemidir. FasL salgılayan hücre Fas taşıyan hücreye bağlandığında apaptozis ile

ölümüne neden olur. Makrofajdan salınan özgün sitokinlerin endometriozisli kadınların

periton sıvılarında arttığı bilinir ve endometriotik hücrelerde FasL salınımını uyarır. Fas

aracılı apaptozis immün sistem cevabında eksikliğe neden olur. Ektopik endometriumun

15

bir özelliği de immün süpresif faktörleri fazla miktarda salgılama kabiliyetinin

olmasıdır ve böylece ektopik dokunun temizlenmesinde azalmaya sebep olur.

Otoimmün cevabın klinik ile ilişkisi, serum otoantikor seviyesi ve endometrial

seviyedeki hücre hasarı arasındaki korelasyon ve endometriozisi olan kadınların

farmakolojik olarak otoantikorlarının azaltılması sayesinde fertilitelerinin düzelmesi ile

desteklenir.22

2.2.2. Periton Sıvısı

Periton sıvısı jinekolojik operasyonlar sırasında genellikle vezikouterin boşluk

veya kuldesak da izlenir. Periton sıvısı temel olarak plazmanın sızıntısı ve over

eksüdasından, küçük bir kısmı da mezoteliyal yüzey salgısı ve tubalardan sızan sıvıdan

oluşmaktadır. Periton sıvısının hücre içeriği pelvik organların yüzeyinden ve immün

hücrelerden ve bunların ürünlerinden oluşmaktadır. Periton sıvısının miktarı dinamiktir

ve adet dönemi ile değişir, ovulasyon sırasında en fazla miktardadır.23 Endometriozisi

olan kadınlarda periton sıvısı hacmi normal kontrol, tubal hastalık veya açıklanamayan

infertil hastalara göre daha fazladır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki endometriozisi

olan kadınların periton sıvılarında daha fazla aktif makrofaj ve diğer immün sistem

hücreleri ve ayrıca daha fazla büyüme faktörü ve sitokin bulunmaktadır.24

2.2.3. Sitokin

Sitokinler, uyarılmış lenfosit, monosit, makrofaj ve diğer bazı hücrelerde

sentezlenen ve salındıkları zaman, salındıkları hücrenin çevresindeki hücrelere

(parakrin) veya doğrudan salındıkları hücreler üzerine etkili (otokrin); çoğu 20-30 kD

ağırlığında bir grup potent peptid veya glikoprotein yapısında suda çözünebilen

maddelerdir. İmmün ve inflamatuar olaylara katılan hücrelerin etkinliklerinin

arttırılması sitokinler aracılığı ile olur. Sitokinler antijen için spesifik değillerdir.

Sitokinler 10-5- 10-10 molar konsantrasyonlarda biyolojik olarak etkindirler. Etkileri

çeşitli faktörlerle düzenlenebilir. İndüklenebilir nitelik taşırlar.

Aktif T lenfositler tarafından sentezlenip salınan sitokinler ‘lenfokin’; aktif

monosit ve makrofajlardan sentezlenip salınan sitokinler ‘monokin’ ve lökositler

16

arasında etkileşim yapan sitokinler interlökin adı altında toplanmışlardır. Son yıllardaki

gelişmelerle interlökinlerin bir kısmının, lökositlerden başka hücreler tarafından da

yapıldığı ve lökosit olmayan hücreleri de etkiledikleri anlaşılmıştır.25-29

Tsudo ve arkadaşları sitokinlerin sadece immün hücrelerden değil endometriotik

implantlardan da salgılandığını ileri sürmüşlerdir. Endometriotik hücrelerin İL-6

mRNA’sını oluşturup ve İL-6 proteini sentezledilerini ve TNF-α’nın doz bağımlı olarak

İL-6 sentezini uyardığını göstermişlerdir. Endometriozisli hastaların makrofaj ve

endometriotik stroma hücreleri İL-6 sentezlenmesi açısından karşılaştırıldığında iki tip

hücreden de TNF-α uyarımı ile benzer düzeyde İL-6 salgılandığı tespit edilmiştir.30

Sitokinler genel olarak birbiri ile ilişkili aşağıdaki etkinlikleri gösterirler:

Lenfoid hücrelerin ve diğer bazı hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını

sağlar, immün cevabı düzenleyerek baskılar veya şiddetlendirirler, inflamasyona katılan

hücreleri aktive ederler; reaksiyon yerine toplayarak orada tutarlar; çeşitli biyolojik

etkinlikler gösterirler, bazı hipofiz hormonlarının ve diğer biyolojik maddelerin sentez

ve salınmasına neden olurlar, akut faz cevabı ve ateş oluştururlar, antiviral etkinlik

gösteririler (İFN’lar ve TNF-α gibi bazı sitokinler için), kemik iliğine etki ile

hematopoetik düzenlemeye katılırlar, baş ağrısı, myalji, ateş gibi genel infeksiyon

bulguları, yüksek konsantrasyona ulaşınca şok bulguları, çoklu organ yetmezliği gibi

toksik, hatta öldürücü etkiler oluştururlar.

2.2.3.1. İnterlökin-1β

LAF (lenfosit aktive edici faktör) olarak da bilinen 18 kD ağırlığında bir

sitokindir. İL-1α ile % 25 homologtur fakat biyolojik etkinlikleri aynıdır. Dentritik

hücre, keratinosit, makrofaj, glial hücre, endotel hücresi, bazı B hücreleri ve

nötrofillerden salınır.25-29

Başlıca biyolojik etkinliği şu şekildedir:

T hücre aktivasyonu, hemopoetik büyüme faktörü için kofaktör, nötrofili, ateş

,İL-1, İL-2, İL-4, İL-5, İL-6, İL-8, İFN, CSF, TNF sentezinin uyarılması, sinoviyal

hücre aktivasyonu, kollejenaz aktivasyonu, osteoklast aktivasyonu, endotel hücresi ve

makrofaj aktivasyonu, inflamasyon mediatörü, hepatosit aktivasyonu (akut faz

proteinlerinin sentezi), katabolik olaylar (kaslarda protein yıkımı), prostoglandin

17

sentezinin indüksiyonu, CRH ve ACTH salınımının uyarılması, vasküler endotelyal ve

düz kas hücrelerinde proliferasyon ve prokoagülan aktivitenin artması, adezyon

moleküllerinin ekspresyonunda artış, infeksiyona karşı özgün olmayan direnç ve TNF

ile birlikte etkileri vardır.

2.2.3.2. İnterlökin-6

İnterlökin 6 ilk olarak preaktivasyon halindeki normal insan lenfositleri ve

Ebstein Barr virüsünce transformasyona uğratılmış B lenfositler tarafından

immünglobulin salgılatan bir faktör olarak tanımlanmıştır. 26 kD ağırlığında olup 184

aminoasitten oluşur. Başlıca T ve B lenfositler, monositler, fibroblastlar, keratinositler,

endotelyal hücreler, astrositler, kemik iliği stromal hücreleri ve mezenşimal hücreler

tarafından sentez edilir. İnsanda İL-6 ailesi içinde ayrıca İL-11, LİF, OSM, CTNF ve

CT-1 yer alır.

İL-6’nın başlıca biyolojik etkileri:

B hücrelerinden Ig yapımının uyarılması, T hücre aktivasyonu ve İL-2 yapımının

uyarılması, hematopoetik koloni stimülasyonu, hepatosit aktivasyonu (akut faz

proteinlerinin sentezi), ateş, prolaktin, büyüme hormonu ve luteinizan hormonun

salınmasında stimülatör etki, glukokortikoid sentezinin uyarılması, osteoklast

aktivasyonu, keratinosit büyümesinin stimülasyonu, infeksiyonlara karşı nonspesifik

dirence sebep olurlar.

İL-6’nın endometriozis patogenezindeki rolü detaylı olarak çalışılmıştır.

Endometriozisli hastalarda peritoneal makrofajlardaki31, endometrial stromal

hücrelerdeki32,33 ve periferal makrofajlardaki İL-6 cevabı bozulmuştur. Endometriozisli

hastalarda endometriotik hücrelerden salınan İL-6’nın, interferon-γ ile birlikte sICAM-1

molekülünün makrofajlardan salınımını uyarırlar.


CXC kemokin ailesinden, 8-14 kD ağırlığında bir sitokindir. NCF olarak da

bilinir. Periferik kan mononükleer hücreleri, fibroblastlar, endotelial hücreler ve

keratinositler tarafından sentezlenir. Yapımı IL-1 ve TNF tarafından uyarılmaktadır.

İmmün cevapta inflamasyon bölgesine nötrofil kemotaksisine sebep olan en önemli

18

mediatördür.34 Bu özelliği sebebiyle monosit kökenli büyüme faktörü (MDGF) olarak

da adlandırılmıştır. In vitro olarak nötrofillerde respiratuar patlama yapar ve katalizin

enzimi varlığında lizozomal enzim salınımını arttırır. Potent anjiogenik, pro-

inflamatuar, büyüme uyarıcı faktördür. Nötrofillerin kandida albikans üzerine öldürücü

etkisi İL-8 ile arttırılır.

Gebe olmayan normal endometriumda İL-8 perivasküler alanda tespit

edilmiştir35, bu endotel hücreleri üzerinde doğrudan etkisi olduğu kadar dolaşımdaki

lökositlere de kemotaktik etkisi olduğunu düşündürmüştür. Nötrofil aktivasyonu etkisi

endometriozis gibi inflamatuar hastalıkların patogenezini açıklar.36 Yapılan iki

çalışmanın raporuna göre endometriozisli hastaların periton sıvılarında İL-8

konsantrasyonu artmıştır.9,37 Fakat konsantrasyonu hastalığın evre ve yaygınlığı ile

uygunluk göstermemiştir.


İL-11 inflamasyonda görev alan çok fonksiyonlu bir sitokindir. Sitokinlerin

gp130 ailesindendir. Daha önce hematopoetik büyüme faktörü olarak tanımlanmıştır.

TNFα, İL-1β, İL-12 ve nitrik oksit üretimini inhibe ederek makrofajın fonksiyonunu

azaltır.38-40 İL-6 ile fonksiyon benzerliği olmasından ve reseptör komplekslerinde gp130

molekülünü kullanmalarından dolayı artık aynı sınıfta yer almaktadırlar.41-43

Hematopoetik etkisine ek olarak doku remodelling‘i uyarır, doku inflamasyonu ve

hasarında değişik şekillerde koruyucu etki gösterir. Bu koruma proinflamatuar sitokin

üretiminin inhibisyonu ve apaptozisin engellenmesi ile olmaktadır.44

Zhao ve arkadaşları daha önce artmış aromataz sentezinin artmış İL-11 nedeniyle

olduğunu rapor etmiştir.45 Noble ve arkadaşları endometriotik implantta artmış İL-11

salınımını tespit etmişler ve endometriozisteki artmış aromataz salınımının kısmen İL-

11 ile düzenlendiğini öne sürmüşlerdir.46 Aromataz östrojen oluşumunu katalize eder ve

bunun endometriozisin oluşumu ve devamında önemli rol oynadığına inanılır.47

İL-11, inflamatuar durumlarda transkripsiyon faktörü ve nükleer faktör kappa

inhibisyonu ile tedavi edici potansiyeli olabileceği düşünülmüştür.48

19


İnterlökin-18 daha önce interferon-γ uyarıcı faktör olarak bilinirdi. Aktif

makrofajlardan salınan immün düzenleyici bir sitokindir.49 Epitelial hücreler, over,

endometriumdan da salınmaktadır.50,51 İnterlökin-18’in fonksiyonel özellikleri İL-

12’ye, yapısal özelliği de İL-1 ailesinden olan proteinlere benzer fakat etkisini ikisinden

de bağımsız olarak göstermektedir.52 İnterlökin-18 24 kD ağırlığında prekürsör madde

olarak üretilir ve aktif formu olan 18kD monomere dönüşmesi için İL-1 converting

enzyme gerekmektedir.53-55

İnterlökin-18 makrofaj, T hücresi ve NK hücrelerinden interferon-γ üretimini

uyarır.56,57 İnterlökin-18 T helper 1’in cevabını ve NK hücrelerinin sitotoksik

aktivitesini güçlendirir.57,58 İnterlökin-18 proinflamatuar aktivitesini İL-1β, İL-6, İL-8,

monosit kemoatraktan protein-1 ve TNF-α üretimini indükleyerek sağlar. Dahası

İnterlökin-18 matriks metalloproteinaz-1, -9 ve -13 ve ICAM-1 sentezini arttırır.59

Periton sıvısındaki İL-18 peritondaki endometriotik implantların gelişiminde rol

alabilir. Endometriozisi olan kadınlarda peritona makrofajlar diğer hücrlere göre daha

çok çekilirler ve makrofajdan salınan sitokin miktarı çok artmıştır.37,60

2.2.3.6. Leptin

1994 yılında Zhang ve arkadaşları tarafından keşfedilen leptin, adını Yunanca

leptos (ince) kelimesinden alan, sitokinlere benzeyen ve 167 aminoasit içeren protein

yapısında bir hormondur. Molekül ağırlığı 16 kD’dir ve vücutta birçok alanda

fonksiyon gördüğü tespit edilmiştir.61,62 İnsanlarda 7. kromozomun uzun kolunda

bulunan (7q31) ob/ob geninde kodlanmıştır. İlk defa ob/ob mutant farelerde bir

mutajenik gen ürünü olarak belirlenmiştir.63,64 Vücutta başlıca adipoz dokuda

sentezlenen leptinin, bir miktar plasenta, gastrik epitel, iskelet kası, hipofiz ve meme

bezi tarafından da salgılandığı gösterilmiştir.65,66 Kanda serbest ve proteine bağlı

formda bulunur. Leptinin aktivitesinden serbest formun sorumlu olduğu

düşünülmektedir.

Leptinin vücuttaki başlıca rolü beyin (özellikle hipotalamus) üzerine negatif

geri bildirim etki ile gıda alımını ve enerji metabolizmasını düzenlemek ve obezite

20

gelişmesini engellemektir.61 Ayrıca, metabolizmanın düzenlenmesi,67 cinsel gelişim,68

üreme,69 hematopoez,70 immünite,71 gastrointestinal fonksiyonların düzenlenmesi,72

sempatik sinir sistemi aktivasyonu,61 anjiyogenez 73 ve osteogeneziste74 de çok önemli

rolleri olduğunu saptanmıştır.

Gerek leptin defekti (ob/ob), gerekse leptin reseptör defekti (db/db) olan

farelerde immün fonksiyonların bozulduğu tespit edilmiştir. Bu bozukluklar başlıca

hücre aracılı immün yanıtta olmaktadır ve özellikle viral ve bakteriyel infeksiyonlara

karşı yanıtta azalma ve azalmış makrofaj fonksiyonları olarak kendini göstermektedir.

Leptin lökosit sentezini uyarır ve eritropoietin hormonunun eritrositlere olan etkisini

arttırır.71 Tıpkı bakteriler gibi leptin de makrofajları aktive ederek fagositozu güçlendirir

ve onlardan pro- ve anti-inflamatuar sitokin salınımını uyarır.75 Aynı zamanda yara

iyileşmesini kısalttığı ve neovaskülarizasyonu arttırdığı da tespit edilmiştir.73

Leptinin plasenta tarafından da sentezlendiğinin76 ve leptin reseptörlerinin

plasenta ve overde de eksprese edildiğinin anlaşılması,76,77 leptinin reprodüktif sistem

üzerinde de önemli etkilere sahip olabileceğini düşündüren ilk keşifler olmuştur.

Leptinin üreme fonksiyonundaki rolünü belki de en iyi gösteren bulgular obez

C57BL/6J ob/ob farelerinin genetik olarak hipogonadotropik hipogonadizm

göstermeleri ve steril olmalarıdır. Ayrıca steriliteleri kilo verme (diyet kısıtlaması) ile

de düzelmemektedir. Bu farelere leptin verilmesi ile puberte başlamış ve infertilite

düzelmiştir. Ayrıca, normal sıçanlara leptin verilmesi ile de pubertenin başlamasının

hızlandığı görülmüştür.78

İnsanlarda düşük leptin seviyelerinin veya diürnal ritminin bozulmasının

hipotalamik hipogonadizm ve amenore ile sonuçlandığı görülmüştür.79 Hipotalamustan

GnRH, hipofizden FSH, LH ve prolaktin salınımını stimüle ettiği gösterilen leptinin,80

bu etkisini nöropeptid Y üzerinden gösterdiği sanılmaktadır. Nöropeptid-Y, yüksek

konsantrasyonlarda gonadotropin aksı üzerine inhibitör etkilidir. Böylece düşük gıda

alımı ve/veya aşırı enerji harcanması gibi koşullarda seviyesi artarak seksüel

matürasyonu ve üremeyi inhibe eder. Ayrıca leptinin gonadotropin ve seks steroid

sentezini ve sekresyonunu arttırdığı da saptanmıştır.81

21

2.2.3.7. Pregnancy-Assosiated Plasma Protein A

Pregnancy-assosiated plasma protein A ilk olarak gebe serumunda 1974 yılında

izole edilmiştir. 80kD ağırlığında trofoblastik makromoleküler glikoproteindir, gebelik

ilerlediğinde maternal dolaşımdaki konsantrasyonu artar.82 PAPP-A’nın gebelikteki

miktarını ölçmüş birkaç çalışma vardır. PAPP-A özellikle ilk trimesterde Down

sendromu taramasında prognostik önemi vardır.

PAPP-A’nın biyolojik fonksiyonu bilinmemektedir. Sinosich ve arkadaşları

PAPP-A’nın insan granülosit elestazının özgün inhibitörü olduğunu rapor etmişlerdir.83

Bu fonksiyonu nedeniyle dişi genital organlarında proteolitik hemostazı sağladığı,

sperm ve embriyonun maternal lökositler tarafından proteolize uğratılmasını önlediği

düşünülmektedir. Ancak PAPP-A gebe olmayan kadınların serumlarında, foliküler

sıvılarda, sekretuar endometriyumda, vasküler endotelyumda, seminal plazmada, aktif

olarak prolifere olan fetal ve yetişkin dokularda da tespit edilmiştir.84,85

2.2.3.8. Tumor Necrosis Factors

Tumor necrosis factors farklı hücrelerce salgılanabilen inflamatuar olayda önemli

rolü olan bir sitokindir. TNF’nin birçok fizyolojik ve patolojik üreme olayında faydalı

ve önemli etkileri olduğuna inanılır. Üretilen TNF miktarı hastalık sürecindeki rolünün

kontrolünde temel faktördür. Esas TNF, TNF-α’dır. NK hücresi, T hücresi, nötrofil,

makrofaj, aktif lenfosit ve birkaç hematopoetik olmayan hücrelerce salgılanır.

Lenfositlerce salınan TNF-β hakkında az şey bilinmektedir. TNF’lerin esas görevi

sitokin kaskadını başlatmaktır. TNF-α aktif T helper hücrelere yardımcıdır.

İnsan endometriumunda TNF-α, endometrial büyüme ve dökülmenin normal

fizyolojisinde görev alır. TNF-α özellikle sekretuar fazda epitel hücrelerde

sentezlenir.86 TNF-α için boyanan stromal hücreler çoğunlukla menstrüel siklusun

proliferatif fazındadır. Bu bulgular sitokinlerin hormonlardan etkilendiğini

göstermektedir.87

Endometriozisli hastaların periton sıvılarında TNF-α konsantrasyonu artmıştır ve

bazı çalışmalarda artmış konsantrasyon hastalığın evresi ile paralellik göstermiştir.88

Bu artmış TNF-α konsantrasyonunun kaynağı değişkendir. Bazı in vitro çalışmalara

22

göre bu hastalarda peritondaki makrofaj ve periferal kan monositleri artmıştır.33 Aktif

makrofajlar endometriozisin patogenezinde kritik rol oynamaktadır. Salınan TNF-α

hastalığın lokal ve sistemik tezahüründe önemli yere sahiptir. Diğer inflamatuar

olaylarda ki öneminden dolayı bu sitokinin endometriozisin patogenezinde merkezi

etkisi olduğu olasıdır.89 Dahası, periton sıvısındaki seviyesinin ölçümü endometriozisin

cerrahi dışı tanı koynmasında temel olabilir.90 Endometriozisin tedavisinde TNF-α

blokörlerinin kullanımı düşüncesi yenilerde ilgi görmektedir.91

2.2.3.9. CA-125

Serum CA-125 200,000 D ağırlığında bir glikoproteindir. Çölomik epitel

derivelerinde (endometrium, endoserviks, tubalar, periton, plevra, perikardiyum)

bulunan ve en sıklıkla müsinöz olmayan epitelyal over karsinomalarında bulunan bir

belirteç olan CA-125 düzeyleri, orta ve ciddi endometriozisi olan kadınlarda belirgin

olarak yüksek; minimal ve hafif endometriozisi olanlarda ise normal bulunmuştur.92

Menstrüasyon sırasında endometriozis olsun olmasın kadınlarda CA-125 seviyelerinde

bir artış gösterilmiştir.93

CA-125 düzeylerinin orta ve şiddetli endometrioziste artış sebebi açık değildir.

Endometriozis lezyonlarının normal endometriuma göre daha fazla miktarda CA-125

kapsadığı ve beraberindeki inflamasyonun CA-125’in düzeyinde artmaya yol açtığı

hipotezi ortaya konmuştur. Ayrıca normalde periton boşluğundan dolaşıma sınırlı

miktarda antijen diffüzyonuna bariyer olan peritonun, endometriotik implant

bölgelerinde hasarlanmış olması dolaşıma daha fazla CA-125 salınmasına neden

olmaktadır.94

CA-125 özgünlüğünün % 80 üzerinde olduğu birçok çalışmada bildirilmiştir. Bu

yüksek özgünlük düzeyi, endometriozis olduğu bilinen infertilite ve ağrı şikayeti olan

kadınlarda belirlenmiştir.

CA-125‘in düşük duyarlılık seviyesi (birçok çalışmada % 20-50), bu testin

endometriozis tanısı için klinik kullanımında sınırlamalara sahiptir. Teorik olarak

duyarlılık, menstrüel dönem boyunca yükselebilir. CA-125 seviyesindeki bu yükselme

endometriozisi olan kadınlarda daha belirgindir. Seri CA-125 ölçümü, tedaviden

sonraki dönemde endometriozisin tekrarlama ihtimalini takipte kullanılabilir.95

23

3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Hasta Seçimi

Etik Kurul onayı alındıktan sonra, Haziran 2005- Aralık 2007 tarihleri arasında

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalına

pelvik ağrı, primer infertilite nedeniyle başvuran ve benign jinekolojik hastalık

nedeniyle laparoskopi yapılan 50 olgu çalışmaya alındı. Olgulardan bilgilendirilmiş

onam formu alındı. Olguların hiçbiri hormon tedavisi kullanmıyordu ve son iki ay

içinde histerosalfingografi çektirmemişti, ayrıca hiçbirinin otoimmün hastalığı, pelvik

inflamatuar hastalığı veya son altı ay içinde gebelik hikayesi yoktu.

Olgulara menstrüel siklusun foliküler fazında genel anestezi altında laparoskopi

uygulandı. American Fertility Society’nin sınıflandırmasına uyularak pelvisin görsel

değerlendirilmesi ile endometriozis tanısı ve evrelemesi yapıldı. Endometriozisin

mevcudiyeti, yeri, hacmi ve evresi operasyon bulgularına kaydedildi. Tubalar, overler,

Douglas boşluğu ve barsaklar görsel olarak değerlendirildi.

Anestezi uygulanmadan önce hastanın periferik damarından steril boş tüpe 10

ml kan örneği alınarak ve 400 g hızında 20 dakika santrifüj edildikten sonra serum

örneği tahlil zamanına kadar -80 oC de saklandı.

Laparoskopide cerrahi girişim yapılmadan önce periton sıvısından örnek alındı.

Laparoskopi sırasında periton sıvısında kan ve pelvik infeksiyon, malign jinekolojik

hastalık tespit edilen olgular çalışma dışı bırakıldı. Periton sıvı örneğindeki hücreleri

ayırmak için 400 g hızında 10 dakika santrifüj edildi ve supernatant ayrılarak tahlil

zamanına kadar -80 oC saklandı.

3.2. Sitokin Düzeyleri Ölçümü

Daha önce alınıp dondurulmuş periton sıvı ve kan serum örnekleri oda ısısında

çözdürüldükten sonra Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi

24

Biyokimya Laboratuarında çalışıldı. Kan serum ve periton sıvısındaki İL-1, İL-6, İL-8

seviyesi Biosource marka ELİSA kit (Belgium) kullanılarak, TNF-α seviyesi IBL

marka ELİSA kit (Minneapolis, USA) kullanılarak, İL-11 seviyesi RayBio marka

ELİSA kit kullanılarak, İL-18 seviyesi Bender MedSystems marka ELİSA kit (Austria),

Leptin seviyesi ise DRG marka ELİSA kit (Germany) kullanılarak ölçüldü. Kan serum

ve periton sıvı CA-125 seviyesi Roche marka chemoluminescense kit (Indianapolis)

kullanılarak ölçüldü. Kan serum ve periton mai PAPP-A seviyesi Brahms marka

supersensitive immunochemical method TRACE kit ile (Germany) belirlendi.

3.3. İstatistiksel Analizler

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 16.0 paket programı kullanıldı. Kesikli

değişkenler (Disparoni, Dismenori gibi) sayı ve yüzde olarak, sürekli değişkenlerse

(Yaş, BMI, Sitokin Değerleri gibi) ortanca ve minimum - maksimum olarak özetlendi.

Kesikli değişkenlerin karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Hasta

kontrol grupları arasında sürekli değişkenlerin (Yaş, BMI, Sitokin Değerleri gibi)

karşılaştırılmasında bağımsız gruplarda t testi istatistiği veya Mann Whitney U testi

kullanıldı. Bazı sürekli değişkenlerin normal dağılım varsayımını sağlamaması

nedeniyle sürekli değişkenler arasındaki korelasyon Sperman Korelasyon katsayısı ile

incelendi. Endometriozis değişkeninin risk faktörlerini belirlemek ve düzeltilmiş Odds

Ratio'ları elde etmek için Lojistik Regresyon kullanıldı. Endometriozisi göstermek için

kan CA125 ve periton sıvısındaki Leptin değerlerinin kesim noktasını belirlemek

amacıyla ROC Analizi yapıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0,05’ nin altı

olarak alındı. Kullanılan ortalama ifadesi aritmetik ortalamayı değil ortancayı

belirtmektedir.

25

4. BULGULAR

Prospektif olarak 50 olgu çalışma kapsamına alındı. Olgulardan sekizinin

operasyon sırasında batınında kan bulunduğundan çalışma kapsamına alınmadı. Ayrıca

saklanma ve çözünme sırasındaki teknik sorunlar nedeniyle beş olgunun örnekleri

kullanılamadı. 37 olgunun 15’inde (% 40,5) endometriozis mevcut olup çalışma

grubuna dahil edildi. Bu 15 olgunun 10’unda (% 66,6) endometrioma (evre dört

endometriozis) mevcuttu. Olgulardan üçünde (% 20) evre bir, birinde (% 6,6) evre iki

ve birinde (% 6,6) evre üç endometriozis vardı. Endometriozis evresine göre olguların

dağılımı Tablo 3’te gösterilmiştir. Endometriozis bulunmayan 22 olgu (% 59,5) kontrol

grubu olarak kabul edildi. Olguların demografik özellikleri Tablo 4’de görüldüğü gibi

yaş ortancası 30 (min-maks: 20-44), BMI ortancası 25 (min-maks: 20-31) idi.

Şikayetlerine göre olguların dağılımı ise Tablo 5’te gösterilmiştir.

Tablo 3- Endometriozis evresine göre olguların dağılımı Evre Sayı %

I 3 20

II 1 6,6

III 1 6,6

IV 10 66,6

Toplam 15 100

Tablo 4- Demografik özelliklerine göre olguların dağılımı

Çalışma grubu

(n=15)

Kontrol grubu

(n=22)

Toplam

(n=37)

Yaş Medyan (Min -Maks) 26 (22-46) 29 (20-44) 30 (20-44)

BMI Medyan (Min –Maks) 23,6 (20-29) 25,7 (20-31) 25 (20-31)

26

Tablo 5- Şikayetlerine göre olguların dağılımı

Şikayet Çalışma grubu

n (%)

Kontrol grubu

n (%)

Toplam (n)

%

Dismenore 12 (80) 11 (50) 23 62,2

Disparoni 8 (53,3) 10 (45,5) 18 48,6

Pelvik Ağrı 11 (73,3) 11 (50) 22 59,5

Primer İnfertilite 13 (86,7) 14 (63,6) 27 73

Tablo 5’de görüldüğü üzere çalışma grubundaki 15 olgunun 12’sinde (% 80)

dismenore, 8’inde (% 53,3) disparoni, 11’inde (% 73,3) pelvik ağrı, 13’ünde (% 86,7)

primer infertilite mevcuttu. Kontrol grubundaki 22 olgunun 11’inde (% 50) dismenore,

10’unda (% 45,5) disparoni, 11’inde (% 50) pelvik ağrı, 14’ünde (% 63,6) primer

infertilite mevcuttu. Bu semptomların en az bir veya daha fazlası aynı hastada

mevcuttu.

Ayrıca olguların BMI ve yaş bakımından disparoni, pelvik ağrı, dismenore,

primer infertilite ilişkisi değerlendirilmiş ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark

tespit edilmemiştir.

4.1. CA-125 Seviyelerinin Karşılaştırılması

Yapılan analiz sonucunda CA-125 kan değeri bakımından hasta ve kontrol grubu

arasındaki farkın istatistiksel olarak önemli olduğu (p=0,03) tespit edilmiştir. Şekil 6’da

görüldüğü üzere hasta grubunda CA-125 değeri ortalaması kontrol grubuna göre daha

yüksek bulunmuştur.

27

1522N =

HastaKontrol

CA-

125

KAN

SEV

IYES

I

50

40

30

20

10

0

-10

2

Şekil 6- Kan CA-125 seviyesinin hasta ve kontrol grubundaki karşılaştırılması

Periton sıvısı CA-125 değerine göre hasta ve kontrol grubunda istatistiksel olarak

anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Çalışmaya alınan olgular primer infertilitesi olan ve olmayanlar şeklinde

ayrılarak CA-125 kan değerine göre karşılaştırıldılar. Aralarında istatistiksel olarak

anlamlı fark olduğu (p=0,044) tespit edildi. Şekil 7’de görüldüğü üzere primer infertil

olgularda CA-125 kan değeri ortalaması daha yüksek bulunurken periton sıvısındaki

değerleri arasında fark tespit edilememiştir (Tablo 6).

Kan CA-125 değeri için kesim noktası olarak 12,2 alınırsa, bu değerin üstündeki

olgular hasta ve altındakiler ise sağlıklı olarak kabul edildiğinde doğruluk yüzdeleri

yani duyarlılık (Sensitivity) ve seçicilik (Specificity) değerleri sırasıyla 0,67 ve 0,60

olarak saptanmıştır.

28

1027N =

FERTILITE

normalprimer infertil

CA-

125

KAN

SEV

IYES

I

50

40

30

20

10

0

-10

Şekil 7- Kan CA-125 seviyesi ve fertilite arasındaki ilişki

Olgular dismenore, disparoni, pelvik ağrı şikayetlerine göre gruplara ayrıldığında

kan ve periton sıvısı CA-125 değerleri karşılaştırıldığında anlamlı fark görülmemiştir.

4.2. İL-6 Seviyelerinin Karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında kan serum ve periton sıvısı İL-6

seviyesi bakımından aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilememiştir

(Tablo 6).

Olguların tamamında periton sıvı ve kan serum İL-6 seviyeleri bakımından

disparoni, dismenore, primer infertilite ve pelvik ağrı ile ilişkisi değerlendirilmiş ve

yapılan istatistiksel analizde anlamlı fark tespit edilememiştir.

29

4.3. TNF-α Seviyelerinin Karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında kan serum ve periton sıvısı TNF-α


(Tablo 6).

Olguların tamamında periton sıvı ve kan serum TNF-α seviyeleri bakımından






(Tablo 6).







(Tablo 6).







(Tablo 6).

30


dismenore, primer infertilite ve pelvik ağrı ile ilişkisi değerlendirilmiş ve yapılan

istatistiksel analizde anlamlı fark tespit edilememiştir.

Çalışmaya alınan olgular disparonisi olan ve olmayanlar şeklinde ayrılarak İL-18

periton sıvısı değerine göre karşılaştırıldılar. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark

olduğu (p=0,029) tespit edildi. Şekil 8’de görüldüğü üzere disparonisi olan olgularda

İL-18’in periton sıvısındaki değeri ortalaması daha düşük bulunurken kan serum

değerleri arasında fark tespit edilememiştir.

Şekil 8- İL-18 periton seviyesi ile disparoni arasındaki ilişki

Korelasyon analizine göre kan ve periton sıvısındaki İL-18 seviyesi arasında

pozitif korelasyon tespit edilmiştir (r= 0,588 ve p= 0,005).

31

4.7. PAPP-A seviyelerinin karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında kan serum ve periton sıvısı PAPP-A


(Şekil 9, Tablo 6).

Olguların tamamında periton sıvısı ve kan serum İL-6 seviyeleri bakımından



1522N =

HastaKontrol

PAPP

-A K

AN S

EVIY

ESI

40

30

20

10

0

Şekil 9- PAPP-A kan seviyesinin gruplar arasındaki karşılaştırılması

Korelasyon analizi sonucunda kan ve periton sıvısındaki PAPP-A seviyeleri

arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir (r=0,521 ve p=0,001).

32

4.8. Leptin seviyesinin karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında kan leptin seviyesi bakımından

aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilememiştir (Tablo 6).

Yapılan analiz sonucunda leptin periton sıvısı değeri bakımından hasta ve kontrol

grubu arasındaki farkın istatistiksel olarak önemli olduğu (p=0,007) tespit edilmiştir.

Şekil 10’ da görüldüğü üzere hasta grubunda leptin değeri ortalaması kontrol grubuna

göre daha düşük bulunmuştur.

1522N =

HastaKontrol

LEPT

IN P

ERIT

ON

EAL

SIVI

SEV

IYES

I

140

120

100

80

60

40

20

0

-20

Şekil 10- Periton sıvısı leptin seviyesi bakımından hasta ve kontrol grubu arasındaki fark

Olguların tamamında periton sıvı ve kan serum leptin seviyeleri bakımından



Periton sıvısı leptin değeri için kesim noktası olarak 18,6 pg/ml alınırsa, bu

değerin altındaki olgular hasta ve üstündekiler sağlıklı olarak kabul edildiğinde

doğruluk yüzdeleri yani duyarlılık ve seçicilik değerleri sırasıyla 0,73 ve 0,73 olarak

saptanmıştır.

33




(Tablo 6).




Pelvik ağrısı olan olguların periton sıvılarında İL-8 seviyesi Şekil 11’de

görüldüğü gibidir.

Şekil 11- Pelvik ağrı ve periton sıvısı İL- 8 arasındaki ilişki

34

Tablo 6- Sitokinlerin kan serum ve periton sıvısındaki seviyeleri Medyan (ortanca) Min - Maks Medyan

(ortanca) Min - Maks Serum HASTA KONTROL

P

CA-125 22 2,3-37,9 12 2-34 0,03

İL-1 0.2 0-3,2 0,1 0-7 0,593

İL-6 1 0-169 0 0-129 0,249

İL-8 39,7 0,6-689,5 22,9 0-288 0,249

İL-11 0,5 0-112 1 0-534 0,572

İL-18 333,1 139-1260 350 151-1000 0,748

TNF-α 2,1 0-10,5 1,8 0-8,1 0,143

Leptin 12,6 1,2-74,7 37,6 1,1-120 0,056

PAPP-A 7,1 1-81,3 3 2,4-12 0,915

Peritonal Sıvı

CA-125 576 23-3997 880 23-4210 0,636

İL-1 0,8 0-64,4 1 0-18,7 0,8

İL-6 23 0-500 31,9 0-500 0,703

İL-8 39 0-1000 131 0-1000 0,304

İL-11 1,1 0-4,3 0,6 0-244,6 0,795

İL-18 449 279-1318 517 148-2914 0,383

TNF-α 14,1 0,3-690 4,1 0-453,4 0,304

Leptin 12,4 1,9-43,2 38,4 2,9-118 0,007

PAPP-A 24 3,9-76 23,5 0-46 0,614

35

5. TARTIŞMA

Prospektif olarak yapılan çalışmada İL-1, İL-6, İL-8, İL-11, İL-18, leptin, PAPP-

A, CA-125 ve TNF-α sitokinlerinin kan ve periton sıvısındaki düzeyleri bakımından

endometriozisi olan ve olmayan olgular karşılaştırılmıştır. Ayrıca bu sitokinlerin seviyesi

ile primer infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik ağrı gibi semptomların varlığının

ilişkisi araştırılımıştır. Çalışmada 37 olgunun 15’inde (% 40.5) endometriozis mevcut

olup çalışma grubuna dahil edildi. Bu 15 olgunun 10’unda (% 66.6) endometrioma (evre

dört endometriozis) mevcuttu. Olgulardan üçünde (% 20) evre bir, birinde (% 6.6) evre

iki ve birinde (% 6.6) evre üç endometriozis vardı.

Endometriozisin tanı ve takibinde en yaygın olarak kullanılan serum belirteci CA-

125’tir. İleri evre endometriozisli olguların kanlarında CA-125 seviyesinin yüksek olması

bu antijenin dolaşıma endometriotik hücrelerden geçtiğini düşündürmüştür.92,96

Ektopik endometrial hücrelerdeki CA-125 membran seviyesi, ötopik hücrelere göre daha

yüksektir. Endometriozis ile ilişkili inflamasyon periton sıvısına CA-125’in geçişini

arttırmaktadır.97

Maiorana ve arkadaşları endometriozisi olan ve R-AFS skoru yüksek olan olgularda

CA-125 seviyesinin arttığını tespit etmişlerdir. Endometriozisli olgularda pelvik ağrı ve

CA-125 arasında ilişki tespit edememişlerdir.98 Mol ve arkadaşlarının CA-125 ölçümünün

endometriozis tanısındaki yeri konulu metaanaliz sonucuna göre evre üç ve dört

endometriozisli olgularda CA-125 seviyesini belirteç olarak tespit etmişlerdir.99

Dawood ve arkadaşları, endometriozisli olguların periton sıvılarındaki CA-125

seviyesini kana göre daha yüksek bulmuşlar fakat periton sıvı CA-125 seviyesinin farklı

evredeki endometriozisli olgularda değişiklik göstermediğini belirtmişlerdir.100

Çalışmamızda kaynak verilerine uygun şekilde hasta grubunda kan CA-125

seviyesi istatistiksel olarak anlamlı şekilde (p=0,03) yüksek tespit edilmiş ve periton

sıvısındaki CA-125 seviyesinde fark bulunamamıştır. Bu nedenle periton sıvısındaki CA-

125 seviyesinin endometriozis teşhisinde belirleyici etkisi olmayacağı düşünüldü.

Çalışmamızda Maiorana ve arkadaşlarının çalışmaları ile uyumlu olarak pelvik ağrı ile

CA-125 seviyesi arasında ilişki gösterilememiştir. Primer infertilitesi olan olgularda ise

kan CA-125 seviyesi daha yüksek bulunmuştır (p=0,044).

36

İL-6 overin steroid üretimi, folikülogenezisin regülasyonu ve implantasyonda rol

alır.101 Hem ötopik hemde ektopik endometrium İL-6 üretmektedir.95

Harada ve arkadaşları endometriomalı infertil 39 olguda İL-6 ve TNF-α

seviyesini değerlendirmiş ve aktif endometriozisli olguların periton sıvılarında İL-6 ve

TNF-α seviyesinin yükseldiğini söylemişlerdir.102 Cheong ve arkadaşlarına periton

sıvısında İL-6 seviyesinin endometrozisli olgularda arttığını ve bunun hastalığın evresi ile

doğru orantılı olduğunu söylemişlerdir.103 Martninez ve arkadaşları minimal ve hafif

endometriozisli olgularda serum İL-6 seviyesinin yükseldiğini söylemişlerdir.104

Bedaiwy ve arkadaşları endometriozisi olan ve olmayan olgularda serum İL-6

seviyesinin tanıda kullanılabileceğini söylemişlerdir.90 Akoum ve arkadaşları ötopik ve

ektopik endometriumda İL-6 üretildiği için serum İL-6 seviyesinin endometriozis

varlığından bağımsız bir faktör olarak kullanılmasının sınırlı olduğunu öne

sürmüşlerdir.105 Çalışmamızda, serum ve periton sıvısı İL-6 seviyesi bakımından kontrol

ve hasta grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Primer

infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik ağrı ile serum ve periton sıvısı İL-6 seviyesi

arasında ilişki bulunamamıştır.

TNF-α aktif makrofajlardan salınır ve etkili inflamatuar, sitotoksik ve anjiogenik

özelliği vardır. Endometriozisin ilerlemesi ve endometriozise bağlı infertilitede rolü

olabilir. TNF-α’nın endometriozisli olguların periton sıvısında arttığını belirten

çalışmalar vardır.37,106 Bedaiwy ve arkadaşlarına göre periton sıvısındaki TNF-α seviyesi

endometriozisli olgularda artmıştır.90 Fakat bazı çalışmalarda ise TNF-α seviyesinin

endometriozisli olgularda farklı olmadığı görülmüştür.102 Çalışmamızda da hasta ve

kontrol grubu arasında periton sıvı ve serum TNF-α seviyesi açısından istatistiksel fark

tespit edilememiştir. Primer infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik ağrı ile serum ve

periton sıvısı TNF-α seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır. Bu, TNF-α için çalışılan

tahlil yönteminin farklı olmasına, çalışmaya alınan populasyona, endometriozis

hastalığının farklı özellikler göstermesine bağlı olabilir.

İL-1 kronik inflamasyonda paradoksik olarak anti-inflamatuar etki gösteren pro-

inflamatuar bir sitokindir. Akoum ve arkadaşları endometriozisli olguların periton

sıvılarında İL-1 seviyesinin arttığını söylemişlerdir.107 Mori ve arkadaşları akut pelvik

inflamasyonu olan veya evre bir-iki endometriozisi olan hastalarda kotrol grubuna göre

periton sıvıdaki İL-1 beta seviyesinin arttığını bildirmişlerdir. 108 Çalışmamızda hasta ve

37

kontrol grubu arasında periton sıvısı ve serum İL-1 seviyesi açısından istatistiksel fark

tespit edilememiştir. Primer infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik ağrı ile serum ve

periton sıvısı İL-1 seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır.

Endometrozisli olguların periton sıvılarındaki İL-11 konsantrasyonun seviyesini

ilk çalışan Gazvani ve arkadaşları periton sıvısı İL-11 seviyesinin endometriozis varlığı

ve evresi ile ilişkisi olmadığını bildirmişlerdir.109 Çalışmamızda hasta ve kontrol grubu

arasında periton sıvısı ve serum İL-11 seviyesi açısından istatistiksel fark tespit

edilememiştir. Primer infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik ağrı ile serum ve periton

sıvısı İL-11 seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır.

Periton sıvısındaki İL-18’in diğer sitokinler ör; İL-8 ve TNF-α üzerinde

düzenleyici etkisi olduğundan dolayı peritondaki endometriotik implantların gelişmesinde

rolü olabilir. Arici ve arkadaşları 50 endometriozisli ve 18 normal olguda periton sıvısı

İL-18 seviyelerini karşılaştırmışlar ve periton sıvısındaki İL-18 düzeyinin endometriozisli

olgularda yüksek olduğunu söylemişlerdir.110 İL-18 seviyesini peritonda endometriozis

odakları olanlarda endometrioması olanlara göre daha yüksek bulmuşlardır. Bu durumu,

peritondaki implantlar skar dokusuna dönüştükçe anjiogenik ve metalloproteinaz ilişkili

olayların farklılık gösterebilmesine bağlamışlardır.

Zhang ve arkadaşları periton sıvısı İL-18 seviyesini endometriozisli olgularda

kontrole göre daha düşük bulmuşlar, serum İL-18 seviyesi arasında gruplar arasında fark

tespit etmemişlerdir. Bunun endometriozisin patogenezinde rol alabileceğini

belirtmişlerdir.111 Çalışmamızda serum ve periton sıvısı İL-18 seviyeleri arasında

istatistiksel fark tespit edilmemiştir. Fakat disparonisi olan olguların periton sıvısı İL-18

seviyesi kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur.

Periton sıvısındaki PAPP-A’nın esas kaynağı bilinmemektedir fakat hem over

hem de endometrium periton sıvısındaki PAPP-A oluşumuna katkısı olabilir. PAPP-A

üretimindeki siklik değişiklikten steroid hormonu sorumludur. Progesteronun PAPP-A

üretimini düzenlediği gösterilmiştir. Arici ve arkadaşları 60 endometriozisli olgu ve 38

olguluk kontrol grubunda periton PAPP-A seviyesini karşılaştırmış ve endometriozisli

olguların periton sıvılarında PAPP-A seviyesinin yüksek olduğunu ve bunun

endometriotik implantlardan PAPP-A salınımına bağlı olduğunu söylemişlerdir. Fakat

ortalama değerin yüksek olmasına rağmen her endometriozisli hastada PAPP-A’yı yüksek

tespit etmemişler ve bu nedenle bu sitokinin tarama amaçlı kullanılamayacağını öne

38

sürmüşlerdir.112 Çalışmamızda periton sıvısı ve serum PAPP-A seviyesi bakımından

hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark tespit edilememiştir. Primer infertilite,

disparoni, dismenore ve pelvik ağrı ile serum ve periton sıvısı PAPP-A seviyesi arasında

ilişki bulunmamıştır.

Leptin adipozit bir hormondur ve yakın zamanda tip-1 sitokin olarak

tanımlanmıştır. Anjiogenik özelliği vardır ve üreme sistemi üzerinde etkisi olduğu

gösterilmiştir. Leptin intrinsik anjiogenik ve mitojenik etki ile inflamatuar sitokinleri ve

matriks metalloproteinazları uyarır. Matriks metalloproteazların endometrial hücrelerinin

mezotel içine invazyonunun başlamasında önemli rolü vardır. Estradiol ve progesteron,

serum leptin seviyesini etkilemektedir. Doğal ve gonadotropin ile indüklenmiş sikluslarda

luteal ve geç folliküler dönemde serum leptin seviyesinde artış tespit edilmişitir.113

Matarese ve arkadaşları 13 endometriozisli olgunun periton sıvısında leptin

seviyesini yüksek bulmuşlardır.114 De Placido ve arkadaşları evre bir ve iki

endometriozisli olguların periton sıvısı leptin seviyesini üçüncü ve dördüncü evre

olgulara göre yüksek bulmuştur.115 Fakat Arici ve arkadaşları 20 endometriozisli olgunun

periton sıvılarındaki leptin seviyesi bakımından anlamlı bir fark tespit edememiştir.116

Mahutte ve arkadaşları yüzeyel ve hafif endometriozisi olan olguların periton sıvılarında

leptin seviyesini daha yüksek tespit etmişler buna karşılık ileri evre endometriozisi olan

olguların periton sıvısı leptin seviyesini hastalığın yaygınlığı ile paralel olarak belirgin

şekilde azaldığını bildirmişlerdir. Bulgularına dayanarak leptinin endometriozis evre bir

ve iki patogenezinde etkili bir rol aldığını söylemişlerdir.117 Çalışmamızda hasta

grubunun % 66,6’sı evre dört endometriozisli olgudan oluştuduğundan dolayı hasta

grubundaki periton sıvısı leptin seviyesi istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük

bulunmuştur (p=0,007). Bu, kaynak verilerine uygundur. Serum leptin seviyesi

bakımından gruplar arasında fark tespti edilmemiştir. Bunun periton sıvı leptin

seviyesinin az olması ile ilgisi olabilir. Primer infertilite, disparoni, dismenore ve pelvik

ağrı ile serum ve periton sıvısı leptin seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır.

İL-8 etkili bir anjiogenik ajandır ve endometriozis patogenezinde rol alır.

Nötrofiller için kemoatraktandır ve insan endometrium dokusunda üretilir, böylece

otokrin büyüme faktörü olarak etki ederek endometrial stromal hücrelerin çoğalmasını

uyarır. Aktif over siklusu olan her kadının periton sıvısında bir miktar İL-8 tespit

edilebilir. İL-8 konsantrasyonu endometriozisli hastaların periton sıvısında normal

39

bireylere göre yüksek bulunur.9,37 Gazvani ve arkadaşları değişik jinekolojik nedenlerle

laparoskopi yapılan 50 hastanın kan ve periton sıvı örneklerini toplamıştır.

Endometriozisli olguların periton sıvısındaki İL-8 düzeyinin endometriozisi olmayanlara

göre daha yüksek bulmuşlar ve erken evre endometriozisi olan bireylerde bu yüksekliğin

ileri evre endometriozisli olgulardan daha fazla olduğunu tespit etmişlerdir. Bu durumun

İL-8’in patogenezde neovaskülarizasyonu uyararak önemli etki gösterdiğini

söylemişlerdir. Alınan kan örneklerinde İL-8 seviyesi bakımından gruplar arasında fark

tespit etmemişlerdir.118 Çalışmamızda gruplar arasında serum ve periton sıvısı İL-8

seviyesi bakımından fark tespit edilmemiştir. Bu, bizim hasta grubumuzun % 66,6’sının

ileri evre endometriozisli olgulardan oluşmasından ve İL-8‘ in öne sürüldüğü gibi erken

evrede daha belirgin artmasından, ileri evrede oluşan skar dokusunun artık İL-8

üretmemesinden kaynaklanabilir. Primer infertilite, disparoni, dismenore ve ile serum ve

periton sıvısı İL-8 seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır.

40

6. SONUÇ ve ÖNERİLER

Bu çalışmada endometriozis tanısı konmuş 15 olgu ve benign jinekolojik hastalık

nedeniyle opere edilmiş 22 olgunun kan serum ve periton sıvıları İL-1, İL-6, İL-8, İL-11,

İL-18, leptin, CA-125, PAPP-A ve TNF-α düzeylerine göre karşılaştırılmış ve bu

sitokinlerin tüm olgulardaki primer infertilite, dismenore, disparoni ve pelvik ağrı ile

ilgisi araştırılmıştır. Bunun sonucunda;

1- Serum ve periton sıvısı İL-1 seviyesi açısından gruplar arasında anlamlı fark tespit

edilememiştir. Kan serum ve periton sıvısı İL-1 seviyesinin primer infertilite,

dismenore, disparoni ve pelvik ağrı ile ilgisi bulunamamıştır.

2- Serum ve periton sıvısı İL-6 seviyesi açısından gruplar arasında fark olmadığı görüldü.

Kan serum ve peritoneal sıvısı İL-6 seviyesinin primer infertilite, dismenore, disparoni

ve pelvik ağrı ile ilgisi tespit edilemedi.

3- Hasta grubunda serum CA-125 seviyesi (medyan:22, min-maks:2.3-37.9) istatistiksel

olarak (p=0,03) yüksek bulunmuştur. Primer infertilitesi olan hastaların kan CA-125

seviyesi istatistiksel olarak (p=0,044) yüksek bulunmuşdu.

4- Serum ve periton sıvısı İL-8 seviyesi açısından gruplar arasında fark görülemedi.

5- Periton sıvısı leptin seviyesi hasta grubunda (medyan:12,4, min-maks:1-43)

istatistiksel olarak (p=0,007) düşük bulunmuştur. Kan serum ve periton sıvısı leptin

seviyesinin primer infertilite, dismenore, disparoni ve pelvik ağrı ile ilgisi tespit

edilememiştir. 6- Serum ve periton sıvısı PAPP-A seviyesi açısından gruplar arasında fark tespit

bulunamadı. Kan serum ve periton sıvısı PAPP-A seviyesinin primer infertilite,

dismenore, disparoni ve pelvik ağrı ile ilgisi tespit edilememiştir.

7- Serum ve periton sıvısı TNF-α seviyesi açısından gruplar arasında fark özlenmedi.

Kan serum ve periton sıvısı TNF-α seviyesinin primer infertilite, dismenore, disparoni

ve pelvik ağrı ile ilgisi bulunamadı.

8- Serum ve periton sıvısındaki İL-18 seviyesi açısından gruplar arasında fark tespit

edilememiştir. Disparoni varlığı ve periton sıvısı İL-18 seviyesi arasında istatistiksel

olarak ilişki (p=0,029) olduğu görüldü.

41

9- Serum ve periton sıvısı İL-11 seviyesi açısından gruplar arasında fark tespit

edilememiştir. Kan serum ve periton sıvısı İL-11 seviyesinin primer infertilite,

dismenore, disparoni ve pelvik ağrı ile ilgisi tespit edilememiştir. Bu çalışmada endometriozisi olan ve olmayan olgular karşılaştırılmış olup serum

ve periton sıvısındaki sitokin seviyelerinin bazılarında fark olduğu tespit edilmiştir.

Serumda CA-125’in artması ve periton sıvısında leptin seviyesinin azalması, ileri evre

endometriozis tanısında periferik kan örneklemesi ve kuldosentez ile periton sıvı

örneklemesinin birlikte yapılmasının tanıya yardımcı olacağını düşündürmektedir. Tek

bir belirtecin tespitinden ziyade birden çok sitokinin aynı anda belirteç olarak

kullanılması endometrioziste tanıyı ve hasta takibinin yapılmasını kolaylaştıracaktır ve

özgünlüğü arttıracaktır. Etken sitokinlerin belirlenmesinin immünoterapi ile

endometriozis tedavisini sağlayacak çalışmalara öncülük edeceğini düşünmekteyiz.

42

7. KAYNAKLAR

1- Sampson JA. Peritoneal endometriosis is due to menstrual dissemination of endometrial tissue into peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-469.

2- Calhaz-Jorge C, Costa AP, Barata M, Santos MC, Melo A, Palma-Carlos ML. Tumour necrosis factor

alpha concentrations in the peritoneal fluid of infertilewomen with minimal or mild endometriosis are lower in patients with red lesions only than in patients without red lesions. Hum Reprod 2000; 15(6):1256-60.

3- Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Tanikawa M, Onohara Y, Terakawa N. Pathogenetic significance of

increased levels of interleukin-8 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis. Fertil Steril. 1998; 69(5):924-30.

4- Maas JW, Calhaz-Jorge C, ter Riet G, Dunselman GA, de Goeij AF, Struijker-Boudier HA. Tumor

necrosis factor-alpha but not interleukin-1 beta or interleukin-8 concentrations correlate with angiogenic activity of peritoneal fluid from patients with minimal to mild endometriosis Fertil Steril. 2001;75(1):180-5.

5- Koninckx PR, Kennedy SH, Barlow DH. Pathogenesis of endometriosis: the role of peritoneal fluid.

Gynecol Obstet Invest 1999; 47 Suppl 1:23-33. Review. 6- D'Hooghe TM, Xiao L, Hill JA. Cytokine profiles in autologous peritoneal fluid and peripheral blood of

women with deep and superficial endometriosis. Arch Gynecol Obstet 2001; 265(1):40-4. 7- Gazvani R, Templeton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of

endometriosis. Reproduction. 2002; 123(2):217-26. Review. 8- Garcia-Velasco JA, Arici A. Interleukin-8 stimulates the adhesion of endometrial stromal cells to

fibronectin. Fertil Steril 1999; 72(2):336-40. 9- Ryan IP, Tseng JF, Schriock ED, Khorram O, Landers DV, Taylor RN. Interleukin-8 concentration

are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril 1995; 63:929-932. 10- Bieber EJ, Sanfilippo JS, Horowitz IR. Clinical Gynecology.1th Ed., Philadelphia: Churchill Livingstone,

Elsevier Inc., 2006: 159-179. 11- www.endometriosis.org , 2007. 12- Gibbs, Ronald S.; Karlan, Beth Y.; Haney, Arthur F.; Nygaard, Ingrid E. Danforth's Obstetrics and

Gynecology. 9th Ed., Lippincott Williams & Wilkins. 2001: 230-245.

43

13- Dmowski WP, Steele RN, Baker GF. Deficient cellular immunity in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 141:377-83.

14- Steele RW, Dmonwski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of endometriosis. Am J Reprod Immunol

1984; 6:33-6. 15- Osterlynck D, Cornillie FJ, Waer M, Vandeputte M, Koninckx PR. Women with endometriosis show a

defect in natural killer cell activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45-51.

16- Vigano P, Vercillini P, Di Blassio AM, Colombo A, Candiani GB, Vignali M. Deficient

antiendometrium lymphocyte-mediated cytotoxicity in patients with endometriosis. Fertil Steril 1991; 56:894-9.

17- Hill JA. Immunology and endometriosis. Fertil Steril 1992; 58:262-4. 18- Hill JA. ‘Killer cells’ and endometriosis. Fertil Steril 1993; 60:928-9. 19- Taylor RN, Ryan IP, Moore ES, Hornung D, Shifren JL, Tseng JF. Angiogenesis and macrophage

activation in endometriosis. Ann N Y Acad Sci 1997; 828:194-207. 20- Witkowska AM, Borawska MH. Soluble intercelluler adhesion molecule-1: an overview. Eur Cytokine

Netw 2004; 15:91-8. 21- Vigano P, Gaffuri B, Somigliana E, Busacca M, Di Blasio AM, Vignali M. Expression of intercelluler

adhesion molecule mRNA and protein is enhanced in endometriosis versus endometrial stromal cells in culture. Mol Hum Reprod 1998; 4:1150-6.

22- Carbone E, Terrazzano G, Ruggiero G, Zanzi D, Ottaiano A, Manzo C, Karre K, Zappacosta S.

Recognition of autologous human dentritic cells by human NK cells. Eur J Immunol 1999; 29:4022-9. 23- Maathuis JB, Van Lokk PF, Michie EA. Changes in volume, total protein and ovarian steroid

concentrations of peritoneal fluid throughout the human menstruel cycle. J Endocrinol 1978; 76:123-33. 24- Harada T, Iwabe T, Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis. Fertil Steril 2001; 76:1-10. 25- Kılınçturgay K. Sitokinler. In: Kılıçturgay K (Ed.) İmmünoloji 2003. Nobel&Güneş. İstanbul, 2003;113-

151. 26- Nicod Lp. Ctkones-1; Overview. Thorax 1993; 48:660-67. 27- Abbas AK, Lichtman AH. Ctokines. In: Abbas AK, Lichtman AH (Eds.) Cellular and Molecular

Immunology, 5th Ed. Sauders, 2003;243-274.

44

28- Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. Cytokines. In: Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. (Eds.) Kuby Immunology, 4th Ed. W.H. Freeman and Company, 2000; 303-327.

29- Kunkel SL, Strieter RM. Ctokines and Chemokines in Lung Inflammation and Injury. In: Fishman AP,

Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR and Senior RM eds. Fisherman’s Pulmonary Disease and Disorders. 3th Ed. New York, McGraw-Hill International Edition,1998; Volume One,315-324.

30- Tsudo T, Harada T, Iwabe T, Tanikawa M, Nagano Y, Ito M, Taniguchi F, Terakawa N. Altered

gene expression and secretion of interleukin-6 in stromal cells derived from endometriotic tissues. Fertil Steril 2000; 73:205-11.

31- Rier SE, Parsons AK, Becker JL. Altered interleukin-6 production by ertoneal leukocytes from patients

with endometriosis. Fertil Steril 1994; 61:294-9. 32- Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, Murai JT, Schriock ED, Landers DV, Taylor RN. Interleukin-6

secretion in vitro is upregulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1118.

33- Braun DP, Gebel H, House R, Rana N, Dmowski NP. Spontaneous and induced synthesis of cytokines

by perpheral blood monocytes in patients with endometriosis. Fertil Steril 1996; 65:1125-9. 34- Sarnanta KA, Oppenheim JJ, Matsushima K. Interleukin-8 (Monocyt derivated neutrophil chemotactic

factor) dynamicaly regulates it’s own receptör expression on human neutrophil. Biol Chemistry 1990; 265:187-9.

35- Critchley HO, Kelly RW, Kooy J. Perivascular location of a chemokine interleukin-8 in human

endometrium: preliminary report. Hum Reprod 1994; 9:1406-9. 36- Peveri P, Walz A, Dewald B, Baggiolini M. A novel neutrophil-activating factor produced by human

mononuclear phagocytes. Jexp Med 1988; 167:1547-1559. 37- Rana N, Braun DP, House R, Gebel H, Rotman C, Dmowski WP. Basal and stimulated secretion of

cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis. Fertil Steril 1996; 65:925- 930. 38- Du XX, Williams DA. Interleukin-11: a multifunctional growth factor derived from the haemapoietic

microenvironment. Blood 1994; 83:2023-30. 39- Redlich CA, Gao X, Rockwell S, Kelley M, Eliaa JA. IL-11 enhances survival and decreases TNF

production after radiation induced thoracic injury. J Immunol 1996; 157:1705-10. 40- Trepicchio WL, Bozza M, Pednault G, Dorner AJ. Recombinant human IL-11 attenuates the

inflammatory response through downregulation of proinflammatory cytokine release and nitric oxide production. J Immunol 1996; 157:3627-34.

41- Neben S, Turner K. The biology of interleukin-11. Stem Cells 1993; 11:156-62.

45

42- Du XX, Doerschuk CM, Orazi A, Williams DA. A bone marrow stromal –derived growth factor, interleukin-11, stimulates recovery of small intestinal mucosal cells after cytoablative therapy. Blood 1994; 83:33-7.

43- Kobayashi S, Teramura M, Oshimi K, Mizoguchi H. Interleukin-11. Leuk Lymphoma 1994; 15:45-9. 44- Maze R, Moritz T, Williams DA. Increased survival and multilineage hematopietic protection from

delayed and severe myelosuppressive effects of a nitrosourea with recombinant interleukin-11. Cancer Res 1994; 54:4947-5.

45- Zhao Y, Nichols JE, Bulun SE, Mendelson JR, Simpson ER. Aromatase P450 gene expression in

human adipose tissue. Role of a Jak/STAT pathway in regulation of the adipose-specific promoter. J Biol Chem 1995; 270:16449-57.

46- Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol

Metab 1996; 81:174-9. 47- Noble LS,Takayama K, Zeitoun KM, Putman JM, Johns DA, Hinshelwood MM. Prostoglandin E2

stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. J Clin Endoc Metab 1997; 82:600-6.

48- Baeuerle PA, Henkel T. Function and activation of NF-kappa B in the immun system. Ann rev Immunol

1994; 12:141-79. 49- Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T. Cloning of a new cytokine

that induces IFN-gamma production by T cells. Nature 1995; 378:88-91. 50- Tsuji Y, Tamaoki TH, Hasegawa A, Kashiwamura S, Iemoto A, Ueda H. expression of İnterlökin-18

and its receptor in mouse ovary. Am J Reprod Immunol 2001; 46:349-57. 51- Yoshino O, Osuga Y, Koga K, Tsutsumi O, Yano T, Fujii T. Evidence for the expression of İnterlökin-

18 , IL-18 receptor and IL-18 binding protein in the human endometrium. Mol Hum Reprod 2001; 7:649-54.

52- Kohno K, Kurimoto M. İnterlökin-18, a ctokine which resembles IL-1 structurally and IL-12 functionally

but exerts its effect independently of both. Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:11-5. 53- Ghayur T, banerjee S, Hugunin M, Butler D, Herzog L, Carter A. Caspase-1 processess IFN-gamma

inducing factor and regulates LPS-induced IFN-gamma production. Nature 1997; 386:619-23. 54- Gu Y, Kuida K, Tsutsui H, Ku G, Hsiao K, Fleming MA. Activation of interferon gamma inducing

factor mediate by interleukin 1 beta converting enzyme. Science 1997; 275:206-9. 55- Micallef MJ, Ohtsuki T, Kohno K, Tanabe F, Ushio S, Namba M. Interferon gamma inducing factor

enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with IL-12 for IFN-gamma production. Eur J Immonol 1996; 26:1647-51.

46

56- Okamura H, Tsutsui H, Kashiwamura S, Yoshimota T, Nakanishi K. Interlökin-18: a novel cytokine that augments both innate and acquired immunity. Adv Immunol 1998; 70:281-312.

57- Ushio S, Namba M, Okura T, Hattori K, Nukada Y, Akita K, Tanabe F, Konishi K, Micallef M, Fujii

M, Torigoe K, Tanimoto T, Fukuda S, Ikeda M, Okamura H, Kurimoto M. Cloning of the cDNA for human interferon gamma inducing factor, expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein. J Immunol 1996; 156:4274-9.

58- Takeda K, Tsutsui H, Yoshimoto T, Adachi O, Yoshida N, Kishimoto T, Okamura H, Nakanishi K,

Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18 deficient mice. Immunity 1998; 8:383-90. 59- Puren AJ, Fantuzzi G, Gu Y, Su MS, Dinarello CA. Interlökin-18 induces IL-8 and IL-1 beta via TNF

alpha production from non CD14+ human blood mononuclear cells. J Clin Invest 1998; 101:711-21. 60- Garcia-Velasco JA, Arici A. Chemokines and Human reproduction. Fertil Steril 1999; 71:983-93. 61- Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L,Friedman JM. Positional cloning of the mouse

obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372:425-32. 62- Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D,Boone T, Collins F. Effects of the

obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science 1995; 269:540-3. 63- Friedman JM. Role of leptin and its receptors in the control of body weight. In: (Blum WF, Kiess W &

Rascher W eds.) Leptin-the voice of adipose tissue. Johann Ambrosius BarthVerlag, Germany; 1997:3-22. 64- Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant mouse ob protein: evidence for a

peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science 1995; 269: 546 –9. 65- Sinha MK. Human leptin: the hormone of adipose tissue. Eur J Endocrinol 1997; 136:461–4. 66- Hoggard N, Hunter L, Duncan JS, Williams LM,Trayhurn P, Mercer JG. Leptin and leptin receptor

mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta. Proc Natl Acad Sci 1997; 94:11073- 8. 67- Kamohara S, Burcelin R, Halaas JL, Friedman JM, Charron MJ. Acute stimulation of glucose

metabolism in mice by leptin treatment. Nature 1997; 389: 374- 77. 68- Magni P, Vettor R, Pagano C, Calcagno A, Beretta E, Messi E, Zanisi M, Martini L, Motta M.

Expression of a leptin receptor in immortalized gonadotropin-releasing hormone secreting neurons. Endocrinology 1999; 140:1581-5.

69- Chehab FF, Lim ME, Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by

treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet 1996; 12: 318- 20. 70- Bennet BD, Solar GP, Yuan JO, Thomas GR. A role for leptin and its cognate receptor in

haematopoiesis. Curr Biol 1996; 6:1170- 80.

47

71- Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 1998; 394: 897-901.

72- Bado A, Levasseur S, Le Marchand-Brustel Y, Lewin MJM. The stomach is a source of leptin. Nature

1998; 394: 790-3. 73- Bouloumie A, Dresler HCA, Lafontan M. Leptin,the product of the Ob gene,promotes angiogenesis. Circ

Res. 1998; 83:1059- 66. 74- Iwaniec UT, Heaney RP, Cullen DM, Yee JA. Leptin increases the number of mineralized bone nodules

in vitro. J Bone Miner Res 1998; 13: 2-12. 75- Lee FYJ, Li Y, Yang EK. Phenotypic abnormalities in macrophages from leptin-deficient obese mice.

Am J Physiol 1999; 276: 386- 94. 76- Hoggard N, Hunter L, Duncan JS, Williams LM, Trayhurn P, Mercer JG. Leptin and leptin receptor

mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta. Proc Natl Acad Sci 1997; 94: 11073- 8. 77- Karlsson C, Lindell K, Svensson E, Bergh C, Lind P, Billig H, Carlsson LMS, Carlsson B. Expression

of functional leptin receptors in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4144-8. 78- Chehab FF, Mounzih K, Lu R, Lim ME. Early onset of reproductive function in normal female mice

treated with leptin. Science 1997; 275: 88-90. 79- Laughlin GA, Yen SS. Hypoleptinemia in woman athletes:absence of diurnal rhythm with amenorrhea. J

Clin Endoc Metab1997; 82: 318-21. 80- Yu WH, Kimura M, Walczewska A, Karanth S, McCann SM. Role of leptin in hypothalamic-pituitary

function. Proc Natl Acad Sci 1997; 94: 1023- 8. 81- Kiess W, Blum WF. Leptin,puberty and reproductive function:lessons from animal studies and

observations in humans. Eur J Endoc 1997; 138: 26 - 9. 82- Folkerson J, Grudzinskas JG, Hinderson P, Teisner B, Westergaard JG. Pregnancy-assosiated plasma

protein-A: circulating levels during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1981; 139:910-4. 83- Sinosich MJ, Davey MW, Ghosh P, Grudzinskas JG. Specific inhibition of human granulocyte elastase

by human pregnancy-assosiated plasma protein-A. Biochem Int 1982; 5:777-786. 84- James BL, Oxvig C, Overgoard MT. The insulin like growth factor dependent IGFbinding protein-4

protease secreted by human fibroblasts pregnancy-assosiated plasma protein-A. PNAS USA 1999; 96:3149-53.

85- Sinosich MJ, Saunders DM, Grudzinskas JG. Pregnancy-assosiated plasma protein-A and placental

Protein 5 in human ovarian follicular fluid. Ann N Y Acad Sci 1985; 442:269-75.

48

86- Philippeaux MM, Piguet PF. Expression of tumor necrosis factor alpha and its mRNA in the endometrial mucosa during the menstruel cycle. Am J Pathol 1993; 143:480-6.

87- Hunt JS, Chen HL, Hu XL, Tabibzadeh S. Tumor necrosis factor alpha messenger ribonucleic acid and

protein in human endometrium. Biol Reprod 1992; 47:141-7. 88- Eisermann J, Gast MJ, Pineda J, Odem RR, Collins JL. Tumor necrosis factor in peritoneal fluid of

women undergoing laparoscopic surgery. Fertil Steril 1988; 50:573-9. 89- Braun DP, Ding J, Dmowski WP. Peritoneal fluid mediated enhancement of eutopic and ectopic

endometrial cell proliferation is dependent on tumor necrosis factor alpha in women with endometriosis. Fertil Steril 2002; 78:727-32.

90- Bedaiwy MA, Falcone T, Sharma RK, Goldberg JM, Attaran M, Nelson DR. Prediction of

endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Hum Reprod 2002; 17:426-31.

91- Nothnick WB. Treating endometriosis as an autoimmune disease. Fertil Steril 2001; 75:1-10. 92- Barbieri RL, Niloff JM, Bast RC, Schaetzl E, Kistner RW, Knapp RC. Elevated serum concentrations

of CA-125 in patients with advanced endometriosis. Fertil Steril 1986; 45:630-4. 93- Masahashi T, Matsuzawa K, Ohsawa M, Narita O, Asai T, Ishihara M. Serum CA-125 levels in

patients with endometriosis: changes in CA-125 levels during menstruation. Obstet Gynecol 1988; 72:328-31.

94- Barbati A, Cosmi EV, Spaziani R, Venrura R, Montanino G. Serum and peritoneal fluid CA-125 levels

in patients with endometriosis. Fertil Steril 1994; 61:438-42. 95- Oral E, Arici A. Pathogenesis of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24:219-33. 96- Pittaway DE, Rondinone D, Miller KA, Barnes K. Clinical evaluation of CA-125 concentrations as a

prognostic factor for pregnancy in infertile women with surgically treated endometriosis. Fertil Steril 1995; 64(2):321-4.

97- Revised American Fertility Society classification of endometriosis. Fertil Steril 1985; 43:351-2. 98- Maiorana A, Cicerone C, Niceta M, Alio L. Evaluation of serum CA 125 levels in patients with pelvic

pain related to endometriosis. Int J Biol Markers 2007; 22(3):200-2. 99- Dawood MY, Khan-Dawood FS, Ramos J. Plasma and peritoneal fluid levels of CA 125 in women with

endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1988; 159(6):1526-31. 100- Mol BW, Bayram N, Lijmer JG, Wiegerinck MA, Bongers MY, van der Veen F, Bossuyt PM. The

performance of CA-125 measurement in the detection of endometriosis: a meta-analysis. Fertil Steril 1998; 70(6):1101-8.

49

101-Jacobs AL, Sehgal PB, Julian J, Carson DD. Secretion and hormonal regulation of interleukin-6 production by mouse uterine stromal and polarized epithelial cells cultured in vitro. Endocrinology 1992; 131(3):1037-46.

102- Harada T, Yoshioka H, Yoshida S, Iwabe T, Onohara Y, Tanikawa M, Terakawa N. Increased

interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997; 176(3):593-7.

103- Cheong YC, Shelton JB, Laird SM, Richmond M, Kudesia G, Li TC, Ledger WL. IL-1, IL-6 and

TNF-alpha concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions. Hum Reprod 2002; 17(1):69-75.

104- Martínez S, Garrido N, Coperias JL, Pardo F, Desco J, García-Velasco JA, Simón C, Pellicer A.

Serum interleukin-6 levels are elevated in women with minimal-mild endometriosis. Hum Reprod 2007; 22(3):836-42.

105- Akoum A, Lemay A, Paradis I, Rheault N, Maheux R. Secretion of interleukin-6 by human

endometriotic cells and regulation by proinflammatory cytokines and sex steroids. Hum Reprod 1996; 11(10):2269-75.

106- Overton C, Fernandez-Shaw S, Hicks B, Barlow D, Starkey P. Peritoneal fluid cytokines and the

relationship with endometriosis and pain. Hum Reprod 1996; 11(2):380-6. 107- Akoum A, Al-Akoum M, Lemay A, Maheux R, Leboeuf M. Imbalance in the peritoneal levels of

interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain. Fertil Steril 2007;3 [Epub ahead of print].

108- Mori H, Sawairi M, Nakagawa M, Itoh N, Wada K, Tamaya T. Peritoneal fluid interleukin-1 beta and

tumor necrosis factor in patients with benign gynecologic disease. Am J Reprod Immunol 1991; 26(2):62-7.

109- Gazvani MR, Bates M, Vince G, Christmas S, Lewis-Jones DI, Kingsland C. Peritoneal fluid

concentrations of interleukin-11 in women with endometriosis. Fertil Steril 2000; 74(6):1182-6. 110- Arici A, Matalliotakis I, Goumenou A, Koumantakis G, Vassiliadis S, Mahutte NG. Altered

expression of interleukin-18 in the peritoneal fluid of women with endometriosis.Fertil Steril 2003; 80(4):889-94.

111- Zhang X, Lin J, Qian Y, Deng L. Decreased levels of interleukin-18 in peritoneal fluid but not in serum

of patients with endometriosis. Fertil Steril 2004; 81(5):1229-34. 112- Arici A, Matalliotakis I, Goumenou A, Koumantakis G, Fragouli Y, Mahutte NG. Increased

pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) concentrations in peritoneal fluid of women with endometriosis. Am J Reprod Immunol 2003 ;49(2):70-4.

50

113- Messinis IE, Milingos S, Zikopoulos K, Kollios G, Seferiadis K, Lolis D. Leptin concentrations in the follicular phase of spontaneous cycles and cycles superovulated with follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1998 ;13(5):1152-6.

114- Matarese G, Alviggi C, Sanna V, Howard JK, Lord GM, Carravetta C, Fontana S, Lechler RI,

Bloom SR, De Placido G. Increased leptin levels in serum and peritoneal fluid of patients with pelvic endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(7):2483-7.

115- De Placido G, Alviggi C, Carravetta C, Pisaturo ML, Sanna V, Wilding M, Lord GM, Matarese G.

The peritoneal fluid concentration of leptin is increased in women with peritoneal but not ovarian endometriosis. Hum Reprod 2001; 16(6):1251-4.

116- Matalliotakis IM, Koumantaki YG, Neonaki MA, Goumenou AG, Koumantakis GE, Kyriakou DS,

Koumantakis EE. Increase in serum leptin concentrations among women with endometriosis during danazol and leuprolide depot treatments. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(1):58-62.

117- Mahutte NG, Matalliotakis IM, Goumenou AG, Vassiliadis S, Koumantakis GE, Arici A. Inverse

correlation between peritoneal fluid leptin concentrations and the extent of endometriosis. Hum Reprod 2003; 18(6):1205-9.

118- Gazvani MR, Christmas S, Quenby S, Kirwan J, Johnson PM, Kingsland CR. Peritoneal fluid

concentrations of interleukin-8 in women with endometriosis: relationship to stage of disease. Hum Reprod 1998; 13(7):1957-61.

51

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Ebru Ünal

Doğum Tarihi ve Yeri : 27,09,1977. İskenderun

Medeni Durumu : Evli

Adres :Güzelyalı Mah. Uğurmumcu Cad. 87 Sok. Sevdiye

Fidancı Apt. Kat 12, Daire 12. Seyhan- Adana.

Telefon :0-505-617-65-00

E. posta : [email protected]

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi: Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Dernek Üyelikleri : Türk Jinekoloji ve Obstetriks Derneği

Yabancı Dil : İngilizce

Diğer Hususlar : 2001;Temmuz, Pittsburgh University Medical Center,

Ear Nose and Throat Center, PA, USA Intern.

2007; Temmuz 25- Eylül 15, stanford University, Medical

Center, Minimally Invasive Surgery Center,CA, USA,

Fellow.

2008; Mart 10-15 Rostock University Helios Clinic

Urogynecology Clinic,Schwerin,Germany, Observer

SERUM VE PERİTON SIVISINDAKİ SİTOKİN SEVİYELERİNİN ...Kan CA-125 seviyesinin hasta ve kontrol...

Documents

Transcript of SERUM VE PERİTON SIVISINDAKİ SİTOKİN SEVİYELERİNİN ...Kan CA-125 seviyesinin hasta ve kontrol...