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UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA Facultad de Medicina Alberto Hurtado Curso: Farmacología de Sistemas Orgánicos Tema: Seminario 4: Farmacología de la Hipertensión Arterial Profesor: Dr. Alfonso Zavaleta Integrantes Andrea Valle Elian Cavalier George Lewis Juan Kener Quispe Mileydy Paredes Ruth Chavez Victor Prado Jose Antonio Lulli Fecha de Entrega: 1 Abril de 2009
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UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA
Facultad de Medicina Alberto Hurtado
Curso: Farmacología de Sistemas Orgánicos
Tema: Seminario 4: Farmacología de la Hipertensión Arterial
Profesor: Dr. Alfonso Zavaleta
Integrantes
Andrea Valle Elian Cavalier George Lewis Juan Kener Quispe Mileydy Paredes Ruth Chavez Victor Prado Jose Antonio Lulli
Fecha de Entrega: 1 Abril de 2009
Indice
1. Introducción
2. Causas y consecuencias de la Hipertensión Arterial 3. Tratamiento no Farmacológico 4. Tratamiento Fármacologico de la Hipertensión Arterial
4.1 Diureticos
4.2 Simpaticoliticos
4.3 Antagonistas de canales de Ca
4.4 Inhibidores de Enzima Convertidora de Angiotensia
4.5 Antagonistas de los receptores de angiotensina II (AT1)
4.6 Vasodilatadores
5. Avances en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial: Vacuna
6. Conclusiones
7. Referencias Bibliográficas
1. Introducción
La hipertensión es una de las pocas enfermedades, en la cual a través de los
años su tratamiento ha ido mejorando hasta convertirse en uno de lo
tratamientos más exitosos, que ha disminuido la morbilidad y mortalidad en las
personas. Esto debido al descubrimiento de drogas, en donde las
combinaciones racionales aumentan la efectividad y disminuye la toxicidad.
Este padecimiento tiene una etiología variada, donde el aumento se puede
presentar ya sea en la presión sistólica, diastólica o en algunos casos en
ambas. El 90% de los casos la causa es desconocida y se denomina
hipertensión esencial, mientras que el 10 % donde la causa es determinada se
denomina hipertensión secundaria.
La elevada presión sanguínea de la hipertensión, es causada por la
vasoconstricción arteriolar y normalmente se relaciona con la sobrecarga del
volumen sanguíneo. Es por ello, que las cifras de morbi-mortalidad no se
relacionan de manera directa con algún trastorno arteriolar, sino de manera
mucho más profunda con el alza sostenida de la presión sanguínea.
Entre las consecuencias que trae la hipertensión arterial tenemos una
hipertrofia cardiaca, daño de las arterias coronarias y cerebrales, infarto de
miocardio y la insuficiencia cardiaca, entre otras.
La hipertensión arterial es un proceso que varia y cuyas consecuencias
también lo hacen. La intensidad del tratamiento que se le da a una persona
estará relacionada con la intensidad del mismo.
Un punto muy importante en cuanto a la medicación para esta enfermedad es
que, la intensidad del tratamiento no depende de una mayor dosis
administrada, sino de la adición de otros medicamentos alternos.
Dependiendo del estado del paciente y el respectivo tratamiento que le dé el
médico, los medicamentos a utilizar podrán ser uno o más de los comúnmente
utilizados. Entre ellos tenemos diuréticos, drogas simpáticolíticas,
vasodilatadores, medicamentos hipotensores e inhibidores de la enzima
convertidota de conversión de angiotensina.
Normalmente, al inicio del tratamiento se le indica diuréticos, luego según el
estado de la enfermedad se le agrega simpaticomplejos centrales. Si de esta
manera, la presión elevada persiste y no ha sido restaurada se le puede añadir
medicamentos vasodilatadores arteriales y venosos, hipotensivos e incluso en
algunos casos se les receta medicamentos bloqueantes de angiotensina.
2. Causas y consecuencias de la Hipertensión Arterial :
Durante el funcionamiento normal del corazón a las presiones arteriales
sistémicas normales, el gasto cardiaco esta determinado casi por completo por
la facilidad del flujo sanguíneo a través de los tejidos del cuerpo.
La hipertensión arterial o presión alta se trata de un aumento anormal de la
presión de la sangre en la circulación. A valores mayores de 140/90 de presión
sistólica y diastolica respectivamente se considera hipertensión arterial.
A continuación se muestra la tabla sobre clasificación de la hipertensión arterial
según la (ESH - ESC) sociedad europea de hipertensión y la sociedad europea
de cardiología. Tabla 1
La mayoría de las personas que sufren de hipertensión generalmente no
presentan síntomas. En algunos casos, pueden sentirse palpitaciones en la
cabeza o el pecho, mareos y otros síntomas físicos. Cuando no hay síntomas
de advertencia, la enfermedad puede pasar desapercibida durante muchos
años.
Los efectos letales de la hipertensión se producen por tres mecanismos
principales:
1. La excesiva carga de trabajo para el corazón lleva al desarrollo precoz
de la insuficiencia cardiaca causando como consecuencia la muerte por
un ataque cardiaco.
2. La presión elevada puede causar la ruptura de algún vaso sanguíneo
importante del cerebro, dependiendo de la parte del cerebro que se
afecta , puede causar demencia , parálisis , ceguera y múltiples
trastornos.
3. La presión arterial elevada casi siempre causa múltiples hemorragias en
los riñones produciendo insuficiencia renal , uremia( acumulación de
residuos en sangre) y muerte.
La relevancia de la hipertensión no reside en sus características como
enfermedad, sino en el incremento del riesgo de padecer enfermedades
vasculares que confiere, el cual es controlable con el descenso de esta.
Esta enfermedad se relaciona con múltiples factores de índole económica,
social, cultural, ambiental y étnica también otros aspectos conductuales en su
relación con los hábitos tóxicos .
Los factores de riesgo para padecer hipertensión:
Tabaquismo.
Obesidad.
Inactividad física.
Diabetes mellitus.
Edad ( > 55 anos para el hombre , > 65 anos para la mujer).
Historia familiar de hipertensión.
Dietas ricas en sal
Sexo.
Raza.
Por lo general, los hombres tienen mayor riesgo de hipertensión que las
mujeres pre-menopáusicas. Sin embargo, después de la menopausia, el riesgo
de una mujer incrementa y es ligeramente más alto que el de un hombre de la
misma edad.
Con respecto a la índole étnica la hipertensión tiende a desarrollarse a una
edad más temprana y es más severa en personas de raza negra que en
personas de raza blanca.
Fig. 1. Prevalencia de hipertensión arterial. Distribución según grupos de
edad.
Control y regulación de la hipertensión arterial:
Son múltiples los mecanismos fisiológicos conocidos que intervienen en el
control de la presión arterial y que al mantener una estrecha interrelación
garantizan la homeostasis del organismo.
Estos sistemas de control son:
1.- Los nerviosos actúan rápidamente (segundos)
Barorreceptores. Están situados en puntos específicos de
varias paredes de las arterias sistémicas. El aumento de la presión
arterial hace que se transmitan las señales al SNC y estas vuelven a la
circulación por el sistema nervioso autónomo hacia la circulación para
reducir la presión arterial.
Quimiorreceptores . Forma muy similar a los
barorreceptores , las señales transmitidas desde los quimiorreceptores
excitan el centro vasomotor , lo que elevan la presión arterial hasta la
normalidad.
Respuesta isquémica del sistema nervioso central. Cuando
el flujo sanguíneo se dirige hacia el centro vasomotor en la parte inferior
del tronco encefálico disminuye lo suficiente para provocar un defecto
nutricional, las neuronas vasoconstrictoras y cardioaceleradoras
responde directamente a la isquemia y se excitan con fuerza. cuando
esto sucede, la presiona arterial sistémica aumenta hasta los niveles
máximos que pueda bombear el corazón.
Receptores de baja presión . Se encuentran en las paredes de
las aurículas y de las arterias pulmonares tienen un papel importante ,
en especial al minimizar los cambios de presión arterial en respuesta a
los cambios de volumen de sangre.
2.- Mecanismos a largo plazo (horas y días)
Control Renal
Sistema renal-líquidos corporales cuando el organismo contiene
demasiado liquido extracelular , aumenta el volumen de la sangre y la presión
arterial . El aumento de presión hace que los riñones excreten (orina) el exceso
del liquido celular con lo que la presión se normaliza.
Sistema renina angiotensina aldosterona. La renina es liberada
por los riñones cuando la presión arterial desciende demasiado, también eleva
la presión arterial de varias formas.
La angiotensina, aumenta la presión arterial por medio del descenso de la
excreción tanto de sal como de agua por los riñones , lo que aumenta el
volumen del liquido extracelular, y después aumenta la presión arterial.
Aldosterona, produce la reabsorción de agua y sodio por los túbulos renales.
3. Tratamiento no farmacológico:
El objetivo del control de la HTA debe ser la reducción de la morbi-mortalidad a
través de los métodos menos agresivos para mantener cifras menores de
140/90.
Las medidas no farmacológicas son aplicables a la población general, como
prevención primaria, y a población hipertensa como parte inicial y fundamental
del tratamiento. Estas incluyen:
Mantener un índice de masa corporal (IMC) < 27. (IMC = peso en Kg /
talla en m., al cuadrado).
Limitar la ingesta de alcohol a < 30 g/día en el varón y < 15 en la mujer.
Moderar el consumo de sal en la dieta, especialmente en ancianos y
diabéticos.
Alto consumo de fruta y verduras frescas, de alto contenido en potasio.
Mantener ingesta adecuada de magnesio y calcio.
Control de las dislipemias.
Suprimir el tabaco.
Control del estrés.
Pérdida de peso
El control del peso corporal, se considera la base principal del tratamiento no
farmacológico y en consecuencia una de las medidas más eficaces en la
prevención primaria de la hipertensión arterial y de los factores de riesgo
cardiovascular asociadas a la misma. La ganancia de peso/obesidad constituye
el agente ambiental decisivo que permite la aparición de la hipertensión arterial.
En la obesidad existe un aumento de la resistencia a la insulina y, se señala
este aumento como uno de los mecanismos patogenéticos más importantes
para explicar la asociación entre obesidad e hipertensión arterial.
Por tanto, si existe obesidad será necesario la reducción del peso con dietas
hipocalóricas. Además estudios de pacientes a quienes se ha sometido a
restricción sódica y dieta hipocalórica muestran que, en el 44 % de esos
hipertensos, no ingieren medicamentos y están libres de patología
cardiovascular durante 30 meses comparados con solamente el 16 % de
aquellos que no recibieron dietas hipo sódicas y se sometieron a una agresiva
reducción de peso.
Actividad física regular
El ejercicio físico regular (caminatas, natación, ciclismo) confiere una
protección independiente contra la enfermedad cardiovascular y tiene un
efecto similar al de dejar de fumar por lo cual tiene un importante papel en el
tratamiento del paciente hipertenso. Es útil que el ejercicio sea prolongado,
dinámico, isotónico de las grandes masas musculares sin llegar al agotamiento
extremo. A los pacientes que no realizan actividad física regular se les debe
recomendar ejercicios aeróbicos moderados y de forma regular, como por
ejemplo nadar o caminar rápido durante 45 minutos 3 a 4 veces por semana.
Este ejercicio simple puede ser de alguna utilidad en reducir la presión arterial
más que algún tipo de ejercicio vigoroso como el correr.
Ingesta excesiva de sal
La ingesta la excesiva de sal predispone a la Enfermedad Cerebro Vascular
(ECV) sobre todo en pacientes con sobrepeso. Un aumento de 100 Mohs de
sodio se asocia significativamente con un aumento por mortalidad
cardiovascular y accidentes cerebro vasculares especialmente en pacientes
obesos y la restricción dietética de sodio reduce los riesgos de padecer
eventos cardiovasculares. Ha sido comprobado en muchos trabajos que una
ingesta moderada de sal (unos 5-6 gramos de sal incluyendo la que contienen
los alimentos) conduce a un descenso de la PA en pacientes hipertensos
siendo necesario que dicha ingesta se mantenga por un tiempo suficiente y que
además depende de la edad y de la presión arterial inicial . Estudios efectuados
hace algún tiempo han mostrado que las dietas hiposódicas retrasan la
reaparición de la hipertensión arterial cuando se ha suspendido el tratamiento
medicamentoso. En conclusión un paciente hipertenso no debe consumir más
de 6 gramos de cloruro de sodio al día.
4. Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión Arterial
No hay ningún medio para curar la hipertensión primaria, pero el tratamiento
adecuado puede modificar su evolución.
Los pacientes con hipertensión sin complicaciones deben llevar una vida
normal, siempre y cuando mantenga: su presión sanguínea controlada con
medicación. La disminución del peso hasta valores teóricamente ideales, junto
con una modesta restricción de sodio, pueden hacer innecesario el tratamiento
medicamentoso. Se aconseja el ejercicio, con prudencia, y se recomienda aban-
donar el consumo de cigarrillos para disminuir el peligro de cardiopatía
aterosclerótica.
La hipertensión aumenta tanto los peligros maternos del embarazo como la
mortalidad fetal. Una supervisión prenatal continuada, la restricción del sodio de
la dieta, y los medicamentos antihipertensivos, reducirán la mortalidad materna,
pero no la fetal. Cuando la hipertensión no pueda controlarse o sobrevenga la
hiperazoemia, debe hacerse terminar el embarazo.
Todos los pacientes con presión diastólica media de 90 mm Hg o mayor han de
recibir drogas antihipertensivas si el control del peso y la limitación del sodio
dietético no normalizaron su presión arterial.
Cuando la presión diastólica es de 90 a 115 mmHg, suele iniciarse el
tratamiento con un diurético por vía bucal. Todos los derivados tiacídicos son
igualmente eficaces en dosis equivalentes. La metolazona y los diuréticos con
acción en asa de Henle, furosemida y ácido etacrínico no son más eficaces
que las tiacidas para tratar la hipertensión; pero son eficaces cuando la función
renal esta perturbada.
La acción antihipertensiva de los diuréticos parece depender de una modesta
disminución de volumen plasmático y una reducción de la reactividad vascular,
posiblemente mediada por desplazamientos de sodio desde zonas
intracelulares a las extracelulares.
Si el diurético no controla adecuadamente la hipertensión hay que añadir al
régimen una droga depresora simpática. Se prefiere un bloqueador b
porque sus efectos secundarios se toleran mejor. Drogas como metildopa,
reserpina y clonidina, que ejercen acción central, es más probable que
produzcan somnolencia, letargia, a veces depresión, que las otras. La
metildopa y la clonidina disminuyen la actividad nerviosa simpática
estimulando receptores a2-adrenérgicos en el tallo cerebral. La reserpina
vacía las reservas cerebrales de noradrenalina y serotonina, y también
vacía las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas de
noradrenalina. La prazosina es una droga bloqueadora de a1-adrenérgica
postsináptica.
Puede añadirse como tercer agente un vasodilatador (hidralacina), es un
vasodilatador directo que no actúa sobre el sistema nervioso autónomo central
ni periférico.
La cuarta etapa estriba en añadir al régimen terapéutico guanetidina o
clonidina. La guanetidina bloquea la transmisión simpática a nivel de la
unión neuroefectora y vacía las reservas titulares de noradrenalina. Suele
reservarse para pacientes con hipertensión grave cuya presión arterial no ha
respondido óptimamente a las drogas anteriores.
La pargilina es un inhibidor no hidracínico de la monoaminoxidasa que
inhibe la transmisión simpática en la unión neuroefectora, quizá por
formación de un falso neurotransmisor, la octopamina. Es un hipotensor
tan potente como la guanetidina y tiene efectos secundarios similares, con
excepción de que no produce bradicardia ni diarrea. Su utilidad está limitada
por las incompatibilidades alimentarias y medicamentosas propias de todos los
inhibidores de la monoaminoxidasa, puede producirse crisis hipertensivas
peligrosas si los grandes depósitos de noradrenalina son liberados
súbitamente por tiramina, efedrina, anfetaminas y otros agentes
simpaticomiméticos indirectos.
Para una hipertensión moderadamente grave suele recomendarse comenzar el
tratamiento con un diurético por vía bucal y un depresor simpático (bloqueador
beta, metildopa, clinidina, prazosina o reserpina) administrados
simultáneamente. Para la hipertensión grave debe iniciarse el tratamiento con
un diurético por vía bucal, un B-bloqueador e hidralacina al mismo tiempo.
La rápida reducción de la presión arterial por via parenteral esta indicada en
pacientes con encefalopatia hipertensiva u otras urgencias del mismo tipo.
Suelen emplearse diazóxido (tiacídico no diurético, puede causar retención de
líquido; suele administrarse con furosemida) o nitroprusiato sódico; ambos son
vasodilatadores potentes y deben administrarse por VI.
Sin tratamiento quirúrgico o médico, en la hipertensión renovascular el
pronóstico es similar al de la hipertensión primaria no tratada. La mayor parte
de investigadores han comprobado que la cirugía adecuada aliviará la
hipertensión si la proporción entre los valores de actividad de renina en las
venas renales es mayor de 1.5:1. Sin embargo muchos pacientes con
proporciones menores que ésta también han curado de la hipertensión por
revascularización, o por extirpación del riñón isquémico. La decisión de
intervenir debe individualizarse sobre la base del estado general del paciente,
la edad, el tipo de arteriopatía renal y la respuesta previa a la terapéutica
médica.
4.1 Diuréticos
Los diuréticos actúan sobre la presión arterial incrementando la eliminación de
sodio. Sin embargo, su mecanismo de acción no es muy claro. Inicialmente
disminuyen el volumen extracelular (que es determinado por el NaCl) lo que
ocasiona una reducción en el volumen de sangre y en el gasto cardiaco; y
aunque la resistencia vascular periférica puede aumentar, la presión arterial
disminuye.
Después de 6 a 8 semanas, el gasto cardiaco regresa a sus valores normales,
y el volumen extracelular también, debido a respuestas compensatorias como
la activación del sistema renina-angiotensina. Sin embargo, la resistencia
vascular periférica disminuye. No se conoce la causa de que disminuya, pero
se ha visto que las tiazidas promueven la vasodilatación en vasos aislados en
laboratorio; además, se piensa que el sodio contribuye a la resistencia al
incrementar la rigidez de los vasos, situación que es revertida cuando se
restringe el sodio en la dieta o se administra diuréticos.
Las benzotiadiazinas (“tiazidas”) y diuréticos relacionados, son la clase de
agentes antihipertensivos más usados. Éstas son sulfonamidas que inhiben el
simporte Na+-Cl- en los túbulos sinuosos distales del riñon, como se observa en
la figura.
También existen diuréticos que tienen un efecto vasodilatador directo,
adicionalmente a su acción diurética. Entre ellos tenemos a la Indapamida, que
es una sulfonamida no-tiazida .
4.2 Simpaticolíticos
Antagonistas β-adrenérgicos.
Debido a que las catecolaminas tienen efectos cronotrópicos e ionotrópicos
positivos, los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos disminuyen la
contractilidad del miocardio y disminuyen la frecuencia cardiaca al reducir la
frecuencia de descarga del nodo sinusal, la conducción de impulsos en las
aurículas y en el nódulo atrioventricular, y al incrementar el periodo refractario
del nódulo AV.
Los efectos agudos de los β-antagonistas reducen el gasto cardiaco, lo que
incrementa la resistencia vascular periférica mediante reflejos compensatorios;
sin embargo, en el uso a largo plazo se observa que la resistencia vascular
periférica vuelve a sus valores normales, o disminuye en pacientes
hipertensos.
En el caso de los β-antagonistas que son también α1-antagonistas (como el
labetalol, el carvedilol y el bucindol), el gasto cardiaco se mantiene y hay una
mayor caída en la resistencia vascular periférica, debido a que los receptores
α1 se encuentran en los vasos sanguíneos y su estimulación provoca
vasoconstricción.
Una consecuencia importante de estos fármacos es el bloqueo de los
receptores del complejo yuxtaglomerular, reduciendo la secreción de renina y
por lo tanto también la producción de angiotensina II. Esto también contribuye
con la acción hipertensiva de esta clase de fármacos.
Antagonistas α -1 adrenérgicos
El bloqueo de los receptores α-1 inhibe la vasoconstricción inducida por las
catecolaminas endógenas, causando una disminución de la presión arterial por
reducción de la resistencia vascular periférica. Esto causa un reflejo simpático
que incrementa la frecuencia cardiaca y la actividad de renina plasmática. Sin
embargo, durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación persiste, pero el
gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y actividad de renina plasmática
regresan a los valores normales.
Los antagonistas de receptores α-1 también reducen las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos, colesterol LDL, e incrementan el colesterol HDL.
4.3 Bloqueadores de canales de ca++
El Ca++ es un ión importante en el organismo ya que participa en procesos
como la coagulación de la sangre, la secreción de glándulas, la liberación de
neurotransmisores, procesos de exocitosis y contracción muscular. Este último
es de gran importancia y está bastante relacionado con los procesos de
hipertensión vascular.
Mecanismo de acción
La contracción del músculo liso vascular depende de al menos 3 mecanismos:
la apertura de canales de Ca++ sensibles a voltaje en respuesta a la
despolarización de la membrana, estimulación de la fosfolipasa C que origina la
liberación de Ca++ intracelular del retículo sarcoplásmico y la apertura de los
canales de Ca++ acoplados a receptores.
Estos 3 mecanismos permiten la entrada de Ca++ y aumentan la concentración
de este ión en el citosol. Este incremento de la concentración aumenta a su vez
la unión del Ca++ a la proteína calmodulina y este complejo activa la cinasa de
cadena ligera de miosina mediante su fosforilación. Esta acción favorece la
interacción entre la actina y la miosina lo que permite la contracción muscular.
Los bloqueadores de canales de Ca++ impiden la entrada del ión al citosol,
relajando el músculo, disminuyendo la resistencia vascular y aumentando el
flujo sanguíneo. Estos fármacos tienen gran efecto disminuyendo la contracción
del músculo arterial pero poco efecto en el músculo venoso, debido a esto no
afectan la precarga cardiaca.
Canales de Ca++
Existen 3 subtipos de canales de Ca++: los L, los N y los T, siendo los primeros
los más estudiados y más sensibles a los fármacos bloqueadores de Ca++. Los
canales tipo L poseen subunidades , siendo más importantes las
primeras. Estas subunidades se disponen en cuatro dominios homólogos con 6
segmentos transmembrana cada uno, esto marca la diferencia entre los
fármacos bloqueadores ya que ellos
se unen a diferentes dominios y
segmentos de los canales.
Clases de compuestos
Se utilizan en la actualidad 5 clases
de compuestos como bloqueadores
de canales de Ca++: las
fenilalquilaminas, dihidropiridinas,
benzotiazepinas, difenilpiperazinas y
una diarilaminopropilamina. Las
diferencias en su composición hacen
que tengan diferente efectividad ante diferentes enfermedades como la
hipertensión, arritmias cardiacas, infartos, etc.
Farmacocinética
La absorción de estos compuestos es casi completa después de
proporcionarlos por vía oral, pero su biodisponibilidad es reducida debido a su
metabolismo hepático. Sus efectos se pueden apreciar en el transcurso de 30 a
60 minutos después de su administración por vía oral, o antes de 15 minutos
después de su administración por vía intravenosa. Además, estos fármacos
están unidos a proteínas plasmáticas en un 70 a 98%y su semivida de
eliminación es muy variable pudiendo encontrarse entre 1.3 y 64 horas.
Efectos adversos
Los bloqueadores de canales de Ca++ pueden producir vasodilatación
excesiva, caracterizada por los siguientes síntomas: vértigo, hipotensión,
cefalea, rubor, disestesia digital que se refiere a una sensación anormal frente
a un estímulo normal, y náuseas. Además, es posible que haya estreñimiento,
edema periférico, tos, sibilancias y edema pulmonar.
Estos efectos adversos por lo general son benignos y se pueden abatir con el
tiempo o con ajustes de la dosis.
Bloqueadores más usados
El primer bloqueador usado clínicamente fue el verapamilo, un congénere de la
papaverina. Además de este fármaco, actualmente se utilizan la amlopidina,
felopidina, israpidina, nifepidina y el diltiazem, siendo este último el único de los
mencionados que no pertenece a la familia de las dihidropiridinas.
VERAPAMILO
DILTIAZEM NIFEPIDINA
4.4 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)
El sistema renina- angiotensina tiene un rol importante en el mantenimiento de
la homeostasis del medio interno y de la presión arterial.
Los componentes de este sistema hormonal son: la renina, el angiotensinógeno
y la enzima convertidora de angiotensina. La angiotensina II es el producto
activo del sistema y actúa mediante receptores específicos llamados AT1 y
AT2, siendo el primero el más importante.
Sistema renina- angiotensina
La renina es sintetizada en el aparato renal y se une a su sustrato, el
angiotensinógeno, produciendo así la angiotensina I. En el lecho vascular
pulmonar, la angiotensina I, que es un producto inactivo, es convertida por la
ECA en angiotensina II, un potente vasoconstrictor.
La angiotensina II actúa
principalmente sobre el
riñón, las suprarrenales
y los vasos sanguíneos
para mantener la presión
arterial, volemia
(volumen total de sangre
en el individuo) y
natremia (concentración
plasmática de sodio)
adecuados. A nivel
vascular, la angiotensina
II produce
vasoconstricción arterial, venosa y reducción de la luz de los capilares, lo que
hace que aumente la resistencia vascular y por consiguiente, la presión arterial.
Características de los inhibidores de la ECA
Los inhibidores de la ECA son un grupo de fármacos que poseen en común: el
ser químicamente semejantes a las proteínas, inhibir la enzima convertidora de
angiotensina y ser utilizados para tratamientos antihipertensivos.
Además de poseer características en común, difieren en: potencia de acción, si
la inhibición de la ECA se debe al medicamento en sí o a la conversión de un
profármaco en un metabolito activo y en farmacocinética.
Actualmente se conocen 11 inhibidores de la ECA que se pueden clasificar en
3 grupos según su estructura química: los que contienen sulfhidrilo, los que
contienen dicarboxilo y los que contienen fósforo.
Además, la ECA posee muchos sustratos y esto conlleva a que su inhibición
puede inducir efectos no relacionados con la reducción de la concentración de
angiotensina II. Por otro lado, los inhibidores de la ECA son fármacos
altamente selectivos que sólo actúan a nivel de la conversión de la
angiotensina I a la II, sin afectar otros componentes del sistema renina-
angiotensina.
Estos fármacos también difieren en su distribución en los tejidos, pero a pesar
de ello, la gran mayoría se elimina por medio de la orina.
Efectos vasculares
Los inhibidores de la ECA producen una disminución de la resistencia vascular
y de las presiones arteriales media, sistólica y diastólica, por medio de la
vasodilatación que surge por efecto de la reducción de la vasoconstricción que
ocasiona la angiotensina II. Además, estos fármacos pueden elevar el volumen
sistólico y el gasto cardiaco si se usan constantemente.
Estos fármacos normalizan la presión arterial de un 50% de los pacientes con
hipertensión leve o moderada, pero administrados junto con diuréticos su
efecto aumenta.
Efectos adversos
En general estos medicamentos se toleran bien, no alteran las concentraciones
de ácido úrico ni Ca++ en el plasma y hasta pueden mejorar la sensibilidad a la
insulina en pacientes resistentes a ella y también disminuir la concentración de
colesterol y lipoproteínas.
Algunos de los efectos adversos que se pueden observar son: hipotensión,
hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda, exantema cutáneo, proteinuria,
angioedema, disgeusia (pérdida del gusto), neutropenia (disminución aguda de
granulocitos en la sangre), glucosuria, etc.
Por otro lado, si bien los inhibidores de la ECA no son teratógenos durante el
periodo de organogénesis del feto, durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo puede generar oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda craneal y
pulmonar, retraso del crecimiento fetal, muerte fetal y hasta muerte neonatal.
Por esta razón, una vez diagnosticado un embarazo, estos fármacos deben ser
suspendidos.
Inhibidores de la ECA más usados
Los inhibidores de la ECA son muy útiles en el
tratamiento de la hipertensión debido a su
eficacia y sus pocos efectos secundarios,
además de ser muy ventajosos en el tratamiento
de pacientes diabéticos.
El primer fármaco de este tipo usado fue el captoprilo (en la imagen) y
actualmente se utilizan 9 más: enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramiprilo,
benazeprilo, moexiprilo, fosinoprilo, trandolaprilo y perindoprilo.
4.5 Antagonistas de los receptores de Angiotensina II AT1:
La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula
intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de
ejercer su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva
su nombre. La angiotensina es el agente vasopresor más potente que se
conoce hasta ahora. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de
calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de este
péptido es favorecer la secreción de la vasopresina
Se vio en la necesidad de sintetizar antagonistas no peptidos de receptores de
Angiotensina II AT1 debido a la importancia de la angiotensina II en la
regulacion de la función cardiovascular. A continuación mostramos una lista de
los mas conocidos:
- Losartan (COZAAR)
- Candesartan (ATACAND)
- Irbesartan (AVAPRO), entre otros.
Estos compuestos actuan relajando el musculo liso y promoviendo
vasodilatación, aumentan la excrecion renal, reducen el volumen del plasma y
actuan en otros efectos de la angiotensina II.
Existen 2 tipos de receptores de angiotensina II:
AT1: Localizado en tejido vascular y miocardico, cerebro, rinones,
principalmente. Media la inhibición retroalimentaria de la renina, segregada por
el rinon en respuesta a determinados estímulos tales como la caída de la
tensión arterial (cuando baja la presión producto de una hemorragia tanto
interna como externa) y la disminución del Na corporal (hiponatremia)
La renina activa el sistema Renina-
Angiotensina-Aldosterona al fragmentar la
molecula de angiotensinogeno (producida
por el higado), produciendo angiotensina I.
Ésta última es convertida en angiotensina II
por la enzima convertidora de angiotensina
(ACE), producida en ciertos capilares
pulmonares; la cual contrae los capilares
sanguíneos (mediante la estimulación de los receptores beta adrenergicos) e
incrementa la concentración de aldosterona (producida por las glandulas
suprarrenales). El aumento en la concentración de aldosterona dispara la
reabsorción de sodio desde los túbulos distales en el riñón y debido a que el
sodio es uno de los iones más osmóticamente activos arrastra con el agua,
esta indirecta reabsorción de agua, incrementará la volemia (cantidad de
líquido).
AT2: En medula suprarenal y puede que intervenga en el desarrollo de vasos.
Puede mostrar respuestas opuestas al crecimiento y proliferación. De este
subtipo se conoce muy poco.
En el grafico mostrado a continuación se
observa todo el mecanismo de síntesis de
la angiotensina II y los puntos en donde
su accion (aumentar la presion) se puede
“tratar”. Primero se observan los
inhibidores de la ACE que impiden
directamente la catalizacion de la
reaccion de Angiotensina I a Angiotensina
II.
Luego se observa que a nivel de los
receptores AT1 de la angiotensina II se
pueden utilizar los antagonistas mencionados en esta parte de nuestro
seminario. Por ello, la accion de los antagonistas de la angiotensina II AT1 son
muy parecidos (aunque actuan en lugares distintos) a los inhibidores de la
ACE, debido a que ambos disminuyen el efecto de la Angiotensina II, ya sea
compitiendo con ella o disminuyendo su cantidad, respectivamente.
Los efectos adversos de estos fármacos se deben incluir dentro de los que
nacen con los inhibidores de ACE: disminución de la angiotensina II y efectos
moleculares independientes de la supresión de angiotensina II. Hipotension,
hiperpotasiemia, funcion renal disminuida.
4.6 Vasodilatadores:
La vasodilatacion se refiere a la extension de los vasos sanguineos, resultando
de una relajacion de musculo liso en las paredes de los vasos. El proceso es
contrario a la vasoconstricción (vasopresion). Cuando los vasos se dilatan, el
flujo sanguineo se incrementa debido a un descenso en la resistencia vascular.
Entonces, la dilatación de los vasos arteriales conllevan a un descenso en la
presion arterial. La respuesta puede ser intrinseca (debido a procesos en el
tejido circundante) o extrinseca (debido a hormonas del sistema nervioso). La
respuesta puede ser localizada o especifica a un organo en particular, o
sistemica (a traves de la circulacion sistemica). Para ello se tienen los fármacos
conocidos como Vasodilatadores.
En esta seccion se detallara los mecanismos de varios fármacos
vasodilatadores: Hidralazina, abridores de canales de K+ATP: minoxidilo y el
nitroprusiato de sodio.
Hidralazina (HidrALAZINE)
La hidralazina pertenece a la clase general de
medicamentos llamados antihipertensivos. Se usa para
tratar la presión alta (hipertensión). También se usa para
controlar la presión alta en la madre durante el embarazo
(preeclampsia o eclampsia) o en situaciones de emergencia cuando la presión
es extremadamente alta (crisis hipertensiva). Este medicamento también se
usa para tratar a los pacientes con fallo congestivo del corazón.
Este compuesto tuvo que ser fusionado con simpaticoliticos y diureticos debido
a que se presentaba taquicardia y taquifilaxia como respuestas compensadoras
caridovasculares a la vasodilatación.
El mecanismo de la Hidralazina es el siguiente: relaja directamente el musculo
liso arteriolar, probablemente (no se conoce muy bien) por la disminución de
concentraciones intracelulares de calcio. No dilata arterias coronarias
epicardicas ni relaja el musculo liso venoso. Actua potentemente sobre el
sistema nerviosos simpatico, dando efectos que contrarrestan el efecto de este
compuesto (por ello se combina con simpaticoliticos y diureticos)
Se absorbe en el tubo digestivo en el intervalo de 30 a 120 minutos, y su efecto
hipotensor puede durar unas 12 horas.
La hidralazina presenta muchos efectos adversos, de os cuales dos de ellos, a
nuestra consideración, vale la pena recalcar: Primero, aparece isquemia
miocardica debido al incremento de la demanda de oxigeno impuesto por la
estimulacion inducida por barorreflejo del sistema nervioso simpatico, y porque
la hidralazina no dilata las coronarias epicardicas. Segundo, depende de
reacciones inmunitarias, de las cuales el sindrome de lupus inducido por
fármacos es el mas frecuente.
Dosis minima recomendada por dia: 25-100mg. Dosis maxima: 200mg
Abridores de canales de K + ATP: minoxidilo (LONITEN)
El tratamiento con Minoxidilo ha resultado eficaz en sujetos con las formas mas
graves y resistentes a fármacos. El sulfato de minoxidilo relaja el musculo liso
vascular en sistemas aislados, activa los canales de potasio regulados por el
ATP.
Al abrir dichos canales en el musculo liso y permitir el flujo de
salida del potasio, ocurre hiperpolarizacion del musculo liso y
relajación del mismo. Incrementa el flujo de sangre hacia varios
tejidos en mayor proporcion que hacia el sistema nervioso
central.
El gasto cardiaco tambien se puede ver aumentado, debido a el efecto del
minoxidilo sobre la resistencia vascular periferica para incrementar la
circulación venosa hacia el corazon, la circulación venosa aumentada
probablemente depende de incremento de flujo en zonas vasculares
regionales.
Se absorbe muy bien por el tubo digestivo, tiene un retraso en su accion luego
de su absorción debido quiza a la formación del metabolito activo. Sus efectos
adversos se pueden dividir en tres categorias: retencion de liquidos y sal,
efectos cardiovasculares e hipertricosis (aumento de la cantidad del cabello). El
minoxidilo se utiliza mejor para el tratamiento de la hipertensión grave que
responde mal a otros antihipertensores, sobre todo el los varones con
insuficiencia renal. Nunca se debe administrar solo, sino con un diuretico para
evitar la retencion de liquidos y con un simpaticolitico para controlar efectos
cardiovasculares reflejos.
Nitroprusiato de sodio
El nitroprusiato sódico es un vasodilatador venoso y arterial que disminuye
tanto la postcarga como la precarga.
Su utilidad es segura en el control a corto plazo de
hipertensión grave, tambien es eficaz para para
mejorar la funcion cardiaca en pacientes con
insuficiencia del ventriculo izquierdo.
Se trata de un nitrovasodilatador que actua liberando
oxido nitrico, este activa la via del GMP-PKG ciclico de guanililciclasa, que
origina vasodilatación, y simula la producción de NO por celulas endoteliales
vasculares, que esta deteriorada en muchos pacientes hipertensos.
El mecanismo de acción de esta droga es por reacción con la cisteína para
formar nitrocisteína. Esta última activa la guanilato cyclasa la cual estimula la
formación de GMP cíclico (cGMP) que relaja el músculo liso. Cuando se utiliza
este agente, el flujo cerebral puede disminuir de una forma dependiente de la
dosis. El comienzo de acción de esta droga es de segundos, con una duración
de acción de uno a dos minutos. Si la infusión se detiene, la presión arterial
comienza a elevarse inmediatamente y retorna a los valores antes del
tratamiento en uno a diez minutos.
El nitroprusiato de sodio es metabolizado a cianógeno, el cual es convertido en
tiocianato por la enzima tiosulfato sulfotransferasa. Puede producirse
envenenamiento por cianato cuando se administra nitroprusiato de sodio de
forma prolongada. Hay que considerar este diagnóstico en aquellos pacientes
que desarrollan depresión del sistema nervioso central, crisis, acidosis láctica
y/o inestabilidad cardiovascular. La toxicidad del nitroprusiato de sodio ocurre
usualmente después de varios días de infusión.
5. Avances en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial: Vacuna
Dentro de las nuevas investigaciones que se desarrollan actualmente está el
del desarrollo de una “vacuna” contra la Hipertensión Arterial.
El concepto se basa en lo siguiente. El más potente vasopresor en el sistema
es la Angiotensina II, y entonces se ha desarrollado una vacuna, llamada
CYT006-AngQb, que hace reaccionar a nuestro sistema inmune contra la
Angiotensina II y así negar su actividad. El principio de la vacuna está regido
por la unión de Angiotensina II con partículas recombinantes derivadas de un
RNA fago Qβ. La comprobación inicial se dio con el reconocimiento de una
reacción segura y favorable en el cuerpo, y el alza de anticuerpos anti-
angiotensina II.
Entonces se realizo un estudio doble ciego, aleatorizado y en grupos paralelos.
Se utilizo tres grupos, control, 100ug y 300 ug de AngQb, cada uno siendo
inoculado subcutáneamente en la semana 0, 4 y 12 del estudio.
En primer lugar se obtuvo muy pequeñas complicaciones asociadas a la
vacuna. Todas ellas tuvieron que ver con el efecto regular que tiene una
vacuna en el sistema. Entre esto encontramos, en su mayoría, molestia en el
sitio de inoculación, esto es, irritación y eritema (100% en 100ug y 91.7% en
300ug). En otros pocos casos se encontró reacciones como ligera alza de la
temperatura corporal, síntomas de influenza, dolor de cabeza. Estos síntomas
son explicados por la reacción del sistema inmune innato, a consecuencia de la
acción de la vacuna. Todas las complicaciones expuestas fueron de un grado
mínimo.
Los inoculados con la vacunas registraron niveles altos de IgG anti-
angiotensina II desde la primera inyección, y esta repuesta fue aún mayor en la
segunda dosis. En la tercera dosis se presento el alza de IgG, pero sin el pico
que alcanzo la segunda dosis. Como se esperaba los picos del grupo con
3000ug fueron más altos que los de 100ug. Para comprobar que no se
estuviese dando la realización de un complejo inmune se midió los niveles de
complejos inmunes, pero no se observaron fluctuaciones significativas d una
reacción. También se realizaron citometría a los pacientes, donde se observo
que los diferentes grupos de células del sistema inmune se encontraban en
niveles regulares.
Luego se midieron los niveles de presión. Antes cabe recordar que durante las
mañanas, la presión arterial (PA), tiene su valor más alto. Esto se explica por el
cambio de posición de supino a de pie, lo cual activaría de manera más
significativa al eje renina-angiotensina para mantener la presión. Entonces
durante el transcurso del día la PA va disminuyendo, pero encontramos más
significativa a la PA diurnas, que son donde ocurren los efectos
cardiovasculares más significativos para los pacientes. Se ha demostrado que
los Accidentes cerebro-vasculares (ACV) están relacionados con los efectos de
PA alta en las mañanas.
Tomando eso en cuenta, se observo que la PA regular luego del tratamiento de
300ug cambio en –9·0/–4·0 mm Hg. Mientras tanto que la PA diurna en el
mismo grupo cambio en -25/-13 mm Hg.
También se midió a la renina, y se observo que no hubo un incremento
significativo contra el control, pero el grupo de 300ug a término del tratamiento
tuvo un alza proporcional a la baja de PA.
Las ventajas de esta vacuna estarían en el hecho que tomar medicamentos
inhibidores de renina-angiotensina-aldosterona varían su concentración en
sangre cada 24 horas Sin embargo el efecto de la vacuna, que tiene una vida
media de 4 meses, es un alza regular que mantiene mejor la estabilidad del
sistema. Otro factor es el hecho de que los pacientes dejan el tratamiento
contra la HTA porque creen que solo deben tomar las pastillas cuando se
sienten mal o porque muchos olvidan tomar pastillas diarias. Para estos casos,
la vacuna sería una repuesta fácil y efectiva para tener un mayor control de la
HTA.
6. Conclusiones
La HTA es una enfermedad que hay que tratar con mucho cuidado ya
que no presenta síntomas de advertencia, de esta manera puede pasar
desapercibida durante muchos años; además trae consecuencias
severas.
El tabaquismo, la obesidad, la inactividad física; factores de riesgo para
padecer HTA, están presentes en muchos de nosotros, por esto se
deben tomar medidas de precaución como mantener un índice de masa
corporal (IMC) < 27, limitar la ingesta de alcohol, moderar el consumo de
sal en la dieta, mantener ingesta adecuada de magnesio y calcio,
suprimir el tabaco; de esta manera la probabilidad de padecer la
enfermedad es menor.
Los médicos saben que no hay medios específicos para curar la
hipertensión primaria, pero es deber de los primeros brindar un
tratamiento adecuado para modificar la evolución de la enfermedad; así
muchas veces el tratamiento medicamentoso se anula.
El tratamiento de esta enfermedad debe ser individualizado, tomando en
cuenta el estado basal del paciente, antecedentes patológicos y la
respuesta previa a la terapéutica médica. De esto depende el
tratamiento en sí; ir alternando los fármacos de acuerdo a la evolución
de la enfermedad.
Existe gran variedad de fármacos para tratar la HTA y cada uno de ellos
se caracteriza por tener funciones distintas en el organismo para
contrarrestarla. La situación del paciente también marca la diferencia
para elegir qué fármacos utilizar; por ejemplo es diferente tratar una
crisis que una consulta control de HTA.
El avance científico permite siempre descubrir mejores cosas, sobre
todo en el ámbito de la salud. Gracias a la nueva vacuna muchos
pacientes retomarán el tratamiento contra la HTA ya que esta una
repuesta fácil y efectiva para tener un mayor control de la enfermedad.
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Hypertension Targeting Angiotensin II, Reduces Early-Morning and Day-
Time Blood Pressure Circulation 116: II_556-b
Farmacología de la Hipertensión Arterial
Preguntas
1) ¿Cuáles de las siguientes condiciones NO son factores de riesgo para
padecer Hipertensión Arterial?
a) Tabaquismo
b) Diabetes Mellitus
c) Sexo
d) Raza
e) Ninguna de las anteriores
2) Los diuréticos actúan sobre la presión arterial mediante un mecanismo
que…
a) Elimina Potasio
b) Reabsorbe Potasio
c) Elimina Sodio
d) Reabsorbe Potasio y Elimina Cloro
e) Ninguna de las anteriores
3) Son tipos de medicamentos simpaticolíticos para el tratamiento de la
Hipertensión Arterial
1. Antagonistas β-adrenérgicos
2. Antagonistas α1- adrenérgicos
3. Antagonistas α2-adrenérgicos
a) 1 y 2
b) 2 y 3
c) 1 y 3
d) 1, 2 y 3
e) Ninguna de las anteriores
4) El bloqueo de la entrada de iones de Calcio al citosol…
a) Activa a la calmodulina y a la contracción del músculo liso.
b) No varía la acción contráctil en el músculo liso
c) No permite la contracción muscular y reduce la resistencia vascular
d) Activa a la PKA via el aumento de la concentración de AMP cíclico
e) Es ocasionada por la acción directa de beta bloqueadores
5) Los inhibidores de la ECA NO permiten:
a) Conversión de Prorenina a Renina
b) Conversión de Renina en Aldosterona
c) Conversión de Aldosterona en Angiotensina 2
d) Conversión de Angiotensinogeno en Angiotensina 1
e) Conversión de Angiotensina 1 en Angiotensina 2
6) El Oxido Nitrico
a) Es un vasopresor
b) Es un derivado directo de la Nitroglicerina
c) Es un vasodilatador
d) A + B
e) A + C
7) La propuesta de la vacuna contra la hipertensión crearía un respuesta
inmune contra:
a) El receptor de Angiotensina AT2
b) La Angiotensina 2
c) La prorenina
d) La Enzima Convertidora de Angiotensina
e) La Angiotensina 1
