Screening for Lung Cancer with Digital Chest Radiography : Sensitivity and Number of Secondary Work-up CT

Examinations

Maulana Wasis Waskito1410221036

Tujuan

• Untuk memperkirakan kinerja radiografi thorak digital untuk mendeteksi kanker paru

Bahan dan Metode

• Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari komite etika, dan menggunakan desain case-kontrol dan menggunakan 55 pasien dengan kanker paru-paru terdeteksi pada computed tomography (CT) dan sudah dikonfirmasi dengan pemeriksaan histologis dan sampel 72 dari 4873 sebagai subyek kontrol tanpa nodul pada CT

Isi

Pendahuluan

• Radiografi thorak masih yang paling umum digunakan dalam praktik klinis untuk mendiagnosis penyakit thorak, untuk mempelajari efek pengobatan, dan untuk memantau pasien dengan kelainan thorak. Computed tomography (CT) memiliki sensitivitas lebih tinggi untuk deteksi lesi intrapulmonal kecil daripada radiografi thorak, namun radiografi thorak memiliki keuntungan dari biaya rendah, dosis radiasi rendah, dan mudah aksesibilitas

• Sampai sekarang, masih sedikit yang diketahui tentang kinerja digital modern radiografi untuk skrining kanker paru. Kami menggunakan case-control nested setup yang didasarkan pada data dari Skrining Acak Kanker Paru Belanda-Belgia (NELSON) untuk mempelajari bagaimana tingkat confidence untuk dideteksinya lesi dengan dipengaruhi kinerja pengamatnya

• Dengan asumsi bahwa hasil pemeriksaan radiografi thorak yang positif akan menyebabkan awal dari sebuah pemeriksaan CT, kami juga memperkirakan jumlah pemeriksaan CT yang diperlukan untuk mendeteksi satu kanker paru-paru di (NELSON) study kohort. Tujuannya adalah untuk memperkirakan kinerja radiografi thorak digital untuk mendeteksi kanker paru

Bahan dan Metode

• Populasi– Penelitian ini menggunakan pasien dari 2

penyelenggara skrining (Utrecht dan Groningen, Belanda) dan termasuk semua 4938 pasien yang menjalani skrining dasar dan tindak lanjut skrining selama 1-tahun sampai Juli 2007

– Semua peserta dalam uji coba NELSON adalah mantan perokok berat atau masih merokok sampai saat ini. Sebanyak 65 pasien kanker paru-paru dideteksi pada skrining awal dan pada 1 tahun tindak lanjut dalam kelompok ini, untuk tingkat kanker 1,3%

• Kasus Kohort– Penelitian ini mengambil 65 pasien dengan kanker paru yang

terdeteksi dengan dosis rendah CT di salah satu dari dua kali screening dan semua pasien ini terbukti kasus keganasan secara histologis

– Rontgen thorak masih merupakan bagian dari diagnostik lesi yang mencurigakan untuk keganasan

– Oleh karena itu, kasus dengan temuan positif dalam kelompok penelitian kami dilakukan radiografi thorak dalam dua proyeksi sebagai bagian dari praktek klinis selama diagnostik.

– Akibatnya, semua rontgen thorak dilakukan setelah deteksi dari keganasan dengan menggunakan CT

– 10 pasien yang tidak menjalani rontgen thorak dalam waktu 6 minggu setelah deteksi dari nodul paru mencurigakan dikeluarkan. Dengan demikian, kelompok studi terdiri dari 55 pasien dengan setidaknya satu nodul ganas

• Kontrol Subjek• Dari semua peserta yang bukan pasien dan yang

disaring pada kedua Studi (n = 4873), termasuk semua peserta di antaranya dimana CT tidak menunjukkan nodul lebih besar dari 5 mm dan telah dilakukan rontgen thorak dalam waktu 2 bulan dari CT skrining untuk alasan selain mencurigakan paru nodul.

• Rontgen thorak yang dilaporankan disebutkan kelainan paru lain yang berhubungan dengan obstruktif kronis penyakit paru (PPOK) dieksklusi, 72 subjek memenuhi kriteria tersebut.

• Kami menguji perbedaan dalam prevalensi PPOK dalam kasus ini dan kelompok kontrol karena penyakit ini dapat mempengaruhi visibilitas nodul

• Kita mampu membandingkan prevalensi PPOK karena suatu sub-sampel besar subyek dalam populasi skrining seluruh menjalani pengujian fungsi paru sebagai bagian dari subpenelitian paru-paru skrining kanker.

• Hasil pengujian fungsi paru yang tersedia dalam 43 pasien kami (78%) dengan kanker paru-paru, 46 (64%) dari subyek kontrol kami, dan 2.547 (52%) dari peserta tanpa kanker di skrining kanker paru-paru.

• Para peserta yang tersisa tidak menjalani tes fungsi paru. Tes ini termasuk Volume ekspirasi paksa dalam 1 detik dan forced vital capacity. Seorang peserta yang rasio volume ekspirasi paksa dalam 1 detik untuk kapasitas vital paksa kurang dari 0,7 dianggap memiliki PPOK.

Akuisisi dan Evaluasi Pemeriksaan CT Scan

• Semua CT scan diperoleh dan dievaluasi untuk nodul sesuai dengan protokol NELSON. Volume dan diameter nodul terdeteksi dinilai dengan menggunakan software volumetrik (Lung CARE; Siemens, Erlangen, Jerman)

Akuisisi dan Evaluasi Thorak Radiografi

• Teknik Akuisisi itu identik dengan yang untuk radiografi thorak konvensional dilakukan di rumah sakit kami (University Medical Center Utrecht, Utrecht, Belanda)

• Semua radiograf thorak diperoleh dengan menggunakan unit cesium iodida amorf silikon flat panel-detektor (yaitu, detektor langsung) (DigitalDiagnost; Philips, Best, Belanda)

• Gambar diolah dengan menggunakan pengolahan multifrequency-band nonlinier; digunakan parameter yang direkomendasikan oleh produsen

• Untuk semua pasien,dilakukan dengan proyeksi posteroanterior dan lateral. Gambar dievaluasi pada layar monitor kristal cair (MFGD 3220D; Barco,Kortrijk, Belgia), dengan resolusi 2048 x 1536 piksel, tanpa dan dengan pembalikan gray-scale. Pilihan untuk magnifikasi dan mengadaptasi pengaturan jendela digunakan hanya ketika pengamat tidak yakin tentang suatu daerah pengamatan.

• Subyek kasus dan kontrol adalah disajikan dalam urutan abjad berdasarkan nama pasien untuk keempat pengamat independen dengan berbagai tingkat pengalaman: dua ahli radiologi thorak (C.S. dan M.P.) dengan pengalaman lebih dari 20 tahun (pengamat A dan B), seorang ahli radiologi umum dengan pengalaman lebih dari 20 tahun (pengamat C), dan seorang resident tingkat 3 dengan pengalaman khusus dan tertarik di bidang radiologi thorak (pengamat D)

• Pengamat sadar akan mempelajari populasi tetapi tidak tahu jumlah keganasan dalam kelompok. Nodul kecil kurang dari 5 mm dan calcified granuloma diabaikan. Posteroanterior dan lateral radiografi dievaluasi.

• Para pengamat menandai adanya kekeruhan fokus yang mencurigakan untuk keganasan dengan menggunakan 5 point skala confidence : tingkat 1, lesi tidak ada; tingkat 2, tidak teratur, mungkin tidak ada lesi; level 3, tak tentu untuk adanya lesi; tingkat 4, lesi mungkin ada; dan tingkat 5, pasti lesi.

• Pembaca harus secara manual melokalisasi lesi pada radiograf. Jika lebih dari satu daerah yang mencurigakan terdeteksi, pengamat harus menandai daerah yang paling mencurigakan. Pembacaan radiografic thorak dianggap benar-benar positif hanya ketika lokalisasi lesi benar. Pengamat tidak dipaksa untuk menempatkan tanda; mereka juga bisa menilai sebuah radiograf seperti biasa (Tidak adany nodul, confidence level 1). Waktu membaca adalah tak terbatas dan berkisar 140-175 menit untuk pengamat yang berbeda untuk total studi; waktu yang berarti setiap pemeriksaan pasien berkisar 70-97 detik

• Setelah akuisisi dari semua data yang terbaca, dan dengan pengetahuan dari hasil penemuan pada CT, pengamat secara retrospektif menentukan apakah ada lesi yang tidak dapat dilihat oleh salah satu pengamat yang terlihat pada rontgen thorak. Selain itu, pengamat yang sama menentukan apakah lesi dikaburkan oleh struktur anatomi pada radiograf posteroanterior

Analisis Statistik

• Digunakan pengaturan suatu kasus kontrol di percobaan NELSON.

• Desain ini menggunakan pilihan subyek kontrol untuk merupakan kontrol semua subyek dalam kohort penuh, memungkinkan rekonstruksi dari hasil untuk kohort penuh. Untuk itu, hasil dari kelompok kontrol dikalikan dengan hasil bagi dari satu dibagi dengan fraksi sampel

• Kami menguji apakah subyek kontrol dalam studi pengamat adalah perwakilan dari semua noncases dalam kohort penuh (syarat dari penelitian casecontrol). Variabel kategoris dievaluasi dengan menggunakan X2 tes, dan variabel kontinu dievaluasi dengan tes Student t

• Dalam semua perhitungan, diasumsikan 100% sensitivitas untuk CT. Confidence interval (CI) dihitung dengan menggunakan skor Wilson. Berikut empat parameter yang digunakan untuk menilai kinerja radiografi thorak sebagai alat skrining untuk kanker paru-paru:

1. Lokalisasi receiver operating characteristic (ROC) kurva analisis. Analisis ini menunjukkan sensitivitas dan spesififisitas pembaca dalam satu nilai. Lokalisasi analisis ROC berbedadari analisis ROC normal yang dibutuhkan pembaca untuk mempertimbangkan dalam menandai lokalisasi yang benar. Lokalisasi ROC analisis dilakukan seperti yang dijelaskan oleh Swensson. Jackknife free-response ROC software (Chakraborty D, Universitas Pittsburgh, Pittsburgh, Pa) digunakan untuk menguji perbedaan signifikan antara lokalisasi ROC.

2. Sensitivitas dan spesifisitas. Statistik ini dihitung secara individual untuk setiap pembaca dan setiap confidence level. Hanya dengan lokalisasi tumor benar yang dianggap benar-benar temuan yang positif

3. Jumlah pemeriksaan CT per radiografi thorak yang terdeteksi kanker. Angka ini menggambarkan berapa banyak CT scan yang harus diperoleh dalam kelompok skrining secara keseluruhan untuk menemukan satu kasus temuan positif yang diduga benar dari temuan di radiografi thorak.

• Hal ini didasarkan pada asumsi bahwa radiografi thorak dengan temuan yang mencurigakan menyebabkan inisiasi CT untuk diagnostik lebih lanjut. Nested case-control setup memungkinkan kita untuk memperkirakan positive predictive value (PPV) dari radiografi thorak untuk total skrining populasi. Karena PPV menggambarkan proporsi radiografi thorak yang benar-benar positif di antara semua radiografi positif, PPV adalah sama dengan proporsi dari pemeriksaan CT dengan hasil positif (lokasi pada tersangka kanker) di antara semua pemeriksaan CT yang dilakukan untuk radiograf thorak yang positif. Oleh karena itu, jumlah pemeriksaan CT per radiografi thorak-terdeteksi kanker bisa dihitung sebagai 1 / PPV

4. Jumlah persentase keganasan yang terdeteksi selama CT. Ada kecil kemungkinan bahwa CT akan mengungkapkan kanker pada lokasi yang berbeda dari dugaan pada radiografi thorak. Kemungkinan ini meningkat dengan jumlah total pemeriksaan CT yang dilakukan. Persentase total terdeteksi keganasan, oleh karena itu, termasuk temuan pembaca yang benar-positif di radiografi thorak ditambah dengan perkiraan jumlah keganasan yang kebetulan ditemukan pada pemeriksaan CT menunjukkan kepadatan positif palsu pada thorak radiograf

Hasil

• Studi Populasi • Kasus-cohort kami tidak berbeda signifikan dari

kelompok subjek kontrol sehubungan dengan usia, jenis kelamin, dan prevalensi PPOK. Dibandingkan dengan noncases dalam kohort penuh, usia, dan prevalensi PPOK tidak berbeda dalam kelompok subjek kontrol, namun kelompok subjek kontrol relatif banyak perempuan (P = .02) dibandingkan kelompok noncase dalam kelompok penuh (Tabel 1)

• Keganasan• Diameter dari keganasan berkisar 6,8-50,7 mm (rata-rata, 11,8

mm). Empat keganasan berupa groundglass opacity pada CT scan:Salah satunya adalah nonsolid dan tiga lainnya adalah lesi setengah-padat. Dua dari lesi setengah-padat dengan ground-glass opacity terdeteksi oleh tiga pengamat, dua lainnya tidak terdeteksi oleh pengamat manapun.

• Kebanyakan lesi terletak di lobus kanan atas (N = 25). Lesi yang tersisa adalah terletak di lobus tengah kanan (n = 3), lobus kanan bawah (n = 9), kiri lobus atas (N = 8), dan lobus bawah (n = 10). Pada radiograf posteroanterior, 26 lesi tertutup oleh struktur anatomi atasnya, seperti sebagai struktur vaskular hilus (n = 7), klavikula (n = 9), jantung (n = 3), tulang rusuk (N = 6), atau reses diafragma (N = 1).

• Lesi yang kabur rata-rata 43% dari semua terdeteksi lesi; tingkat individu adalah 36% untuk pengamat A, 41% untuk pengamat B, 39% untuk pengamat C, dan 55% untuk pengamat D

• Dua puluh empat (44%) keganasan adalah benar dilokalisasi oleh semua pengamat. Tujuh (13%) keganasan tidak terdeteksi oleh semua pengamat. Tiga dari tujuh tidak terlihat di thorak radiografi bahkan dengan CT (Gambar 1)

• Diameter rata-rata lesi lokal berkisar antara 11,8 hingga 17,1 mm, tergantung pada pembaca. rata-rata diameter lesi yang tidak terdeteksi berkisar 10,6-11,1 mm. Perbedaannya dalam ukuran adalah signifikan (P = .001) hanya untuk satu pembaca (Tabel 2)

Analisis ROC

• Area di bawah lokalisasi ROC kurva berkisar antara 0,52 untuk pengamat C, 0,69 untuk pengamat A. Analisis ROC ini menunjukkan kinerja yang lebih baik untuk dua ahli radiologi thorak (Pengamat A dan B) dibandingkan dengan kinerja pengamat C dan D

Diskusi

• Bahkan di era digital imaging, deteksi kanker paru-paru dengan radiografi thorak adalah tugas yang menantang yang menunjukkan tingginya variabilitas antar pembaca. Bila lesi hanya dinilai sebagai mungkin ada dan pasti ada ini dianggap memerlukan diagnostik lebih lanjut dengan CT, jumlah lesi ganas yang terdeteksi berkisar antara 37% menjadi 78% tergantung pada pembaca

• Dengan demikian, dalam kasus di mana kita akan bergantung pada radiografi thorak saja, 22%-63% dari kanker paru-paru akan terjawab pada tahap penyakit di mana mereka bisa dideteksi dengan CT.

• Bahkan untuk ahli radiologi thorak yang paling berpengalaman, tingkat deteksi melebihi 90% (misalnya, 94%) hanya dapat dicapai bila tingkat confidencenya berkurang (ketidakteraturan, mungkin tidak ada lesi) dan keganasan terlihat pada pemeriksaan CT untuk positif palsu radiografi thorak yang dihitung juga.

• Bagaimanapun, akan dihasilkan 62 pemeriksaan CT per kanker, menambahkan hingga 3191 CT di seluruh populasi dan masih meninggalkan tiga kanker yang tidak terdeteksi

• PPV pada CT selama putaran putaran pertama dari NELSON adalah 35,7% (14), sehingga di sekitar tiga rujukan ke pulmonologist untuk mendiagnosa salah satu kanker. Ini menunjukkan bahwa temuan dari radiografi thorak digital yang modern memiliki kinerja yang jauh lebih buruk daripada CT untuk skrining kanker paru-paru dan terhambat oleh besarnya jumlah bacaan positif palsu atau deteksi tingkat rendah

• Di sisi lain, meskipun tingkat deteksi rendah pada radiografi thorak, sekitar setengah dari keganasan yang terbukti pada CT dapat terdeteksi dengan thorak radiografi oleh semua pembaca. Hal ini mungkin secara substansial dipengaruhi oleh kekuatan acak dalam uji skrining kanker paru-paru jika radiografi thorak digunakan dalam kontrol. Namun skrining dengan radiografi thorak umumnya hanya melibatkan radiograf frontal; kami menggunakan posteroanterior dan lateral gambar dalam studi kami

• Apakah menggunakan radiografi thorak sebagai alat skrining utama akan juga mempengaruhi hasil pada pasien dalam hal kematian dan kelangsungan hidup tidak bisa ditentukan atas dasar data ini saja karena perilaku biologis karsinoma bronkogenik primer sangat bervariasi, dan prognosis lesi berbeda berdasarkan waktu dari diagnosis. Rata-rata, lesi yang terdeteksi pada radiografi thorak lebih besar daripada lesi yang tidak terdeteksi, meskipun perbedaannya dalam ukuran yang kecil

• Kami menunjukkan bahwa daerah di bawah kurva untuk lokalisasi ROC kurva meningkat secara substansial seiring dengan tahun pengalaman dan subspecialization dari pengamat.

• Namun, perbedaan dalam kinerja adalah significant hanya untuk pengamat A dan C. Kedua ahli radiologi thorak (pengamat A dan B) memiliki daerah terbesar di bawah kurva, tetapi pengamat dengan pengalaman khusus di radiologi thorak (pengamat D) dilakukan lebih baik daripada ahli radiologi umum dengan lebih dari 20 tahun pengalaman (pengamat C). Hasil ini menunjukkan bahwa pelatihan khusus ini menguntungkan untuk membaca radiograf thorak dalam skrining kanker paru.

• Pengamat D menunjukkan umumnya lebih rendah tingkat confidence levelnya dan, oleh karena itu, kenaikan kuat dalam sensitivitas daripada tiga lainnya pengamat ketika lesi dideteksi dengan rendahnya tingkat confidence juga diperhitungkan. Perilaku pengamat, karena itu, memiliki efek yang lebih kuat pada kinerja pada radiografi thorak daripada yang dilakukannya dengan CT

• Sensitivitas radiografi thorak untuk deteksi keganasan dalam skrining kanker paru-paru sebelumnya telah dipelajari dengan menggunakan radiografi konvensional.

• Diameter dari keganasan adalah sama dengan yang di penelitian kami. Similar persentase nodul yang dikaburkan oleh struktur anatomi. Perbedaan utama mengacu pada teknik pencitraan (digital versus konvensional) dan masuknya radiografi yang lateral dalam penelitian kami.

• Konvensional radiografi thorak memiliki sensitivitas 23% dan spesifisitas 96%. Sementara mempertahankan tingkat yang sama pada spesifisitas, radiografi digital dan dimasukkannya gambar lateral yang menunjukkan kepekaan sekitar dua kali lebih tinggi untuk setiap pengamat.

• Para peneliti di beberapa studi lain telah menilai sensitivitas radiografi thorak konvensional dan digital radiografi; sensitivitas telah berkisar dari 36% sampai 84% tergantung pada populasi penelitian. Studi-studi retrospektif menilai kinerja radiografi thorak untuk lesi yang terbukti pasa CT tapi tidak secara terpisah mengukur jumlah lesi yang terdeteksi pada CT tetapi tidak mungkin untuk memvisualisasikan pada sebuah radiograf proyeksi

• Karena prosedur ini kami gunakan untuk memilih peserta, kontrol pasien mungkin telah condong terhadap PPOK. Diketahui bahwa peningkatan nodular dan reticulonodular pada rontgen thorak, sering terlihat pada perokok dengan COPD, mempengaruhi kemampuan pengamat untuk menemukan fokus kekeruhan. Hasil pengujian fungsi paru, namun, menunjukkan bahwa prevalensi PPOK tidak berbeda antara pasien di kami kontrol kohort dan kelompok noncase dalam kelompok penuh

Keterbatasan Penelitian

• Tidak adanya independen referensi standar. Hanya keganasan yang telah dideteksi pada CT yang dimasukkan.

• Kepekaan CT dalam sidang NELSON, defined sebagai perbandingan antara kanker terdeteksi pada CT dan semua kanker paru didiagnosis selama 1 tahun setelah CT skrining, lebih besar dari 94%. Dalam percobaan skrining, hanya satu kanker yang disalahartikan di CT; kanker ini ternyata secara retrospektif terlihat pada pemeriksaan CT. Dengan demikian, kasus kohort deteksi dengan radiologis kami praktis sama dengan menggunakan CT atau referensi independen standar

• Tingkat kanker lebih tinggi pada penelitian kami daripada di kelompok NELSON

• Meskipun pengamat tidak menyadari frekuensi penyakit yang tepat, mereka menyadari prevalensi yang lebih tinggi, yang bisa menyebabkan over diagnosis. Sebaliknya, sebagian besar lesi dinilai sebagai lesi pasti ini memang ganas.

• Selanjutnya, jumlah pemeriksaan CT per kanker terdeteksi mungkin telah diremehkan karena kontrol subyek dalam penelitian kami tidak memiliki nodul lebih besar dari 5 mm, sebagaimana dibuktikan dengan menggunakan CT.

• Dalam situasi skrining biasa, bagaimanapun, persentase tertentu pasien tanpa keganasan akan memiliki nodul jinak pada presentasi, yang lagi-lagi bisa menyebabkan bacaan positif palsu.

• Akhirnya, 4 pengamat dilakukan pembacaan dalam penelitian ini. Meskipun mereka memiliki berbagai pengalaman dan perilaku, mereka masih merupakan sebuah kelompok yang dipilih. Pengamat yang lebih banyak diperlukan untuk mengukur efeknya hubungan antara perilaku pembaca jika thorak radiografi akan digunakan sebagai alat skrining dalam skala besar

• Kesimpulannya, tingginya tingkat deteksi kanker paru dapat dicapai dengan thorak radiografi digital pada tahap ketika lesi terlihat pada skrining CT, tetapi hanya dengan mengorbankan spesifisitas rendah yang menghasilkan suatu yang berlebihan jumlah pemeriksaan CT. Kinerja deteksi dengan thorak radiografi sangat tergantung pada tingkat confidence pengamat dan pengalaman. Oleh karena itu, bahkan penggunaan teknologi digital modern yang analog dengan teknik layar-film tidak membuat radiografi thorak sama efisiennya lowdose CT dengan untuk skrining kanker paru-paru