Annarita MeneguzDipartimento del Farmaco

Italian Member SWP/EMEA Londonannamene@iss.it

Roma 17 maggio 2011

Rilevanza dei test disicurezza preclinica

mailto:annamene@iss.it

Contenuto

Valutazione regolatoriaPrima di TGN 1412Il caso TGN 1412Dopo TGN1412ProspettiveConclusioni

Le opinioni espresse sono del relatore e non esprimono

necessariamente la posizione del SWP/EMEA o dell’ Autorità Competente

nazionale .

10/05/2011

Sviluppo e Valutazione

Efficacy studies (non-GLP)In vitro studiesAnimal disease modelsMechanism of action studies

Safety studies (GLP)Safety pharmacologyPharmacokinetics and metabolismLocal tolerabilityGeneral toxicity (single and repeated-dose)Genetic toxicityCarcinogenicityReproductive and developmental toxicity

Richiedono l’applicazione di una metodologia internazionalmente codificata, aderente a norme e linee guida

internazionali.

RegolamentazioneL’attuale processo si è sviluppato a partiredall’incidente avvenuto nel 1938 con l’Elisir disulfonilammide e attraverso la tragedia dellatalidomide negli anni sessanta, che hanno indottole autorità competenti ad incrementare il loro ruolonello sviluppo di in farmaco.Questo è avvenuto principalmente attraversol’introduzione di legislazioni che hanno forzatol’industria farmaceutica a saggiare nuovi farmaciper la qualità, sicurezza ed efficacia usandotecnologie farmaceutiche, esperimenti in vitro,modelli animali in viso, e trials clinici controllati .Arrivando al generale consenso, regolatorio edindustriale, che l’approccio valutativo farmaco-tossicologico e le linee guida sviluppate da oltre 50anni, in particolar modo per le nuove entitàchimiche, rappresentino un distillato dellaconoscenze scientifiche acquisite in questo campo.

Linee guida

Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07)

ICH M3R2 guidance on non-clinical safety studies (CPMP/ICH/286/95 )ICH S9 non-clinical evaluation for anti-cancer pharmaceuticals(CHMP/646107/08)ICH S6 guidance on non-clinical safety evaluation of biotechnology derived pharmaceuticals + addendum (CPMP/ICH/302/95)

Non clinical ICH and CHMP Guidelines

ICH S2A & S2B: Genotoxicity testingICH S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in AnimalsICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived PharmaceuticalsICH S7: Safety Pharmacology Studies for Human PharmaceuticalsM3: Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Note for Guidance on Repeated Dose Toxicity. CPMP/SWP/1042/99

• (www.ich.org; www.ema.europa.eu )

http://www.ich.org/http://www.ema.europa.eu/

Aspirina:

Peso molecolare 180

Principali differenze

Prodotto Chimico) Prototto biotecnologio

Basso peso molecolare Alto peso molecolare

Dati storici Controlli simultanei

Indipendenza dalla specie

Specie specificità

Meccanismo specifico Meccanismo pleiotropico

Metabolismo Degradazione

Massima dose tollerata Minima dose biologica

Programma adeguato/MAB

Studi farmacodinamici in vitro ed in vivo e del meccanismo d’azioneStudi di tossicità dopo dose singola e ripetuta nella specie rilevante ( mimando la proposta clinica, sia per durata che per via di somminstrazione), comprensivi della analisi completa della risposte immunitaria (immuno genica e immunotossica)Aspetti problematici in questa area possono infatti derivare da studi non clinici inappropriati, cambi di produzione della materia prima, sviluppo e validazione di metodologie immunologiche (“immonoassay”) e fallimenti nella valutazione della immunogenicità/ immunotossicità.

ICHM3: Non clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals

EPAR EMA

?

Immunogenicità/ImmunotossicitàVà controllato la risposta anticorpale per capire se si sviluppano anticorpi anti-MAB neutralizzanti o cross reattivi I primi pur preoccupando perché spesso riducono efficacia e alterano la cinetica non sono predittivi della risposta nell’uomoI secondi sono per molto pericolosi perché possono interagire con proteine endogene e causare effetti tossici.Questi effetti possono essere predetti saggiando la proteina omologa nella specie appropriata ( ad esempio l’anticorpo murino saggiato nel topo, la proteina “cynomolgus” saggiata nella scimmia)L’uso di animali transgenici, può essere un alternativa accettabile agli studi si sicurezza standard, in particolare quando è difficile definire la specie rilevante

Evoluzione dei MAB

TGN1412

TGN 1412 a first universal T cell growth factor !!!

13 marzo 2006: 6 giovani volontari sani trattati con TGN1412 manifestano una gravissima patologia associata ad un improvviso e rapido rilascio di citochine proinfiammatorie.

What happened to the volunteers in the TGN1412 clinical trial

TGN 1412 Anticorpo monoclonale umanizzato contenentegruppi funzionali in grado di legarsi a sub regioni del recettore CD28, sviluppato come agente terapeutico per patologie in cui è elevato il coinvolgimento delle cellule T (leucemia ed artrite reumatoide) Il TGN 1412 definito come “il primo fattore di crescita universale per le cellule T”, gisce con un nuovo meccanismo d’azione attivando il pattern CD28 in un unico passaggio

TNG 1412 FIM clinical trial

A programme of investigations was set in train to discover what had caused the reaction and to ensure that the prcedures were in line with the internationally recognised standards for

GMPGLP any deficiencies foundGCP

Conclusions MHRA ReportMHRA takes the view that the adverse incidents did

not involve errors in the manufacture of TGN1412 oin its formulation, dilution or administration to trialparticipants. The MHRA therefore concludes that anunpredicted biological action of the drug in humansis the most likely cause of the adverse reactions inthe trial participants.

La somministrazione contemporanea a tutti i volontari è quindi stata considerata adeguata secondo

standard internazionali riconosciuti!!!

?

Il caso TGN 1412

google: TGN 1412http://www.circare.org/foia5/tgn1412dossier.pdfhttp://www.circare.org/foia5/tgn1412investigatorbrochure.pdfNature Biotechnology vol.24, n° 5 May 2006 (editoriale)MJH Kenter PhD and Dr AF Cohen MD (Establishing risk of human experimentation with drugs: lessons from TGN1412)http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673606695627

http://www.circare.org/foia5/tgn1412dossier.pdfhttp://www.circare.org/foia5/tgn1412investigatorbrochure.pdfhttp://www.circare.org/foia5/tgn1412investigatorbrochure.pdfhttp://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673606695627

Review

Wood AJ, Darbyshire J. Injury to research volunteers--the clinical-research nightmare.N Engl J Med. 2006 May 4;354(18):1869-71

Ho MW, Cummins J.London Drug Trial Catastrophe – Collapse of Science and Ethics: Postmortem on the TGN1412 disasterScience in Society. 2006 Summer 30: 44-5

Safety Safety Risks in First-in-Man Trials –an OverviewProf. Dr. Rainer Seitz, Paul-Ehrlich-Institut

Revisione dell’IMPD altri studiLo studio sulla secrezione di citochine era stata condotta in studi iniziali (1999) di farmacodinamica, [nel periodo erano stati pubblicati dati in vivo su un agonista CD28 convenzionale, che induceva unitamente all’ espansione di cellule T , la liberazione di citochine antiinfiammatorie (IL-10].Studio pilota in una scimmia Cynomolgus (singola dose TGN 1112, 2,5 mg/kg) livelli non misurabili di IFN γ, IL- 5 e IL-6, nella seconda scimmia IFN γ, IL- 6 e IL-10 non mostravano variazioni (non è specificato il limite di determinazione del metodo)

Trascurata l’effetto sulla liberazione di citochine?

Il dossier Non clinico è stato valutatosia dalla MHRA (UK) che dal PEI(Germania),ed entrambi non hannosollevato obiezioni.Il fatto che il trial sia stato condotto inUK è dovuto alla maggior velocità dellaMHRA che ha emesso il suoassessment 15 gg prima del PEI.

Perplessità

Non autorizzabile su volontario sano per le caratteristiche ed il tipo di prodotto Richiesta di dati aggiuntiviper risolvere criticismi I pazienti non vanno mai trattati a distanza di 10 minuti

• Conseguenze Immediate dopo il caso TGN 1412

New guidances after TGN 1412

UK, FR, NL and BE National CA released new guideline or procedures for FOM trialsCHMP/SWP/28367/2007Corr Guideline on requirements for first in man clinical trials for potentially high risk medicinal productsCHMP/SWP/28367/07 Guideline on strategies to identify and mitigate the risk for First-in-man human clinical trials with investigational medicinal products www.emea.europa.eu

http://www.emea.eu.int/

EU (EMEA+ 27 SM) JAPAN

( JMPA)

USA(FDA)

Medicine Regulatory World

+ Canada, Australia, WHO

TGN

1412

Insegnamenti principali

Rilevanza della specieScelta della dose Disegno dei protocolli clinici di FIM con un MAB

Relevant specie

Rilevanza della specie

• The rhesus monkey (Macaca mulatta) tolerated large doses of TGN1412 without any serious side-effects, and the cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) was used for final toxicology studies. According to the investigator's brochure

• 100% homology exists between the CD28 TGN1412 binding site in human beings and monkeys, restricted to the so-called C”D loop. However, no sequence comparison was included in the disclosed information.

Bhogal, Combes 2006

Conservation of amino acid sequences of CD28.

Substitution of Glutamate (E) in Macacca mulatta (Rhesus) for Glycine (G) in human, could have profound conformal implications, and hence affect affinity binding and downstream effects.

Structural homology between human and monkey epitope is not enough

Expression of the target antigenRecognition of the antigen by the mAb with sufficient affinity to allow evaluation of the pharmacological activity.Knowledge of the relative potency of the mAb in humans and animals.Pharmacological relevance (that is, the antigen has a similar role to that in humans).Appropriate tissue expression profile.Immunogenicity and the production of neutralizing antibodies, which can make it difficult to achieve high enough levels of the mAb to assess efficacy or toxicity data.

Lack of animal model

Special consideration should be given to newagents for which the primarypharmacological action for the proposedtherapeutic effect cannot be demonstrated inan animal model. The underpinning case fordose selection in any trial of this kind shouldinclude a clear rationale for the proposedmechanism of action and also for the safetyand efficacy of the substance in its intendedclinical use.

Modelli transgenici e omologhi

Genetically altered rodents, surrogate antibodies and early microdose studies in humans.Keliximab, efalizumab (Raptiva; Genentech) and infliximab (Remicade; Centocor) are examples of mAbs for which transgenic mice and surrogate antibodies have been successfully used in the development of biomarkers or for preclinical efficacy and safety assessment.

I punti principali

Rilevanza della specieScelta della doseDisegno dei protocolli clinici di FIM con un MAB

TGN 1412 starting dose

The ESG concluded that the pre-clinical development studies that were performed with TGN1412 did not predict a safe dose for use in man, even though current regulatory requirements were met

TGN1412 starting dose was based NOAEL of 50 mg/kg defined in a Cyn mac toxicology study correcting for body surface area (allometric correction factor of 3.1)applying a default safety factor of 10allowed a maximum safe starting dose (MSD) of 1.6 mg/kg/day conservative starting dose of 0.1 mg/kg that was 16-fold lower MSD.

However, these calculations were flawed since none of the doses tested, up to 50 mg/kg,produced

any adverse effects in Cynomolgus macaques

MABEL vs NOEL

Medicinali rappresentati da una popolazioneomogenea di anticorpi dotate di specificitàverso un solo epitopo dell’antigeneimmunizzante con la capacità di legarsiesclusivamente a certe strutture molecolaripresenti nelle cellule. In questi casi sisuggerisce di individuare la minima dosebiologicamente efficace, per il cui calcolo vapresa in considerazione anche la prima dosefarmacologicamente attiva

Perché cominciare con la dose più alta che si è dimostrata sicura (NOEL /SF) e non da quella più

bassa che si è dimostrata attiva (MABEL)

I punti principali

Rilevanza della specieDati in vitro da cellule umaneScelta della doseDisegno dei protocolli clinici di FIM con un MAB

Design of phase-I clinical trials for FIMbiologics

In the TGN1412 first-in-man clinical trial, all six recipients were administered the mAb within ten minutes of each other [15] and started reporting increasingly severe manifestations of cytokine release syndrome within one hour. Because of this, the EMA guideline proposed that the first doses of a new product should be given in a sequential inclusion approach so that no more than one patient would be affected by an unexpected acute toxicological effect

• ?

Years: 6-8

Research

Laboratory Research

Drug Development

1-2 1-2 1- 2 1- 2

Development12 Years, $800M

Registration

30-40% of all new drugs fail due to poor performance at the animal – human transition

MAB e mercato

In the nearly 35 years since the first process forcreating mAbs was introduced, they have remaineda centerpiece of the growing biotechnologyindustry. Thirty therapeutic mAbs have beenapproved around the world, including 23 in theUnited States.A number of these drugs have attained blockbusterstatus, with sales reaching the coveted billion-dollarmark and well beyond. Rituxan, Remicade, Avastin,Herceptin, and Humira alone generated sales ofover $4 billion each in 2008, and global sales for thisentire sector surpassed $30 billion last year.

Clinical pipeline with over 250 candidates

•Grazie per l’attenzione

•Grazie per l’attenzione e la pazienza.

Diapositiva numero 1ContenutoSviluppo e ValutazioneRegolamentazione Linee guidaNon clinical ICH and CHMP Guidelines �Diapositiva numero 7Principali differenzeProgramma adeguato/MAB Diapositiva numero 10EPAR EMAImmunogenicità/ImmunotossicitàEvoluzione dei MABDiapositiva numero 14What happened to the volunteers in the TGN1412 clinical trialTGN 1412 TNG 1412 FIM clinical trialConclusions MHRA Report Il caso TGN 1412ReviewDiapositiva numero 21Diapositiva numero 22Revisione dell’IMPD altri studiDiapositiva numero 24Diapositiva numero 25Trascurata l’effetto sulla liberazione di citochine?PerplessitàDiapositiva numero 28New guidances after TGN 1412Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Medicine Regulatory WorldInsegnamenti principali Diapositiva numero 34Relevant specie Rilevanza della specie�Diapositiva numero 37Structural homology between human and monkey epitope is not enoughLack of animal modelModelli transgenici e omologhiI punti principali TGN 1412 starting dose MABEL vs NOELDiapositiva numero 44Diapositiva numero 45I punti principali Design of phase-I clinical trials for FIM�biologicsDiapositiva numero 48MAB e mercatoDiapositiva numero 50Diapositiva numero 51