Definisi Steril, Sterilitas, dan Sterilisasi-

Steril adalah suatu keadaan yang mutlak bebas dari mikroorganisme patogen maupun non patogen, baik vegetatif maupun sporanya, tidak setengah atau hampir setengah.

-

Sterilitas adalah karakteristik yang diisyaratkan untuk sediaan farmasetik yang bebas dari mikroorganisme hidup meliputi metode, wadah atau rute pemakaian.

-

Sterilisasi adalah suatu proses mengurangi, menghilangkan, menghancurkan, membunuh mikroorganisme dan sporanya dari sediaan untuk mencapai suatu keadaan yang steril.

Bangunan-

Produk steril diolah diruang produksi yang dirancang bangun dan

dikontruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah masingmasing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan sterilisasi hendaklah terpisah.-

Dalam area bersih, semua permukaan yang terpajan harus licin, kedap

air dan tidak retak untuk memperkecil pelepasan atau penumpukan partikel atau mikroba dan memungkinkan penggunaan bahan pembersih dan desinfektan secara berulang jika digunakan.

-

Untuk mengurangi penumpukan debu serta memudahkan pembersihan

tidak boleh ada bagian tersembunyi dan sukar dibersihkan. Sudut yang menonjol, rak, lemari, peralatan yang dapat bergerak maupun tidak bergerak dan tampuk lampu listrik hendaklah sesedikit mungkin. Sudut antara dinding, lantai didaerah steril dan daerah bersih hendaklah dibuat melengkung. ruang atas. Pipa dan saluran dipasang dengan tepat sehingga tidak ada bagian Langit-langit hendaklah ditutup rapat untuk mencegah pencemaran dari

tersembunyi yang sukar dibersihkan. Pipa dan saluran tersebut dibenamkan didalam dinding yang dilaluinya. Suplai udara tersaring harus digunakan untuk memelihara tekanan

positif dan aliran udara terhadap area sekitarnya dan tingkat yang lebih rendah dalam semua kondisi pelaksanaan; udara ini harus mengaliri area tersebut secara efektif. Ruang dengan tingkat yang berbeda yang berdekatan harus memiliki perbedaan tekanan sekitar 10-15 pascal. Saluran pembuangan dihindarkan didaerah steril kecuali bila sangat

diperlukan. Jika dipasang hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang efektif dan mudah dibersihkan, berisi udara penyangga untuk mencegah aliran balik. Semua saluran lantai terbuka, cukup dangkal dan mudah dibersihkan serta dihubungkan dengan saluran pembuangan luar untuk mencegah kemungkinan pencemaran mikroba.

-

Suhu

ruangan dan kelembaban dijaga pada tingkat yang tidak

menyebabkan karyawan berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya.-

Pintu ruang penyangga udara tidak boleh dibuka secara serentak. Sistem

interlock dan sistem peringatan visual dan audio dapat dipasang untuk mencegah pembukaan lebih dari satu pintu secara serentak.

RuanganDaerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan harus bebas debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan tersebut harus diperiksa (di-verifikasi) pada saat pemasangan serta dilakukan pemeriksaan secara berkala. Tekanan udara di dalam ruang pengolahan produk steril harus lebih tinggi dibanding dengan ruangan sebelahnya yang dibuktikan dengan perbedaan tekanan yang ditunjukkan oleh alat magnehelic dan dicatat secara teratur. Pembuatan produk steril memerlukan 3 kualitas ruangan yang berbeda, yaitu :1. Ruang ganti pakaian. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawa kedaerah

bersih. Karyawan yang masuk keruang ganti harus sudah memakai pakaian pelindung kerja standar.2. Ruang bersih, yaitu ruang persiapan komponen dan pembuatan larutan serta ruang

untuk produk yang akan disterilisasi akhir.

3. Ruang steril, digunakan untuk kegiatan steril, Petugas yang akan masuk keruangan

ini harus melalui ruang penyangga udara atau dibawah aliran udara laminer Ruang produksi Steril (White zone) -

Lantainya terbuat dari epoksi atau poliuretan Dinding terbuat dari bata atau blok beton yang dilapisi dengan epoksi Langit-langit terbuat dari beton yang dilapisi epoksi Pertukaran udara 20-40 kali/jam Suhu ruangan 5-25 C Efisiensi saringan udara 99,99 % Kelembaban nisbi 45-55% Dilengkapi dengan monometer Ruang produksi non steril

-

-

Lantai ruang produksi adalah ubin atau teraso Dinding terbuat dari bata atau beton padat yang dilapisi epoksi Langit-langit merupakan panel jenis gantung Pertukaran udara 5-20 kali/jam

-

Suhu ruangan 20-28 C Kelembaban nisbi 45-55% Efisiensi saringan udara 90-95%

-

Persyaratan standar lingkungan produksi menurut CPOB terkini (2006) untuk pembuatan produk steril

Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap pelaksanaan pembuatan

membutuhkan suatu tingkat kebersihan lingkungan yang sesuai dengan tahapan pelaksanaan untuk memperkecil risiko kontaminasi partikel atau kontaminasi mikrobiologis terhadap produk atau bahan yang sedang ditangani.

At Rest (Saat Istirahat) In Operation (Saat Operasi) Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above ISO 14644-1 Class I A (UDF) (jumlah partikel maksimum yang diperbolehkan/m3) 0,5 m 3.500 0,5 m 30 0,5 m 3.500 0,5 m 30

I B (Turb) II C III D IV

3.500 350.000 3.500.000 35.000.000

30 3.000 30.000 300.000

35.000 3.500.000 35.000.000 Not defined

300 30.000 300.000 Not defined

Keterangan ; Turb : Turbulent or Non uni Direction Flow UDF : Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Saat istirahat : Keadaan ketika instalasi telah selesai, dan peralatan produksi telah dipasang dan dioperasikan, tetapi tidak ada karyawan yang melaksanakannya.-

Saat operasi

: Kondisi ketika semua instalasi sedang berfungsi sesuai dengan cara pelaksanaan yang ditetapkan dan sejumlah tertentu karyawan ada.

-

Tingkat A

: Zona lokal untuk pelaksanaan yang berisiko tinggi, contohnya pengisian dan pembuatan koneksi aseptis. Umumnya kondisi tersebut dilengkapi dengan lingkungan kerja aliran udara laminar (Laminar Air Flow, LAF). Sistem LAF harus memberikan kecepatan udara yang homogen sekitar m/detik 20 % (nilai rujukan) pada posisi kerja. 0,45

-

Tingkat B

: Dalam penyiapan dan pengisian yang aseptis, tingkat B merupakan lingkungan latar untuk zona tingkat A.

-

Tingkat C dan D

: Area bersih untuk melaksanakan tahap yang kurang penting untuk pembuatan.

Personalia- Jumlah karyawan yang bertugas didalam area bersih harus dibatasi; hal ini sangat penting selama proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan harus dilakukan dari luar area tersebut sejauh mungkin. - Karyawan yang bekerja didaerah bersih dan daerah steril hendaknya diperiksa untuk memastikan mereka dapat bekerja dengan disiplin dan tidak menderita suatu

penyakit atau memiliki kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan pencemaran mikroba terhadap produk.

PakaianPakaian yang dipakai dan mutunya harus sesuai dengan proses dan tingkat area kerja (tempat kerja). Pakaian tersebut harus dipakai sedemikian rupa untuk melindungi produk dari kontaminasi. Persyaratan pakaian untuk tiap tingkat adalah sebagai berikut :- Tingkat D

Rambut, janggut dan kumis harus ditutupi. Pakaian pelindung dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai harus dipakai. Tindakan yang tepat harus di lakukan untuk menghindari setiap kontaminasi dari luar area bersih. - Tingkat C Rambut, janggut dan kumis harus ditutupi. Pakaian model terusan atau celana panjang-baju, yang diikat di pergelangan tangan dan yang dapat disatukan dengan bagian leher, dan sepatu atau penutup kaki yang dapat disatukan dengan bagian leher, dan sepatu atau penutup kaki yang sesuai harus dipakai. Pakaian tidak boleh melepakan serat atau bahan partikel. - Tingkat A dan B

Penutup kepala harus menutupi rambut seluruhnya, janggut dan kumis juga harus ditutupi. Pakaian model terusan atau celana panjang-baju, yang diikat dipergelangan tangan dan yang dapat disatukan dengan bagian leher baju. Masker wajah harus dipakai untuk mencegah pelepasan tetesan. Sarung tangan plastik atau karet yang sesuai yang telah disterilisasi, dan tidak mengandung serbuk serta alas kaki yang telah disterilisasi atau didesinfeksi harus dipakai. Bagian bawah celana panjang harus diselipkan ke dalam alas kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikel dan harus menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh.- Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawah ke dalam ruang ganti yang

berhubungan dengan ruangan tingkat B dan C. Untuk setiap pekerja dalam ruangan tingkat A dan B, pakaian pelindung yang disterilisasi bersih atau yang disanitasi secara memadai harus disediakan pada tiap sesi kerja atau, sedikitnya sekali sehari bila hasil pemantauan membenarkan hal tersebut. Sarung tangan harus didesinfeksi secara berkala selama pelaksanaan. Masker dan sarung tangan harus diganti sedikitnya pada tiap sesi kerja. Penggunaan pakaian sekali pakai mungkin diperlukan.- Pakaian yang digunakan dalam area bersih harus dicuci atau dibersihkan sedemikian

rupa sehingga pakaian tidak mengumpulkan kontaminan partikel tambahan yang nantinya dapat lepas. Fasilitas pencucian yang terpisah untuk pakaian tersebut sangat dibutuhkan. Bila serat dirusak oleh pembersihan atau sterilisasi yang tidak

sesuai, peningkatan risiko pelepasan partikel dapat terjadi. Pelaksanaan pencucian dan sterilisasi harus memenuhi prosedur yang berlaku.

Air Handling Unit (AHU)Merupakan seperangkat alat yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (julah partikel mikroba), pola aliran udara, jumlah pergantian udara dan sebagainya, diruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan. Pada dasarnya AHU terdiri atas : 1. Cooling coil Berfungsi untuk mengontrol suhu (temperature) dan kelembaban relative udara yang didistribusikan ke ruangan produksi. Hal ini dimaksudkan agar dapat dihasilkan output udara, sesuai dengan spesifikasi ruangan yang telah ditetapkan 2. Static Pressure Fan (Blower) Berfungsi untuk menggerakkan udara di sepanjang system distribusi udara yang terhubung dengannya.

3. Filter

Berfungsi untuk mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme (partikel asing) yang mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi 4. Ducting Berfungsi sebagai saluran tertutup tempat mengalirnya udara 5. Dumper Berfungsi untuk mengatur jumlah debit udara yang dipindahkan ke dalam ruangan produksi.

Air Untuk Produksi (Water Sistem)Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP. Hal tersebut disebabkan karena air merupakan bahan baku dalam jumlah besar, terutama untuk produk sirup, obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain. Bila tercemar, beresiko sangat fatal bagi pemakai (pasien). Tujuan dari pengolahan air untuk produksi adalah menghilangkan pencemaran sesuai dengan standar kualitas air yang telah ditetapkan. Kualifikasi Air

Grade I Fungsi

: Raw Water : Untuk Pemadam Kebakaran, menyiram tanaman, dll

Pembuatan

: Air sumur, PDAM, dll

Grade II Fungsi

: Potable Water (PW) : Cuci pakaian, cuci alat non steril, pembersihan ruangan cuci tangan, kamar mandi, dll

Pembuatan

:

Grade III: Aquademineralisata Fungsi Pembuatan : Cuci akhir container, Produksi syrup/tablet/coating :

Grade IV Fungsi

: Water for Injektion (WFI) : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril, laboratorium, dll

Pembuatan

:

Kualitas air yang digunakan untuk produksi tergantung dari persyaratan air yang digunakan produk yang dibuat, misalnya air murni atau air untuk injeksi. Berikut standar air yang digunakan untuk produksi sesuai dengan persyaratan CPOB terkini (2006) :Highly Purified Water (European Pharmacopeia)

Purified Water (Eur. Pharm. + USP)

Water For Injection (Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25C Heavy Metals Nitrate Total Organic Carbon Microbial Limit Endotoxines

1.3 S/ cm < 500 ppb < 100 cfu/ ml -

1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.2 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml

1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.1 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml -

Water For Injeksion (WFI)Pengolahan air untuk injeksi berasal dari purified water system, yang selanjutnya dilakukan destilasi (penyulingan) dengan terlebih dahulu melewati lampu UV untuk membunuh bakteri. Sesuai dengan persyaratan CPOB terbaru, proses destilasi menggunakan enam (6) kolom destilasi, artinya air yang digunakan untuk produkproduk steril tersebut mengalami 6 kali proses destilasi. Dengan unit ini diperoleh air untuk injeksi yang memenuhi pesyaratan Water For Injection (WFI). Selanjutnya WFI yang dihasilkan kemudian disimpan dalam storage tank pada suhu 70-80 C sebelum didistribusikan untuk produksi produk steril.

Sanitasi- Sanitasi area bersih sangat penting. Area ini harus sering dibersihkan secara

menyeluruh berdasarkan program tertulis yang telah disetujui. Pemantauan harus dilakukan secara berkala untuk mendeteksi munculnya galur mikroba yang resisten. Karena efektivitasnya terbatas, sinar ultraviolet tidak boleh digunakan sebagai pengganti desinfeksi kimia.- Untuk mengendalikan kebersihan secara mikrobiologi pada berbagai tingkat

pelaksanaan, area bersih harus selalu dipantau. Ketika pelaksanaan secara aseptik dilakukan, pemantauan harus sering dan metode seperti setle plates, udara volumetric, dan pengambilan sampel permukan (contohnya apusan dan contact plates) harus digunakan. Zona tersebut tidak boleh terkontaminasi melalui metode

pengambilan sampel yang digunakan dalam pelaksanaan. Hasil pemantauan harus dipertimbangkan ketika peninjauan dokumentasi bets untuk pelulusan produk jadi. - Tingkat (batas) pendeteksian kontaminasi mikrobiologis harus ditetapkan untuk tujuan berjaga-jaga dan tindakan yang harus dilakukan, serta untuk memantau kecenderungan mutu udara dalam fasilitas tersebut. Batas yang dinyatakan dalam unit pembentuk koloni (colony-forming-unit, CFU) untuk pemantauan secara mikrobiologi di area bersih selama pelaksanaan trdapat pada table. Metode pengambilan sampel dan nilai numeric terdapat dalam table tidak dimaksudkan untuk menunjukkan spsifikasi, namun hanya untuk informasi saja. Tingkat Sampel Udara (CFU/m3) Settle plates (diameter 90mm) (CFU/4jam) A B C D