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IRFMN 12 ATTIVITÀ DI RICERCA Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori spe- rimentali preclinici (Lab Farmacologia Antitumorale, Lab Farma- cologia Molecolare, Lab Biologia e Terapia delle Metastasi e Lab Cachessia Tumorale AIRC Start-up), da un laboratorio indirizzato a studi di tipo clinico (Lab Metodologia per la Ricerca Clinica) e da un laboratorio che fornisce a tutto il Dipartimento un supporto infor- matico (Lab Informatica delle Scienza della Vita). Ospita inoltre il coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori gineco- logici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeu- tici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. I laboratori clinici sono impegnati in ricerche che riguardano l’efficacia e la tossi- cità di trattamenti antitumorali sperimentali attraverso l’attivazione di protocolli che vengono attuati in un network di centri oncologici e ospedali in Italia e all’estero. PRINCIPALI RISULTATI (2016) La ricerca sperimentale ha prodotto nuove conoscenze relative a biomarkers di potenziale interesse per la diagnosi e la prognosi dei carcinomi duttali del pancre- as e dei carcinomi dell’ovaio. Alcune firme molecolari che derivano dall’analisi genomica e trascritto mica di biopsie di carcinoma dell’ovaio hanno un valore prognostico e potranno essere utilizzate per stratificare le pazienti con maggiore o minore rischio di recidiva. Inoltre sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono sia a livello della cel- lula tumorale con specifiche alterazioni molecolari, sia a livello del microambiente tumorale. In particolare si sono sviluppati composti che agiscono sulla regolazio- ne della trascrizione, come ad esempio inibitori del bromodomain (BET inibitori), CAPO DIPARTIMENTO Maurizio D’Incalci, Dr. Med. Chir. 1977: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode, Università di Milano. 1979: Specialità in Farmacologia. 1981: Specialità in Oncologia. 1983-84: Visiting Scientist, laboratorio di Farmacologia Molecolare, National Cancer Institute, Bethesda. 1986: Capo Laboratorio Farmacologia Antitumorale, Istituto Mario Negri. 1996: Capo Dipartimento Oncologia, Istituto Mario Negri. E’ stato membro del Comitato Scienti- fico di diverse organizzazioni nazionali e internazionali tra cui EORTC, SEN- DO, SIC e ad oggi è membro di AIRC, MaNGO, Fondazione Mattioli, Fonda- zione Buzzi. E’ autore di più di 500 articoli che riguardano la farmacologia antitumora- le e di numerosi capitoli di libri. e-mail: [email protected] Tel.: +39 02 3901 4473 DIPARTIMENTO ONCOLOGIA

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IRFMN12

ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori spe-rimentali preclinici (Lab Farmacologia Antitumorale, Lab Farma-cologia Molecolare, Lab Biologia e Terapia delle Metastasi e Lab Cachessia Tumorale AIRC Start-up), da un laboratorio indirizzato a studi di tipo clinico (Lab Metodologia per la Ricerca Clinica) e da un laboratorio che fornisce a tutto il Dipartimento un supporto infor-matico (Lab Informatica delle Scienza della Vita). Ospita inoltre il coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori gineco-logici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeu-tici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.I laboratori clinici sono impegnati in ricerche che riguardano l’efficacia e la tossi-cità di trattamenti antitumorali sperimentali attraverso l’attivazione di protocolli che vengono attuati in un network di centri oncologici e ospedali in Italia e all’estero.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

La ricerca sperimentale ha prodotto nuove conoscenze relative a biomarkers di potenziale interesse per la diagnosi e la prognosi dei carcinomi duttali del pancre-as e dei carcinomi dell’ovaio. Alcune firme molecolari che derivano dall’analisi genomica e trascritto mica di biopsie di carcinoma dell’ovaio hanno un valore prognostico e potranno essere utilizzate per stratificare le pazienti con maggiore o minore rischio di recidiva. Inoltre sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono sia a livello della cel-lula tumorale con specifiche alterazioni molecolari, sia a livello del microambiente tumorale. In particolare si sono sviluppati composti che agiscono sulla regolazio-ne della trascrizione, come ad esempio inibitori del bromodomain (BET inibitori),

CAPO DIPARTIMENTO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.

1977: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode, Università di Milano.

1979: Specialità in Farmacologia.

1981: Specialità in Oncologia.

1983-84: Visiting Scientist, laboratorio di Farmacologia Molecolare, National Cancer Institute, Bethesda.

1986: Capo Laboratorio Farmacologia Antitumorale, Istituto Mario Negri.

1996: Capo Dipartimento Oncologia, Istituto Mario Negri.

E’ stato membro del Comitato Scienti-fico di diverse organizzazioni nazionali e internazionali tra cui EORTC, SEN-DO, SIC e ad oggi è membro di AIRC, MaNGO, Fondazione Mattioli, Fonda-zione Buzzi.

E’ autore di più di 500 articoli che riguardano la farmacologia antitumora-le e di numerosi capitoli di libri.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4473

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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farmaci che agiscono sulle chinasi ciclina-dipendente (CDK) sia a livello della trasduzione di segnali oncogenici (nuovi inibitori della PI3 chinasi) e sia sull’angio-genesi e risposta immunitaria. Sono stati anche sviluppati degli studi che riguardano delle vie metaboliche rile-vanti per la cachessia tumorale che potranno avere un’importanza per la messa a punto di nuove terapie.La ricerca clinica ha messo a punto molti protocolli di studio di farmaci e combi-nazioni di farmaci per numerose neoplasie e per la validazione di biomarkers che possono guidare le terapie oncologiche. Sono state anche redatte delle linee guida per un uso appropriato dei biomarkers in oncologia.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Ubezio P, Falcetta F, Carrassa L, Lupi MIntegrated experimental and simulation study of the response to sequential treatment with erlotinib and gemcitabine in pancreatic cancer Oncotarget 2016 ; 7 : 15492-15506

Ricci F, Fratelli M, Guffanti F, Porcu L, Spriano F, Dell’Anna T, Fruscio R, Damia GPatient-derived ovarian cancer xenografts re-growing after a cisplatinum treatment are less responsive to a second drug re-challenge: a new experimental setting to study response to therapy Oncotarget 2016 ; E-pub

Cesca M, Morosi L, Berndt A, Fuso Nerini I, Frapolli R, Richter P, Decio A, Dirsch O, Micotti E, Gior-dano S, D’Incalci M, Davoli E, Zucchetti M, Giavazzi RBevacizumab-induced inhibition of angiogenesis promotes a more homogeneous intratumoral distri-bution of paclitaxel, improving the antitumor responseMol Cancer Ther 2016 ; 15 : 125-135

Martinelli G, Olivari D, Re Cecconi A D, Talamini L, Ottoboni L, Lecker S H, Stretch C, Baracos V E, Bathe O F, Resovi A, Giavazzi R, Cervo L, Piccirillo RActivation of the SDF1/CXCR4 pathway retards muscle atrophy during cancer cachexiaOncogene 2016 ; E-pub

Corli O, Floriani I, Roberto A, Montanari M, Galli Francesca , Greco M T, Caraceni A, Kaasa S, Dragani T, Azzarello G, Luzzani M, Cavanna L, Bandieri E, Gamucci T, Lipari G, Di Gregorio R, Valenti D, Reale C, Pavesi L, Iorno V, Crispino C, Pacchioni M, Apolone G, CERP Study of Pain GroupAre strong opioids equally effective and safe in the treatment of chronic cancer pain? A multicenter randomized phase 4 ‘real life’ trial on the variability of response to opioidsAnn Oncol 2016 ; 27 : 1107-1115

DATI BIBLIOMETRICI(2016)

113 Pubblicazioni (con I.F.)

551,465Impact Factor

58H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia e Terapia

delle Metastasi TumoraliCachessia Tumorale AIRC Start-Up

Farmacologia AntitumoraleFarmacologia Molecolare

Informatica delle Scienze della vitaMetodologia per la Ricerca Clinica

Unità Ufficio Studi Oncologici e Documentazione

UNITÀAngiogenesi Tumorale

Terapia Antitumorale MolecolareCitometria

Genomica TraslazionaleBiofisica

Farmacologia Clinica AntitumoraleTerapia Sperimentale Preclinica

Riparazione del DNAGenetica Molecolare

Assicurazione della QualitàGinecologia e OncologiaEpidemiologia dei Tumori

Metodologia delle Revisioni Sistematichee Produzione di Linee Guida

Monitoraggio degli Studi CliniciPianificazione e Disegno Ricerca

nel Dolore e Cure Palliative Ricerca Traslazionale in Oncologia Ginecologica

Sicurezza del Farmaco negli Studi Clinici Statistica Computazionale

Sviluppo e Start-up degli Studi Clinici

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Aree di studio: • meccanismo d’azione delle Ecteinascidine;• modelli sperimentali di mesotelioma umano;• caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio;• combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali;• elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci;• analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con farmaci antitumorali;• ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso;• impiego delle nanotecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale;• farmacocinetica clinica di nuovi farmaci antitumorali;• proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci;• progetto Qualità (GLP).

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

Un nuovo farmaco “epigenetico” che agisce inibendo il Bromo domain modu-lando la trascrizione di oncogeni importanti come il gene C-MYC, è attivo in mo-delli di mesotelioma umano sviluppati nei nostri laboratori. Il farmaco, denominato OTX015, sembra essere più attivo dei farmaci utilizzati fino ad oggi in clinica per la terapia dei mesoteliomi.Sono stati ottenuti nuovi dati biologici utili a definire la prognosi dei pazienti con tumore dell’ovaio. In particolare si è definita una firma molecolare associata alla recidiva e alla cattiva prognosi del carcinoma ovarico al primo stadio. Per gli stadi avanzati si è dimostrato che l’espressione del microRNA181a tumorale, unito alla misura di Fosfo-SMAD2 (che è un marker di attivazione di TGFbeta), predice la prognosi ed è correlato alla sopravvivenza di queste pazienti. Sono stati iniziati studi per comprendere se la biopsia liquida possa fornirci informazioni utili in pazienti con carcinoma dell’ovaio. Si è osservato che nel siero di pazienti con carcinoma dell’ovaio si misurano alcuni microRNA che non sono presenti nel siero di donne controllo non affette dal tumore. Per quanto riguarda studi farma-

CAPO LABORATORIO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4473

LABORATORIOFARMACOLOGIA ANTITUMORALE

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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cologici si è messa a punto una tecnologia innovativa che permette di valutare la distribuzione di un farmaco in un tumore mediante “3D mass spectrometry imaging”.Si sono notate differenze molto forti di concentrazione di farmaco nelle diverse parti del tumore che potrebbero avere importanza per gli effetti antitumorali.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Giordano S, Morosi L, Veglianese P, Licandro S A, Frapolli R, Zucchetti M, Cappelletti G, Falciola L, Pifferi V, Visentin S, D’Incalci M, Davoli E3D mass spectrometry imaging reveals a very heterogeneous drug distribution in tumors Sci Rep 2016 ; 6 : 37027

Calura E, Paracchini L, Fruscio R, Di Feo A, Ravaggi A, Peronne J, Martini P, Sales G, Beltrame L, Bignotti E, Tognon G, Milani R, Clivio L, Dell’Anna T, Cattoretti G, Katsaros D, Sartori E, Mangioni C, Ardighieri L, D’Incalci M, Marchini S, Romualdi CA prognostic regulatory pathway in stage I epithelialovarian cancer: new hints for the poor prognosis assessment Ann Oncol 2016 ; 27 : 1511-1519

Todeschini P, Salviato E, Paracchini L, Ferracin M, Petrillo M, Zanotti L , Tognon Germana, Gambino A, Calura E, Caratti G, Martini P, Beltrame L, Maragoni L, Gallo D, Odicino F, Sartori E, Scambia G, Negrini M, Ravaggi A, D’Incalci M, Marchini S, Bignotti E, Romualdi CCirculating miRNA landscape identifies miR-1246 as promising diagnostic biomarker in high-grade serous ovarian carcinoma: A validation across two independent cohortsCancer Lett 2016 ; 388 : 320-327

Petrillo M, Zannoni G F, Beltrame L, Martinelli E, DiFeo A, Paracchini L, Craparotta I, Mannarino L, Vizzielli G, Scambia G, D’Incalci M, Romualdi C, Marchini SIdentification of high-grade serous ovarian cancer miRNA species associated with survival and drug response in patients receiving neoadjuvant chemotherapy: a retrospective longitudinal analysis using matched tumor biopsies Ann Oncol 2016 ; 27 : 625-634

Vazquez R, Licandro S A, Astorgues-Xerri L , Lettera E, Panini N, Romano Michela, Erba E, Ubezio P, Bello E, Libener R, Orecchia S, Grosso F, Riveiro M E, Cvitkovic E, Bekradda M, D’Incalci M, Frapolli R Promising in vivo efficacy of the BET bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628 in malignant pleural mesothelioma xenografts Int J Cancer 2016 ; 140 : 197-207

STAFFMaurizio D’Incalci, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Eugenio Erba, Dr.An.Chim.Biol.Capo Unità Citometria

Sergio Marchini, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità

Genomica Traslazionale

Paolo Ubezio, Dr.Fis.Capo Unità Biofisica

Massimo Zucchetti, Dr.CTF.Capo Unità

Farmacologia Clinica Antitumorale

Roberta Frapolli, Dr.CTF.Capo Unità Terapia

Sperimentale Preclinica

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Aree di studio: • proteine matricellulari (trombospondina-1 e CCNs) come regola-tori fisiologici dell’angiogenesi e del microambiente tumorale;• identificazione di biomarcatari di diagnosi e progressione del car-cinoma duttale del pancreas associati alla matrice extracellulare e allo stroma; • inibitori dell’angiogenesi in combinazione ad altri farmaci antitumorali; • “Hallmarks” di malignità associati alla terapia antitumorale;• bersagli vascolari del tumore: la via TFPI2/PRSS3;• modelli preclinici di carcinoma ovarico per lo sviluppo di nuovi farmaci antitu-morali; • modelli preclinici di carcinoma duttale del pancreas: ruolo dello stroma nello sviluppo e ottimizzazione di nuove terapie.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

La trombospondina-1 controlla l’angiogenesi e la crescita dei tumori e ne aumenta la risposta alla chemioterapia. Identificate nuove molecole che mimano la trombo-spondina-1 e agiscono inibendo il fattore angiogenico FGF2. La trombospondina-1 agisce sulle cellule mesenchimali stromali da midollo attivan-do TGFβ e potenziando PDGF. Combinando immagini di spettrometria di massa (MALDI-MSI) e misurazioni in HPL, abbiamo dimostrato che la “normalizzazione” del tumore dopo bevacizumab prolunga la ritenzione e migliora la distribuzione del paclitaxel, fornendo la spiegazione per la miglior attività antitumorale della com-binazione. E’ in continua evoluzione la “banca” di modelli preclinici di carcinoma ovarico (OC-PDX) derivati dal tumore ovarico. Abbiamo dimostrato su una corte di OC-PDX che solo tumori con la mutazione di BRCA1/2 in omozigosi rispondono a olaparib. Sono state selezionate otto molecole associate allo stroma nel plasma di pazienti con carcinoma duttale del pancreas (PDAC) e validate quali i) potenziali biomarcatori per la diagnosi di PDAC; ii) marcatori di diagnosi precoce in modelli preclinici di topi GEM che sviluppano PanIN e iii) biomarcatori di risposta alla terapia in modelli PDAC-PDX. I PDAC-PDX rispecchiano le caratteristiche genetiche-mo-lecolari e isto-morfologiche della neoplasia di origine, e trapiantati nel pancreas del topo offrono un modello di malattia per studiare e ottimizzare modalità terapeutiche.

CAPO LABORATORIO

Raffaella Giavazzi, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

1979: Laurea in Scienze Biologiche, UniMi

1983: PhD in Pharmacology

1994: Specialità in Farmacologia, UniMi

1981-83: Post-Doc, NCI-FCRDC, Fre-derick, MD

1983-85 Assistant Professor, MD An-derson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas

1986: Capo Laboratorio Biologia e Te-rapia delle Metastasi Tumorali, Istituto Mario Negri

1997: Visiting Professor, ICRF, Londra

E’ stata membro del Comitato Esecu-tivo di organizzazioni nazionali e inter-nazionali tra cui EACR, MRS, SENDO, SIC (Presidente 2005-07); ad oggi è nel Comitato Scientifico della Fonda-zione Pezcoller, Fondazione Lorini e nel CdA dell’Università di Trento. Autore di 200 articoli e numerosi capitoli di libri scientifici.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4732

LABORATORIO BIOLOGIAE TERAPIA DELLE METASTASI TUMORALI

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Cesca M., Morosi L., Berndt A., Fuso Nerini I., Frapolli R., Richter P., Decio A., Dir-sch O., Micotti E., Giordano S., D’Incalci M., Davoli E., Zucchetti M., Giavazzi R. Bevacizumab-induced inhibition of angiogenesis promotes a more homogeneous intratumoral distribution of paclitaxel, improving the antitumor response. Mol Cancer Ther. 15(1):125-35, 2016.

Belotti D, Capelli C Resovi A, Introna M and Taraboletti G. Thrombospondin-1 promotes mesenchy-mal stromal cell functions via TGFβ and in cooperation with PDGF. Matrix Biol, 2016, pii: S0945-053X(16)30026-9. E-pub doi: 10.1016/j.matbio.2016.03.003.

Foglieni C, Pagano K, Lessi M, Bugatti A, Moroni E, Pinessi D, Resovi A, Ribatti D, Ragona L, Bellina F, Rusnati M, Colombo G, and Taraboletti G. Integrating computational and chemical biology tools in the discovery of antiangiogenic small molecule ligands of FGF2 derived from endogenous inhibitors. Sci Rep, 6:23432, 2016. doi: 10.1038/srep23432

Martinelli G.B., Olivari D., Re Cecconi A.D., Talamini L., Ottoboni L., Lecker S.H., Stretch C., Baracos V.E., Bathe O.F., Resovi A., Giavazzi R., Piccirillo R. Activation of the SDF1/CXCR4 pathway retards muscle atrophy during cancer cachexia. Oncogene 35(48): 6212-6222, 2016.

STAFFRaffaella Giavazzi, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

Giulia Taraboletti, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Angiogenesi Tumorale

Maria Rosa Bani, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità Terapia Antitumorale

Molecolare

Farmaci inibitori dell’angiogenesi favoriscono la distribuzione del chemioterapico e migliorano l’attività

antitumorale (Cesca M & Giavazzi R Mol Can Ther 2016).

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Aree di studio:• caratterizzazione molecolare della cachessia tumorale;• caratterizzazione a livello di più organi della cachessia tumorale;• confronto tra i sessi della cachessia tumorale;• modelli sperimentali di cachessia tumorale con tumori murini; • sviluppo in vitro di modelli per mimare l’atrofia muscolare indotta da tumore e da digiuno;• sviluppo in vitro di modelli per mimare l’esercizio fisico aerobico e anaerobico;• selezione di un promotore precoce e sensibile all’atrofia muscolare per la futura generazione del topo reporter.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

Nel 2016, abbiamo completato il progetto che era iniziato con l’individuazione del pathway SDF1/CXCR4 e il suo ruolo nel controllo della massa muscolare durante la progressione tumorale.Abbiamo caratterizzato un altro effettore di tale pathway, PAK1 come coinvolto nella cachessia tumorale (paper submitted).Abbiamo portato avanti il progetto di ricerca che vede il pathway apelinergico giocare un potenziale ruolo nella differenza di genere della cachessia tumorale. Infatti, abbiamo trovato che apelin è soggetta a regolazione ormonale e in più è espressa dal cromosoma X sia nell’uomo che nel topo, potenzialmente avvan-taggiando le femmine di una protezione contro la perdita di massa muscolare durante i tumori.Abbiamo identificato musclin come miochina indotta da esercizio fisico aerobico e capace di proteggere i muscoli dalla cachessia tumorale, contribuendo a chiari-re come l’esercizio fisico aerobico protegga i pazienti con tumori dalla cachessia.Abbiamo messo a confronto un set di promotori in vitro per trovare quello più sensibile e precoce nell’attivare la trascrizione di un gene reporter in presenza di insulti che mimano l’atrofia muscolare da tumore e non.

CAPO LABORATORIO

Rosanna Piccirillo,Dr. Biotec. Med. Ph.D.

2001: Laurea in Biotecnologie Medi-che con lode, Università di Milano

2006: PhD in Cell and Molecular Bio-logy, San Raffaele di Milano/Open University di Londra

2007: Visiting Assistant Researcher, Human Genetics Department, Univer-sity of California Los Angeles, USA

2007-2012: Post-doctoral training, Cell Biology Department, Harvard Me-dical School, Boston, USA

2012: Capo-laboratorio, Cachessia Tumorale AIRC START-UP, Istituto Ma-rio Negri.

Vincitrice del Premio Sapio per la ricer-ca italiana nel 2006 e selezionata tra i migliori talenti al Festival Nazionale dei Giovani Talenti del 2010 a Roma.

Revisore per le riviste di Plos-One, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, Biomed Central, Scientifica.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4371/4344

LABORATORIO CACHESSIATUMORALE AIRC START-UP

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Martinelli G, Olivari D, Re Cecconi A D, Talamini L, Ottoboni L, Lecker S H, Stretch C, Baracos V E, Bathe O F, Resovi A, Giavazzi R, Cervo L, Piccirillo RActivation of the SDF1/CXCR4 pathway retards muscle atrophy during cancer ca-chexia Oncogene 2016 ; E-pub

S. Assereto*, R. Piccirillo *, S. Baratto, P. Scudieri, C. Fiorillo, M. Massacesi, M. Traverso, L.J. Galietta, C. Bruno, C.Minetti, F. Zara, E. Gazzerro. The ubiquitin ligase tripartite-motif-protein 32 is induced in Duchenne muscular dystrophy.Lab Invest. 2016 Jun 13.

STAFFRosanna Piccirillo, Dr. Biotec. Med. Ph.D.

Capo Laboratorio

Al contrario di topi affetti da tumore alla mammella 4T1, i topi portatori di tumore al colon C26

perdono progressivamente peso corporeo e massa muscolare, secondo un processo di deperi-

mento organico noto come cachessia.

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Carcinoma dell’ovaio: • caratterizzazione molecolare farmacologica di nuovi modelli in vi-tro e in vivo; • ruolo della riparazione del DNA nella sensibilità/resistenza al trat-tamento;• ruolo del metabolismo cellulare nella resistenza al ciplatino. Iden-tificazione di nuovi possibili targets;• caratterizzazione delle cellule staminali dell’ovaio.Carcinoma del polmone:• determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli inibitori della tirosina chinasi in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC);• generazione di nuovi modelli cellulari mediante tecnologia CRISP-R/Cas9;• ruolo di KRAS e LKB1 nella risposta al trattamento e nel metabolismo di linee di NSCLC. Identificazione di nuovi bersagli molecolari;• studio dei sistemi di segnalazione (PI3K/akt/mTOR, MAPK) e loro ruolo nella farmaco resistenza;• ruolo dei sistemi di riparazione del DNA (nucleotide excision repair, basic exci-sion repair, homologous recombination) nel determinare la risposta al cisplatino. Linfomi:• studio della letalità sintetica in linfomi non Hodgkin;• ruolo dei checkpoints del ciclo cellulare e studio di nuovi inibitori e combinazioni.Tumori rari:• caratterizzazione molecolare di timomi e generazione di nuovi modelli cellulari in vitro e in vivo;• caratterizzazione molecolare di schwannomi e generazione di nuovi modelli cellulari;• utilizzo di librerie chimiche e di siRNA per identificare nuovi bersagli molecolari e nuove possibili terapie; • studio dei meccanismi che regolano la formazione e progressione di metastasi ossee.

CAPO LABORATORIO

Massimo Broggini, Ph.D.

Ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l’I-stituto Mario Negri e ha ottenuto il titolo di PhD in biologia cellulare e molecola-re presso la Open University, UK.

1986: ha lavorato nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Stati Uniti.

1991-1998: è stato a capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell’Istitu-to Mario Negri e dal 1999 ad oggi è responsabile del Laboratorio di Far-macologia Molecolare dello stesso Istituto.

E’ nell’editorial board di diverse riviste internazionali ed è autore di più di 200 articoli scientifici.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4585

LABORATORIOFARMACOLOGIA MOLECOLARE

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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PRINCIPALI RISULTATI (2016)

Generati e caratterizzati nuovi modelli di carcinoma ovarico inizialmente responsivi al cisplatino e successivamente resistenti alla terapia. Importante modello per lo studio dei meccanismi di resistenza e per l’identificazione di nuovi potenziali far-maci per il trattamento di seconda linea.Identificazione di una nuova combinazione di inibitori di checkpoints del ciclo cellulare (CHK1 e Wee1) per il trattamento dei linfomi, in particolare per quelli che presentano deregolazione dell’oncogene MYC.KRAS ha un ruolo importante nel modulare la risposta metabolica delle cellule di NSCLC al trattamento con inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR.Identificata una nuova mutazione del gene KRAS (G48A) in un paziente con NSCLC. Identificate nuove molecole in grado di legare in maniera allosterica la chinasi del ciclo cellulare CDK2.Validato un modello in per lo studio del metabolismo delle cellule tumorali in vivo che è stato comparato con il quadro metabolico delle stesse cellule cresciute in coltura. Possibilità di studiare direttamente in vivo le interazioni tra chemioterapici e farmaci che interagiscono con il metabolismo cellulare.Identificato un nuovo ruolo per PI3K di classe II nei sistemi di segnalazione cel-lulare. Studiati e caratterizzati alcuni polimorfismi in porzioni regolatorie di geni coinvolti nella trasduzione del segnale (KRAS) e nel riparo dei danni al DNA in pazienti con carcinoma ovarico e con NSCLC, in relazione con la risposta clinica al trat-tamento.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Rulli E, Guffanti F, Caiola E, Ganzinelli M, Damia G, Garassino M C, Piva S, Ceppi L, Broggini M, Marabese M. The 5′UTR variant of ERCC5 fails to influence outcomes in ovarian and lung cancer patients undergoing treatment with platinum-based drugs Sci Rep 2016 ; 6 : 39217

Ricci F, Fratelli M, Guffanti F, Porcu L, Spriano F, Dell’Anna T, Fruscio R, Damia G. Patient-derived ovarian cancer xenografts re-growing after a cisplatinum treatment are less responsive to a second drug re-challenge: a new experimental setting to study response to therapyOncotarget 2016 ; 8:7441-7451.

Restelli V, Vagni M, Arribas A J, Bertoni F, Damia G, Carrassa L Inhibition of CHK1 and WEE1 as a new therapeutic approach in diffuse large B cell lymphomas with MYC deregulationBr J Haematol 2016 ; doi: 10.1111/bjh.14506.

Marabese M, Caiola E, Garassino M C, Rastelli G, Settanni G, Brugnara S, Broggini M, Ganzinelli M. G48A, a new KRAS mutation found in lung adenocarcinomaJ Thorac Oncol 2016 ; 11 : 1170-1175

Caiola E, Brunelli L, Marabese M, Broggini M, Lupi M, Pastorelli R. Different metabolic response to PI3K inhibition in NSCLC cells harboring wild-type and G12C mutant KRASOncotarget 2016 ; 7:51462-51472.

STAFFMassimo Broggini, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

Capo Laboratorio

Giovanna Damia, Dr.med.Chir.Capo Unità

Riparazione del DNA

Mirko Marabese, Dr.Sci.Biol.Ph.DCapo Unità

Genetica Molecolare

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Laboratorio promuove e coordina studi clinici in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Ha in organico me-dici, informatici, coordinatori di ricerca, statistici, responsabili della farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor certificati.Ospita due gruppi (MaNGO e CERP) per la ricerca l’uno nei tumori ginecologici e l’altro nel dolore associato a cancro. Svolge anche attività di consulenza metodologica e statistica.Inoltre, il laboratorio è impegnato nello sviluppo di nuovi disegni statistici per studi di farmaci associati a biomarker in fase preclinica e clinica precoce con lo sco-po di valutare il ruolo prognostico e predittivo dei biomarker e la loro validazione come endpoint surrogati.Il laboratorio è, infine, impegnato nella produzione e implementazione di revisioni sistematiche e di linee guida in oncologia in studi metodologici.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

• Disegno ed analisi di studi su malattie rare;• Validazione di biomarkers come indicatori precoci di risposta con terapie a target molecolare;• Linee Guida per l’uso clinico dei biomarcatori in Oncologia e dell’ Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) (32 patologie oncologiche);• Sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali quali mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene, sarcomi, mesotelioma e gliobla-stoma.

CAPO LABORATORIO

Valter Torri, Dr. Med. Chir.

1985: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode Università di Milano

1988: Specialità in Ricerche Farmaco-logiche

1989: Specialità in Oncologia

1989-91: Research Fellow, Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA)

2001: Capo del Laboratorio di Ricer-ca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano

2012: Capo del Laboratorio di meto-dologia per la ricerca biomedica, Di-partimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4528

LABORATORIO METODOLOGIAPER LA RICERCA CLINICA

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Fruscio R, Ceppi L, Corso S, Galli F, Dell’Anna T, et al. Long-term results of fertili-ty-sparing treatment compared with standard radical surgery for early-stage epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 2016; 115 (6): 641-8

Corli O, Floriani I, Roberto A, et al. CERP STUDY OF PAIN GROUP. Are strong opio-ids equally effective and safe in the treatment of chronic cancer pain? A multicenter randomized phase IV ‘real life’ trial on the variability of response to opioids. Ann Oncol. 2016; 6: 1107-15.

Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, Bencardino K et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colo-rectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016; 6: 738-46.

Ferreri AJ, Cwynarski K, Pulczynski E, Ponzoni M, et al. International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol. 2016; 3 (5): e217-27.

Rosati G, Ambrosini G, Barni S, Andreoni B, et al. GILDA working group.. A randomized trial of intensive versus minimal surveillance of patients with resected Dukes B2-C colorectal carcinoma. Ann Oncol. 2016; 27 (2): 274-80

STAFFValter Torri, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr.FarmCapo Unità Assicurazione della Qualità

Roldano Fossati, Dr.Med.Chir.Capo Unità Ginecologia e Oncologia

Michela Cinquini, Dr.Stat.Capo Unità Metodo-logia delle Revisioni Sistematiche

e Produzione di Linee Guida

Davide Poli, Dr.Fis. Capo Unità Monitoraggio degli Studi Clinici

Lital Hannah Hollander, Dr.Sci.Med.Capo Unità Pianificazione e Disegno

Oscar Corli, Dr.Med.Chir. Capo Unità Ricercanel Dolore e Cure Palliative

Eliana Rulli, Dr.Stat.Capo Unità Statistica

Luca Porcu, Capo UnitàStatistica Computazionale

Elena Copreni, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Sviluppo

e Start-up degli Studi Clinici

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Le principali aree di competenza sono relative a due aree: le tecno-logie informatiche relative al data-sharing per sperimentazioni clini-che e la bioinformatica. Relativamente alle sperimentazioni cliniche le aree di studio sono relative alle normative e alle tecnologie per la raccolta e analisi dati da sperimentazioni cliniche, le problematiche relative alle condivisioni di dati clinici in ospedale e le configurazioni delle reti locali dei centri sperimentatori al fine di permettere la trasmissione dei dati essenziali alle sperimentazioni con software distribuito presso i centri presso-ché senza configurazione manuale da parte dell’utente. Per la bioinformatica i fo-cus di ricerca sono relative alle infrastrutture informatiche per le “high throughput analysis” tipiche dei microarray e del cosiddetto “deep sequencing” del dna, che vanno dalla configurazione di cluster di calcolo alla gestione di data center dedi-cati al data sharing e al long term storage di dati clinici e genomici.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

L’attività del Laboratorio è principalmente volta a superare le barriere normative e tecniche al data-sharing per le sperimentazioni cliniche. Sempre più spesso le sperimentazioni cliniche vengono associate alla raccolta di materiale biologico da includere in esami genomici, e conseguentemente i database si devono adattare per gestire questo tipo di informazioni.Gli studi gestiti nel 2016 sono stati:• ATREUS - Phase II study on the activity of trabectedin in pretreated epithelioid or biphasic/sarcomatoid malignant pleural mesothelioma (mpm)• B490 - Cetuximab and Cisplatin with or without Paclitaxel in recurrent/metasta-tic head and neck cancer• BEVATRABE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the efficacy and safety of\nthe combination of bevacizumab and tra-bectedin with or without carboplatin in adult women with platinum partially sensi-tive recurring ovarian cancer• DENDR_STEM - A phase I study of Immunotherapy with GSC-loaded dendritic\ncells in patients with Recurrent Glioblastoma• INOVATYON - Phase III international, randomized study of trabectedin plus pe-gylated liposomal doxorubicin (pld) versus carboplatin plus pld in patients with

CAPO LABORATORIO

Luca Clivio, Dr. Ing.

Laureato in Ingegneria Elettronica al il Politecnico di Milano nel 1996.

Ha ottenuto un Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane Col-laboration presso l’Università di Mode-na e Reggio Emilia nel 2006.

E’ responsabile del Laboratorio di Infor-matica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di Oncologia del Mario Negri di Milano.

Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, re-gistri e biobanche.

Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l’Università di Aberdeen.

E’ responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica dell’Istituto.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4474

LABORATORIO INFORMATICADELLE SCIENZE DELLA VITA

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DIPARTIMENTI e LABORATORI

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ovarian cancer progressing within 6-12 months of last platinum• MOLO13 - Interazione tra fattori clinici e genetici nella modulazione\ndella anal-gesia e degli effetti collaterali da oppioidi nel dolore da cancro• ORCHIDEE - Outcome-related factors in patients with metastatic renal cell car-cinoma treated with everolimus after failure of a first-line treatment with VEGF inhibitor• ORTATAXEL - Multicenter, single arm phase ii trial on the efficacy of ortataxel in recurrent glioblastoma• PAINTER - Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unse-lected population of female patients with metastatic breast cancer• TERAPIE ORALI - Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliora-re la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente• TRAVELL - A Phase II study on trabectedin in advanced retroperitoneal leiomyo-sarcoma and well differentiated/dedifferentiated liposarcomaTRIPLE NEGATIVE - Multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the activity of pre-operative zoledronate in triple negative breast cancer patients, according to P53 level

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Clivio L, Hollander L, Beltrame L, Travis AJ. Beyond the Web: A Decentralised Ap-proach to Data Collection from Multi-Centric Clinical Trials by Virtual Organizations Using Peer-To-Peer Data Sharing. J Clin Trials 2016, 4:6 - DOI: 10.4172/2167-0870.1000275

Calura E., Paracchini L., Fruscio R., Di Feo A., Ravaggi A., Peronne J., Martini P., Sales G., Beltrame L., Bignotti E., Tognon G., Milani R., Clivio L., Dell’Anna T., Cattoretti G., Katsaros D., Sartori E., Mangioni C., Ardighieri L., D’Incalci M., Marchini S., Romualdi C. A prognostic regula-tory pathway in stage I epithelial ovarian cancer: new hints for the poor prognosis assessment. Ann. Oncol., 27: 1511-1519 (2016).

Mannarino L., Paracchini L., Craparotta I., Romano M., Marchini S., Erba E., Clivio L., Romualdi C., Gatta R., D’Incalci M., Beltrame L., Pattini L. A system biology approach to investigate the mechanism of action of trabectedin in a model of myelomonocytic leukemia. Pharmacogenomics, e-pub (2016).

Paracchini L., Mannarino L., Craparotta I., Romualdi C., Fruscio R., Grassi T., Fotia V., Caratti G., Pe-rego P., Calura E., Clivio L., D’Incalci M., Beltrame L., Marchini S. Regional and temporal heterogeneity of epithelial ovarian cancer tumor biopsies: implications for therapeutic strategies. Oncotarget. 2016 Jul 9. doi: 10.18632/oncotarget.10505. [Epub ahead of print]

STAFFLuca Clivio, Dr.Ing.Capo Laboratorio