SAR in QSAR - ffa.uni-lj.si · (pK. a) stopnjo disociacije ... hipoglikemi. č. ni. u. č. HN S NH....
Transcript of SAR in QSAR - ffa.uni-lj.si · (pK. a) stopnjo disociacije ... hipoglikemi. č. ni. u. č. HN S NH....
Odkritje Odkritje sulfanilamidasulfanilamida
in vitro neaktiven
Prontozil
album
Prontozil
rubrum
in vivo aktiven:
Metabolizem
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
DIHIDROFOLNA KISLINA
N
N NH
HN
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
Tetrahidrofolna kislina
SINTEZA tetrahidrofolne
kisline
Ta del sinteze poteka v mikrobih
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
DIHIDROFOLNA KISLINA
N
N NH
HN
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
Tetrahidrofolna kislina
SINTEZA tetrahidrofolne
kisline
Ta stopnja:redukcija do tetrahidrofolne
kisline
poteka v človeku
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
DIHIDROFOLNA KISLINA
N
N NH
HN
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
Tetrahidrofolna kislina
SINTEZA tetrahidrofolne
kisline
C 1 enota
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
SO2NH2
Produkt, ki ne more reagirati z Glu!
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
DIHIDROFOLNA KISLINA
N
N NH
HN
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
Tetrahidrofolna kislina
Prijemališča učinkovin
SA
Inhibitorji dihidrofilat
reduktaze
N
N NH
N
OH
OH
H2NPAB
N
N NH
N
OH
H2N
HN
COOH
N
N NH
N
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
DIHIDROFOLNA KISLINA
N
N NH
HN
OH
H2N
HN
NH
O COOH
COOH
Tetrahidrofolna kislina
SAKemoterapevtik
Kemoterapevtik
Velja za mikrobe:Sulfonamidi (SA) tekmujejo (kompeticija) s p-aminobenzojsko
kislino (PAB) v reakciji vezave na
pterinski
skelet.
Če so SA v prebitku, nastaja za nadaljno
sitezoneuporaben produkt .
Sinteza dihidrofolne
in posledično tetrahidrofolne(THF) kisline je blokirana.
Motena je sinteza purinov
in pirimidinov.
Človeški organizem dobiva dihidrofolno
kislino s hrano, ker sam ni sposoben celotne sinteteze
THF.
Delovanje SA
Sulfonamidi (neustreze
substrat) tekmujejo s pravimsubstratom (PAB).
Od koncentracije je odvisno, v kakšni meri se bodo SAvgrajevali na pterin.
Človeka ta lastnost ne prizadene, ker ne sintetiziramoTHF od začetka.
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
• para substitucija•obroč
nesubstituiran
•N(4) nesubstituiran•N(1) monosubstituiran
Največja možna podobnost s PAB
BiosintezaBiosinteza
purinovpurinov
Izvor atomov v purinskem
skeletu
Glicin
N10-formiltetrahidrofolat
Glutamin
N10-formiltetrahidrofolat
Aspartat
Zakaj so sulfonamidi kompetitivni substrati PABA?
Sulfonamidi so kompetitivni substratSulfonamidi so kompetitivni substrat
NH2
SO NHR
O
NH2
O OH
6.9 Å 6.7 Å
2.5 Å 2.3 Å
BIOIZOSTERABIOIZOSTERA
Vezava na encim
Geometrična podobnost in podobnost v fizikalno-ke. lastnostih
Enaka verjetnost za vezavo , če je PABA : SA = 1:104
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
N4-ACIL
N1-ALKIL, -ARILALKIL, - CIKLOALKIL, -KARBOARIL --
N1-ACIL + +
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
vodotopna Na-sol →
topikalna uporaba - oftalmologija
NH2
SO2NHCOCH3
SULFACETAMID
NH2
SO2NR
COCH3
N1- acetilni derivati
N1- heterocikličnih
sulfonamidov
predzdravila
→ hidroliza v GIT
Brez okusa !!! SA so zelo grenke spojine → sirupi
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
N4- karboksiacilni
derivati → TOPNOST
O
O
O
O
NH2
O
O HN O
O OH
HN O
O ONa
+NaOH
NH2
COOH
COOH
+
parenteralna aplikacija- (hidrolizirajo
peptidaze
v krvi)
per os -lokalno v GIT
(hidrolizirajo
peptidaze
prebavnega trakta)
MetabolizemMetabolizem
Acetilirani
derivati so veliko slabše topni –
KRISTALURIJAKRISTALURIJA
Ukrepi:Ukrepi:-
uživanje večje količine tekočine-
Kombinacija treh SA-
Zagotovimo bazičnost urina (sol Na-bikarbonat)
NH2 NHCOCH3
MTB
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
Metabolizem sulfatiazola
H2N SO
ONH H2N S
O
ON
N
N
N
N
mtbmtb
Netopen-kristalurija!!!
H2N SO
ONH
S
NHN S
O
ONH
S
N
H3C
O
pKa
6.48
86% ionizirana obl.
sulfadiazin
Biološki učinek je odvisen od RR
R: R: vpliva na topnost v različnih okoljih-porazdelitveni koeficient
Bolj lipofilnalipofilna
spojina spojina →v večji meri veže na
plazemske beljakovine→počasnejše izločanje →daljši učinek →daljši biolobiološški razpolovni ki razpolovni ččasas
biolobiološški razpolovni ki razpolovni ččasas
KRATEK: KRATEK: SA primerni za
zdravljenje infekcij urinarnega
trakta, neprimerni za zdravljenje sistemskih infekcij
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
Biološki učinek je odvisen od RR
R: R: vpliva na stopnjo stopnjo disociacijedisociacije
elektronski vpliv skupine R na NN11
: : R = elektron R = elektron akceptorskaakceptorska: : →→ SA močnejša ksl. (↓
pKa)
R = elektron R = elektron donorskadonorska: : →→ SA šibkejša ksl. ( pKa)
Kakšen pKapKa
za optimalno terapevtsko aktivnost?
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
pKapKa??
NH2
SO2NR
NH2
SO2NHR
Aktivna oblika
Ne prehaja bioloških membran
Neaktivna oblika
Prehaja biološke membrane
Biološki učinek je funkcija pKa vrednosti!
BU = f(pKa
)
stopnjo stopnjo disociacijedisociacije
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
log 1/MIC
pKapH
minimalna inhibitorna
koncentracija (MIC)
= 11 + 10pH-pKa
mora biti med
0 in 10 in 1
optimalno
→→pKa=pH(7.4) pKa=pH(7.4) →→ R mora biti takšen, da
pKa vrednost SA čim bližje 7.4
Biološki učinek
in čas delovanja sta pogojena z
(stopnjo
disociacije
) in lipofilnostjolipofilnostjo
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
R:
N1- heteroaromatski
sulfonamidi
Šest-členski
heterociklični obroč: piridin, pirimidin, piridazin, pirazin
Pet-členski:
tiazol, oksazol, izoksazol, 1,3,4-tiadiazol, pirazol
N
NN
N
N
NN
N
S
N
ON
O
N N
S
N
HN
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa
SULFANILAMID
-ACETAMID
-PIRIDIN
-DIAZIN
-MERAZIN
-METAZIN
-METILDIAZIN
10.2
8
8.4
6.4
6.95
7.4
6.8
10
5.4
9-10
8-16
24
8
40
- H
- COCH3
N
N
N
N
N
CH3
N
N
CH3
CH3
N
N CH3
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa
-METOKSIDIAZIN
-DIMETOKSIN
-DOKSIN
-METOKSIPIRIDAZIN
-KLOROPIRIDAZIN
7
6.3
5.8
7.2
6.1
N
N
OCH3
N
N
OCH3
OCH3
N
N
OCH3H3CO
N N
OCH3
N N
Cl
37
40
150
37
7
SAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa
-METOKSIPIRAZIN
-TIAZOL
-METIAZOL
-METOKSAZOL
-IZOKSAZOL
6.8
7.2
5.5
5.7
5
65
4
2-3
11
7
NN
OCH3
N
S
N N
SCH3
N OCH3
NO
H3CCH3
SAR sulfonamidovSAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa
-MOKSOL
-FENAZOL
-
METOKSIPIRAZOL
7.4
6.1
6.2
N
O
CH3
CH3
NN
CH3
NN
CH3
OCH3
12
10
53-81
SULFONISULFONI
DAPSON -
diaminodifenil sulfon
Enak mehanizem delovanja kot sulfonamidi
Aktiven proti Mycobacterium leprae (gobavost)
S
H2N NH2
O O
SULFONISULFONI
DAPSON
ACEDAPSON
predzdravilo
zaščita za 3 mesece
DSBA
schiffova
baza
predzdravilo
zaščita za 2-3 mesece
S
H2N NH2
O O
S
NH
NH
O O
O
H3CCH3
O
SNHC
HC N S
NHAc
NHAc
O O
O O
NH2SHN
O
OR H2
CSH2NO
ONH2
NH2SH2NO
O
sulfoni-dapsonzdravljenje zdravljenje leprelepre
sulfonamidiprotimikrobnoprotimikrobno
del.del.mafenid
protimikrobnoprotimikrobno
del.del.
NH2SHN
O
O
NN
S
CH3
H3C
protimikrobnoprotimikrobno
del.del. hipoglikemihipoglikemiččnini
uučč..
NH2SHNO
O
O
NHBu
protimikrobnoprotimikrobno
del.del. hipoglikemihipoglikemiččnini
uučč..
CH3SHNO
O
O
NHBu
karbutamid
Tolbutamid(kratko delujoči)
peroralniperoralni
antidiabetikantidiabetik
Klorpropamid(dolgo delujoči)
ClSHNO
O
O
NHPr
ADHADH--like like antidiuretikiantidiuretiki??
NH2SHN
O
OR H2
CSH2NO
ONH2
NH2SH2NO
O
sulfoni-dapsonzdravljenje zdravljenje leprelepre
sulfonamidiprotimikrobnoprotimikrobno
del.del.mafenid
protimikrobnoprotimikrobno
del.del.
InhibicijaInhibicija
EncEnc. . karboanhidrazekarboanhidraze
N N
SHNH3C
O
SNH2
OO
acetazolamid
ClCl
NH2SO2 SO2NH2
diklorfenamid
Inhibitorji Inhibitorji karboanhidrazekarboanhidraze
Cl
NH2SO2 SNH
N
O O
klorotiazid
Cl
NH2SO2 SNH
HN
O O
hidroklorotiazidsaluretiksaluretik
NH2SO2
Cl
COOH
HN O
furosemidhipotenzivihipotenzivi……hiperglikemikihiperglikemiki……antisaluretikiantisaluretiki……