Riflessioni Universo Pediatria - n°2 Giugno 2008

Universo Pediatria

Anno III, N. 2 - Giugno 2008

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO

Edizione

C., 8 anni, ci viene inviata per la comparsa di chiazze eritematose di forma ovalare con desquamazione centrale .....

Una pitiriasi rosea …viola!

La cheratocongiuntivite Vernal (VKC) è una malattia oculare dell’età pediatrica con esordio intorno alla prima decade di vita .....

Cheratocongiuntivite Vernal: trattamento con ciclosporina collirio

Il Boston University Fever StudyLo studio noto come Boston University Fever study è stato condotto in maniera randomizzata .....

Sicurezza dell’ibuprofene nel trattamento della febbre del bambino

Lo studio è stato condotto dallo Slone Epidemiology Unit, Boston University School of Medicine, Brookline, Massachussetts, .....

Sicurezza dell’ibuprofene e del paracetamolo nel bambino di meno di due anni

Mario A. è un bel bambino di 3 anni che giunge alla nostra osservazione in ambulatorio per cefalea, diplopia e deficit dell’acuità visiva

Uno strano caso di cefalea e calo del visus

Un bambino di tre anni con disfagia

Queste sono le immagini dell’esofagogramma. Che cosa notate?

Universo Pediatria

Anno III, N. 2Giugno 2008

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 607del 02/10/2006

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Coordinatori e consulenti scientificiBaroukh Maurice AssaelDirettore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

Milena BrayPediatra

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

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Presentazione

Questo numero di Riflessioni, si apre come sempre,

con un caso per immagini di dermatologia. Una bam-

bina di otto anni viene inviata perché presenta chiazze

eritematose con desquamazione centrale. La localiz-

zazione delle lesioni, prevalenti al tronco, fanno pensa-

re a una possibile pitiriasi rosea di Gibert, esantema

benigno che tende ad esaurirsi lentamente nel giro di

poche settimane. Invece.....

Segue il caso di un bambino di tre anni visitato per

cefalea, sintomo non raro in pediatria, spesso di diffi-

cile interpretazione. Ma questa volta il caso è compli-

cato da una anamnesi patologica complessa e da

un’obiettività neurologica preoccupante...

Abbiamo poi ritenuto interessante per il pediatra

affrontare un problema meno frequente e di recente

inquadramento che ci da occasione di parlare di un

farmaco come la ciclosporina che trova sempre più

applicazioni in patologie specialistiche.

La nostra rubrica di farmacoterapia, come sempre

dedicata al trattamento di sintomi comuni nella prati-

ca ambulatoriale. Sono presentati dati sulla terapia

della febbre, relativi alla sicurezza dei farmaci antipire-

tici.

Infine, i casi clinici proseguono con un piccolo quiz per

immagine relativo a un bambino che presenta contem-

poraneamente disfagia (sintomo prevalente) accompa-

gnata da sintomi respiratori.

La redazione

SommarioUna pitiriasi rosea …viola!




Sicurezza dell’ibuprofene e del paracetamolo nel bambino di meno di due anni


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Una pitiriasi rosea …viola!

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eruttiva, come nella nostrapaziente. Sempre nei bambini, ilcoinvolgimento delle mucose edelle unghie è poco comune.Nel nostro caso, l’ipercheratosiplantare avrebbe potuto ricorda-re una pitiriasi rubra pilare, men-tre la storia clinica, considerataanche l’esistenza di una familiari-tà per psoriasi, avrebbe potutoorientare verso una psoriasi gut-tata. Ma le lesioni della nostrapaziente alla seconda visitalasciavano pochi dubbi. Il lichenplanus è causato da un’alterazio-ne dell’immunità cellulo-mediatafavorita da geni predisponenti(es. aplotipo HLA) e scatenatada agenti infettivi, patologieautoimmuni (come la cirrosibiliare primitiva e l’epatite croni-ca attiva), alcuni farmaci (antiepi-lettici, antimalarici, antiaritmici,FANS, antibiotici, sali d’oro), unasensibilizzazione da contatto eradiazioni solari. Nella nostra

C., 8 anni, ci viene inviata per la comparsa di chiazze eritematose di forma ovalare con desquamazione centrale che interessano prevalentemente il tronco e che quindi suggeriscono la diagnosi di Pitiriasi rosea di Gibert, esantema benigno che tende ad esaurirsi lentamente nel giro di 6-8 settimane

A distanza di due mesi, invece, lamalattia non è guarita e lapaziente torna da noi. Le lesionipiù recenti sono nel complessopolimorfe, di colorito rosso-vio-laceo, distribuite su tutta lasuperficie cutanea, anche alleestremità ed accompagnate daintenso prurito. La pazientelamenta inoltre tosse, in assenzadi un rialzo febbrile. Ad un’ispe-zione più attenta, le papuleappaiono essere poligonali, asuperficie liscia e piatta, coperteda un reticolo di sottili lineebianche. (Fig. 1). E’ presente uninteressamento palmo-plantare,con placche ipercheratosicheche mostrano una sfumaturagiallastra. Il quadro clinico è tipi-co di lichen planus, entità piutto-sto rara nei bambini, ma le cuicaratteristiche sono del tuttosovrapponibili con la forma degliadulti. In età infantile, la formad’esordio più frequente è quella

paziente gli esami ematologici diroutine, i tamponi faringeo enasale, la sierologia per HCV,HAV, HBV, toxo, CMV, eranonegativi. Vi erano segni di pre-gressa infezione non recenteda HSV 1, HSV2, HHV8, HHV6,EBV, Parvovirus e Mycoplasma.Sebbene nei bambini la risolu-zione della dermatosi possaessere spontanea e gli esiti cica-triziali o atrofici siano meno fre-quenti rispetto agli adulti, nellanostra paziente, l’esteso coinvol-gimento cutaneo e l’intensa sin-tomatologia pruriginosa pone-vano l’indicazione per un tratta-mento sintomatico (steroide eidrossizina per os per 5 settima-ne a scalare abbinato ad unosteroide topico per due setti-mane). Tale terapia portava unpronto sollievo della sintomato-logia soggettiva ed una notevo-le riduzione delle lesioni derma-tologiche (Fig. 2).

a cura di Carlo Gelmetti, Laura MaffeisIstituto di Scienze Dermatologiche dell’Università di MilanoFondazione “Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena” di Milano

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Mario A. è un bel bambino di 3 anni che giunge alla nostra osservazione in ambulatorio per cefalea, diplopia e deficit dell’acuità visiva

causa dell’assenza di lesioni o masseintracraniche e viene iniziata terapiacortisonica con desametasone ev (2mg x 2/die), diuretica con acetazola-mide per os (90 mg x 2/die) e sosti-tutiva con sali di potassio per os suindicazione dei consulenti neurochi-rurgo e oculista. La terapia conciclosporina viene ridotta da 35mg/die a 26 mg/die a causa dei suoipotenziali effetti neurotossici. Durante il ricovero, vista la persi-stenza del papilledema e del deficitdi acuità visiva, viene effettuatarachicentesi con fuoriuscita di 10 ccdi liquor limpido sotto tensione.Tale procedura viene ripetuta duegiorni dopo (30 cc di liquor limpi-do) e una settimana dopo laseconda puntura lombare (altri 15cc di liquor limpido) con migliora-mento soggettivo della sintomato-logia visiva. L’esame chimico-fisicoe colturale del liquor prelevatorisulta nella norma.A questo punto, il sospetto dia-gnostico di pseudotumor cerebrisecondario alla sospensione dellaterapia cortisonica viene vieppiu’corroborato.Durante la degenza il desametazo-ne viene progressivamente scalatoin concomitanza con il migliora-mento della sintomatologia sog-gettiva del paziente e la riduzionedel papilledema ai controlli oculisti-ci; inoltre, la dose di ciclosporinaviene ridotta ulteriormente senza

ratorio nella norma con frequenzarespiratoria 30 atti/minuto, all’au-scultazione cardiaca presenza ditoni validi ritmici, pause libere, fre-quenza cardiaca 90 battiti/minuto;addome trattabile, organi ipocon-driaci in limiti; faringe roseo, oto-scopia nella norma, esame neurolo-gico negativo ad eccezione diun’importante calo della vista asso-ciato a diplopia e cefalea; non segnidi irritazione meningea, pazientevigile e orientato, collaborantedurante la visita.In tale occasione vengono effettua-te TC encefalo per escludereun’eventuale lesione intracranica evisita NPI, entrambe nella norma.Viene inoltre eseguita visita oculisti-ca che evidenzia importante papil-ledema florido bilaterale con vasicongesti e tortuosi, emorragie peri-papillari e paralisi del nervo abdu-cente di destra con grave deficitdell’acuità visiva (ODV 3-4 /10, OSV2/10 per lontano). Gli esami emato-chimici risultano nella norma adeccezione della creatinina (1,28mg/dl) e dell’ACTH (68 pg/m; valorinormali 8-53 pg/ml). Il primo giorno di ricovero, nelsospetto di una trombosi del senocavernoso, viene immediatamenteeseguita RMN e angio-RMN ence-falica entrambe risultate nellanorma.Viene quindi posto il sospetto dia-gnostico di pseudotumor cerebri a

All’anamnesi patologica remotarisulta nato a termine da partospontaneo con decorso neonataleregolare; il bimbo è funzionalmen-te portatore di monorene dallanascita per la presenza di un renemulticistico, in seguito alla qualeall’età di 10 mesi viene posta dia-gnosi di sindrome nefrosica corti-codipendente da glomerulonefritea lesioni minime.Da allora Mario è in terapia conprednisone al quale è stata associa-ta ciclosporina da un anno. Circadue mesi prima della nostra visitaviene scalata e infine sospesa laterapia cortisonica vista la remissio-ne della sindrome nefrosica e vieneproseguita ciclosporina per os.Più o meno dalla stessa data ilbambino inizia a presentare episo-di di incubi notturni, insonnia estato ansioso. Su consiglio delnefrologo curante inizia terapiasostitutiva con cortone acetato (1-2mg/kg/die). Dopo altri 15 giorni compaionocefalea e disturbi visivi per cui M.Aviene condotto in DEA per accer-tamenti e da qui, vista la rilevanzadella sintomatologia e la patolo-gia di base, ricoverato per accer-tamenti.All’esame obiettivo all’ingresso ilbambino si presenta in buone con-dizioni generali, peso 18 kg, apiret-tico, pressione sanguigna borderli-ne (105/60 mmHg), apparato respi-

Dr. Paolo Manzoni, Dr. Elena Gallo Neonatologia Ospedale Sant’Anna - Torino


che si presenti una riacutizzazionedella sindrome nefrosica.Il bambino presenta completaremissione con parametri laborato-ristici nella norma (creatinina < 1mg/dl ed esame urine normale).Alla dimissione, il quadro oculisticoevidenzia un sostanziale migliora-mento dell’acuità visiva (ODV 8/10;OSV 7-8/10) con persistenza delpapilledema e normalizzazione dellacomponente vascolare (vasi lieve-mente tortuosi ma non più conge-sti). Per tale motivo, a domicilio,viene proseguita terapia con aceta-zolomide, desametasone e ciclo-sporina per os.La terapia cortisonica viene gra-dualmente ridotta nell’arco di tremesi. Ai successivi controlli clinici e oculi-stici post-ricovero, effettuati ogni 2settimane, e durante il follow-up, ilpapilledema si riduce progressiva-mente fino a completa risoluzione.

DISCUSSIONELo pseudotumor cerebri (PTC) èuna patologia rara durante l’infan-zia caratterizzata da aumento dellapressione endocranica non soste-nuta da patologie espansive,aumentata pressione del liquor(>20 cm H2O) e normale composi-zione del liquor stesso. Vieneanche definita come ipertensioneintracranica idiopatica.L’incidenza riportata in letteraturanella popolazione generale è di 0,9casi/100.000 individui, in età pedia-trica è ancora più rara.Lo pseudotumor cerebri può esseredovuto a cause specifiche ma puòessere anche idiopatico; alcuni far-maci quali antibiotici, cortisonici e laciclosporina sono stati identificaticome agenti causali di PTC in parti-colare nei bambini.La patogenesi risulta tuttora scono-sciuta. Sono state formulate diverseteorie quali aumentata produzione,ridotto riassorbimento o ostacolo aldeflusso del liquor, alterazione deiprocessi emodinamici cerebrali eaumentata permeabilità dei capillaricerebrali. In età pediatrica il papilledema puòessere determinato da numerosepatologie quali neoplasie cerebrali,idrocefalo, trombosi dei seni veno-si e necessita di un approccio mul-tidisciplinare.In tutti i casi in cui non si riscontraun processo espansivo intracranicolo psudotumor cerebri va tenuto in

delle tonsille cerebrali, radicoliti oaracnoiditi.La terapia medica si basa sullasomministrazione di acetazolamideche inibisce a livello cellulare l’ani-drasi carbonica con conseguenteridotta produzione di liquor a livellodei plessi coroidei. Nel caso in cui ilfarmaco non sia tollerato o risultipoco efficace si sostituisce o si asso-cia furosemide + potassio. In tutti icasi devono sempre essere effettua-ti controlli emogasanalitici ed elet-trolitici per il rischio di acidosi e ipo-kaliemia. Negli ultimi anni è statoproposto come farmaco per l’iper-tensione endocranica il topiramatoma sono necessari ulteriori studiche confermino la sua efficacia.Nei pazienti che presentano cefaleaintensa, importante papilledema eipertensione intracranica severapossono essere utilizzati i corticoste-roidi per trattamenti brevi. Lasospensione brusca del cortisonicopotrebbe causare un aumento“rebound” della pressione intracra-nica per cui la terapia deve esserescalata lentamente. In alcuni casi la terapia medica falli-sce per cui si deve intervenire chirur-gicamente. Le strategie chirurgichepiù comunemente utilizzate sonodue: lo shunt lombo-peritoneale neicasi in cui la cefalea rappresenta ilsintomo predominante e la decom-pressione del nervo ottico medianteincisione della guaina del nervo(ONSF) quando prevalgono i distur-bi visivi.Il nostro paziente presentava tre fat-tori di rischio per PTC: l’assunzionedi ciclosporina per la sindromenefrosica, la sospensione improvvisadei cortisonici, e l'obesità. Tutte le indagini strumentali eranorisultate negative e tutte le altre causedi ipertensione endocranica qualimalattie sistemiche, infezioni virali obatteriche erano state escluse.Il liquor risultava normale mentreerano presenti segni clinici di iper-tensione endocranica. La nostraipotesi, rivedendo tutta la storia cli-nica, è che effettivamente lo pseu-dotumor cerebri in questo bambi-no sia stato causato dalla sospen-sione della terapia cortisonica inquanto i sintomi neurologici sonocomparsi proprio in coincidenzadella sospensione della terapia.L’acuità visiva è migliorata dopo iltrattamento medico con acetazola-mide e cortisonici e dopo l’esecu-zione di punture lombari seriate.

considerazione come diagnosi dif-ferenziale.Le cause di pseudotumor cerebrisono numerose e includono: altera-zioni endocrine e metaboliche (ipo-paratiroidismo, pseudoipoparatiroi-dismo, morbo di Addison, galattose-mia, obesità, menarca), disordiniautoimmuni, infezioni (Grillane-Barrè, mastoidite, otiti croniche),alterazioni ematologiche (anemiaemolitica o sideropenica, policite-mia, sindrome di Wiskott-Aldrich),trombosi dei vasi intracranici, traumicranici e anche assunzione di farmaciquali vitamina A/D, alcuni antibiotici,litio, ciclosporina e corticosteroidi. La sintomatologia d’esordio ècaratterizzata da cefalea esacerba-ta da manovre che aumentano lapressione intracranica (tosse, star-nuto…), dolore al collo, vomito,diplopia (da paralisi del VI nervocranico), tinniti, vertigini, nistagmoe riduzione del visus. I lattanti pos-sono presentare irritabilità, fonta-nella anteriore bombèe e occhi a“sole calante”. Nei bambini spessol’aumento della pressione intracra-nica può essere inizialmente asinto-matico; l’elevazione cronica dellapressione liquorale determinaedema della papilla ottica. Il papil-ledema può essere mono o bilate-rale e se non diagnosticato deter-mina progressivo calo del visus finoall’atrofia del nervo ottico. Il riscon-tro di emorragie peripapillari, infar-ti delle fibre del nervo ottico o dipallore del disco ottico sono segnidi danno severo del nervo.La risonanza magnetica (MR) e latomografia computerizzata (TC)sono estremamente importanti perescludere la presenza di una lesioneintracranica; nei casi di sospettatrombosi venosa o shunt arterovenosi viene effettuata la risonanzamagnetica angiografica intracranicao nel caso non fosse disponibile l’an-giografia cerebrale convenzionale.Nel caso in cui le indagini neurora-diologiche fossero negative puòessere eseguita la puntura lombareper valutare la pressione intracrani-ca e la presenza di eventuali infezio-ni o neoplasie mediante coltura delliquor. Tale manovra può essere diper se stessa terapeutica in quanto,prelevando liquor, si determina unariduzione della pressione intracrani-ca. Purtroppo è una manovra dolo-rosa, che richiede abilità nell’esecu-zione e potenzialmente pericolosaper il rischio di infezioni, erniazione



La cheratocongiuntivite Vernal (VKC) è una malattia oculare

dell’età pediatrica con esordio intorno alla prima decade

di vita ed una risoluzione spontanea nella maggioranza

dei casi verso la fine della seconda decade di età1

secreto lacrimale5,6. Comunque ilrapporto con l’atopia e la sensibi-lizzazione IgE é controverso. Inuna nostra casistica recentementepubblicata solo il 50% dei sogget-ti con VKC presentava IgE specifi-che per i comuni allergeni7. Pucci ecoll. inoltre hanno documentatoun diverso livello di sensibilizzazio-ne IgE specifica nelle forme a loca-lizzazione limbare piuttosto chetarsali8. Tuttavia il meccanismoIgE-mediato non spiegherebbecompletamente la severità e ildecorso clinico della malattia che

papille giganti ad “acciottolato”(Fig. 1 A), mentre nella forma lim-bare sono caratteristici gli infiltratigelatinosi multipli accompagnati aconcrezioni di aspetto calcareopuntiformi all’apice, i cosìdettipunti di Trantas1 (Fig. 2 A).L’eziopatogenesi é ancora in granparte sconosciuta. A sostegno diuna patogenesi di tipo T helper(h)-2 è il riscontro di elevati livelli diTh2 nelle lacrime e nei campionibioptici congiuntivali2-4, e diInterleuchina (IL)-5 e proteinacationica degli eosinofili (ECP) nel

PREMESSEE’ una patologia emergente, si cal-cola che in Italia vi siano circa 5000pazienti affetti, con una maggioreprevalenza nei soggetti di sessomaschile, ed è una condizione cli-nica importante che può compor-tare, se pur raramente, esiti sfavo-revoli permanenti a livello oculare.E’ diffusa prevalentemente inregioni dal clima caldo e tem-perato come il Bacino delMediterraneo, la Penisola Arabica,il Pakistan, l’India ed alcuni Statidell'Africa Equatoriale1. Le manife-stazioni cliniche della VKC hannocarattere stagionale, infatti inizia-no a primavera e si protraggonofino all’autunno. Nella VKC sidistinguono tre forme cliniche: tar-sale, limbare e mista che differi-scono per la localizzazione deisegni e per il diverso coinvolgi-mento corneale. Nella forma tar-sale sono patognonomiche le

Laura Spadavecchia*, Pietro Fanelli*, Riccardina Tesse*, Giovanna Rizzo **, Ugo Procoli **, Mario Bellizzi ** e Lucio Armenio*

* Dipartimento di Biomedicina Dell’Età Evolutiva, Clinica Pediatrica “S. Maggiore”Università degli Studi di Bari

** Dipartimento di Oftalmologia e Otorinolaringoiatria, Clinica Oculistica IIUniversità degli Studi di Bari

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sembrerebbero essere condizio-nate anche da risposte cellulo-mediate. Nel 2006 la SocietàInternazionale delle MalattieInfiammatorie Oculari ha propostoinfatti la suddivisione delle VKC informe IgE mediate e non-IgE-mediate. Recentemente Leonardie coll. hanno suggerito un ruolodelle cellule dendritiche in questamalattia, proponendo la attivazio-ne diretta di cellule dendritichedotate di recettori ad alta affinitàper le IgE, come meccanismoalternativo capace di innescare laflogosi allergica in pazienti con osenza evidenza di sensibilizzazioneIgE-mediata9. Il ruolo della immu-nità innata nella patogenesi dellaVKC è stato anche proposto da unaltro gruppo di studio italiano cheha documentato un aumento degliinfiltrati di cellule Natural Killer nelsecreto congiuntivale e una ridu-zione delle stesse cellule nel san-gue nei pazienti con questa malat-tia rispetto ai soggetti sani10. Altreindagini dimostrerebbero unaridotta attività enzimatica (istami-nasi), geneticamente determinata,nei pazienti con VKC11. A supportodella base genetica della VKC visono due osservazioni. La prima èche esiste una diversa distribuzio-ne etnica della malattia: la preva-lenza di VKC nella popolazionesvedese, ad esempio, sarebbeinfatti 10 volte inferiore rispetto aquella di origine africana12; laseconda è che nei campioni dicitologia congiuntivale di pazienticon VKC sono più significativa-mente rappresentate cellule HLA-DR positive rispetto ai soggettisani2.La diagnosi differenziale va fattaprincipalmente con la congiuntivi-te allergica, stagionale o perenne,che è generalmente associata aipersensibilità IgE-mediata adaeroallergeni, elevati livelli siericidi IgE, e altre malattie allergiche,quali l'asma e la rinite13. La sinto-matologia della congiuntivite aller-gica è meno grave della VKC, dif-ficilmente porta a complicanzeoculari, si giova delle terapie anti-allergiche generali e topiche edella profilassi ambientale. Lapositività dei tests cutanei e sierici,i tests di provocazione congiunti-vali, la correlazione delle conte

antistaminici, inibitori della degra-nulazione dei mastociti e di antin-fiammatori non steroidei; nelleforme gravi si ricorre a corticoste-roidi anche per via sistemica e, piùrecentemente, a colliri a base diciclosporina 2%16-19. Nello studiorecentemente pubblicato dalnostro gruppo di lavoro è stataconfrontata l’efficacia clinica e bio-logica dell’impiego di un collirio inpreparazione galenica a base diciclosporina all’1,25% e all’1% insoluzione, in 52 bambini affetti daVKC severa, non rispondente adaltre terapie7. Obiettivo del presente lavoro èstato verificare in una casisticaampliata di bambini affetti da VKCl’efficacia del trattamento ocularecon la concentrazione minima diciclosporina 1% e di identificareeventuali fattori prognostici dellamalattia nella popolazione ogget-to di studio.

LA NOSTRA ESPERIENZADa Aprile 2004 a Dicembre 2007sono stati arruolati nello studio 197bambini (126 maschi e 71 femmine,range di età 5-14 anni) affetti daVKC grave, pervenuti da diverseregioni dell’Italia Meridionale, pres-so il Centro di Immunoallergologiadella Clinica Pediatrica “SalvatoreMaggiore” dell’Università di Bari. Ipazienti reclutati hanno ricevuto intrial aperto ciclosporina 1%(Sandimmun®, preparazione galeni-ca, in veicolo acquoso), alla dose diuna goccia per occhio, quattrovolte al giorno, per 4 mesi, e lamaggior parte di loro ha ricevutopiù cicli di trattamento farmacolo-gico topico nel corso degli anni.Solo 7 pazienti con ulcere cornealihanno fatto ricorso ad un collirioconcentrato al 2%. Un consensoinformato è stato ottenuto daigenitori dei bambini che hannopartecipato allo studio. La ricerca èstata approvata dal Comitato Eticolocale.La diagnosi di VKC è stata posta inbase alla valutazione di un diario-score sintomatologico (SS) compi-lato dai genitori dei piccoli, e di undiario-score obiettivo (SO) compila-to dall’oculista, ciascuno con unpunteggio da 0 “assente” a 2“severo”, in base alla presenza edalla gravità dei sintomi e segni sog-

polliniche con il periodo e l’inten-sità dei sintomi ne rendono agevo-le la diagnosi13.Da un punto di vista sintomatolo-gico la VKC è una grave forma dicongiuntivite caratterizzata da ipe-remia congiuntivale, prurito ocula-re, fotofobia, lacrimazione, sensa-zione di corpo estraneo, secrezio-ne mucosa, ipertrofia papillare(spesso causa di ptosi palpebrale),papille tarsali e lombari. Possibilicomplicazioni della malattia sonola neovascolarizzazione corneale ela cheratite puntata superficialeche può evolvere in ulcera cornea-le. Esiti con danni permanenti alvisus sono riportati dall’8 al 47%dei casi, dovuti sia alla malattia(esiti cicatriziali di ulcere corneali,vizi di rifrazione, cheratocono) siaall'impiego di cortisonici topici perlunghi periodi (cataratta, glauco-ma)1.Spesso i bambini affetti sonocostretti a vivere praticamente albuio, senza poter svolgere le nor-mali attività dei loro coetanei. Ilcontinuo sfregamento delle palpe-bre favorisce la degranulazione deimastociti e, quindi, il prurito e l’in-fiammazione, conducendo spessoalla sovrapposizione batterica. Ilfrequente senso di corpo estraneoè dovuto alla irregolarità dellasuperficie congiuntivale ed allasecrezione mucosa; il dolore èinvece indice di compromissionecorneale.L’interessamento corneale puòessere presente in tutte le forme diVKC, come cheratite puntatasuperficiale, mentre le ulcere cor-neali sono più frequenti nellaforma tarsale. Il danno epitelialecorneale è da imputarsi alla degra-nulazione degli eosinofili attivati eall’effetto tossico delle proteinebasiche maggiori (MBP) edell'ECP5,14,15. Gli eosinofili sonoinfatti il reperto costante e l'ele-mento cellulare predominante(fino all’80%) della citologia con-giuntivale e lacrimale in fase di atti-vità, insieme ai basofili. La flogosicronica congiuntivale nella VKC èstata assimilata al rimodellamentoosservato nella flogosi allergica, inparticolare nella infiammazionebronchiale dell’asma.La terapia delle forme lievi emedie è basata sull’uso di colliri


gettivi ed oggettivi quali: pruritooculare, sensazione di corpo estra-neo, fotofobia, iperemia congiunti-vale, lacrimazione, ipertrofia papil-lare, papille limbari e tarsali, ulcerecorneali, neovascolarizzazione. Ibambini erano considerati affetti dauna forma grave di VKC se lo scoreera ≥ 3 punti per occhio, in ciascundiario. L’iter diagnostico è statocompletato con la raccolta di datianamnestici personali e familiari, laesecuzione di prick tests per comu-ni inalanti e il dosaggio sierico delleIgE totali e della ciclosporinemia.Sono stati definiti atopici i pazienticon prick-positività per almeno unaeroallergene e/o con livelli ematicidi IgE ≥ 100kU/l. Ciascun pazienteè stato rivalutato a due settimane ea quattro mesi dal trattamento,attraverso la determinazione degliscores, la visita oculistica completa-ta con la fotografia del segmentoanteriore dell’occhio, la conta dellecellule endoteliali della corneaattraverso l’uso di un microscopiospeculare (Konan Noncon SpecularMicroscope SP/9000, Hyogo,Giappone).Dall’analisi degli scores si è osser-vato che già nelle prime due setti-mane di trattamento si era verifica-to un netto miglioramento dellasituazione oculare dei bambinirispetto all’epoca dell'arruolamen-to [SS (media ± DS): 2.5±1.7 vs5.0±2.1, p<0.001; SO (media ±DS): 1.7±1.6 vs 4.1±1.6, p<0.001],sino alla quasi completa remissioneclinica della malattia a 4 mesi [SS:0.4±0.7 vs 5.0±2.1, p<0.001; SO:0.2±0.5 vs 4.1±1.6, p<0.001]. Sultotale dei pazienti arruolati, 94(48%) erano atopici; non c’era alcu-na differenza nella media dei duescores nei bambini atopici rispettoai non allergici. Le forme limbarierano significativamente menorappresentate rispetto alle tarsali[49 (25%) vs 148 (75%), p<0.001]ed erano associate ad una minore

può essere considerata la più effi-cace e sicura in età pediatrica, sicu-ramente preferibile al trattamentocon colliri cortisonici per i notieffetti indesiderati, e in grado didiminuire per frequenza e gravitàle recidive negli anni successivi.Una concentrazione di ciclosporinasuperiore fino al 2% può essereriservata nei casi particolarmentegravi e complicati. Già in un nostroprecedente studio abbiamo dimo-strato in 52 bambini affetti da VKCsevera che non vi era differenza intermini di efficacia clinica nell’usodi un collirio a base di ciclosporinaall’1,25% e all’1% in soluzione7. Illavoro attuale inoltre suggerisce inuna casistica più ampia che l’esitofavorevole della risposta alla tera-pia sarebbe condizionato dallatempistica nell’inizio del trattamen-to rispetto all’esordio clinico dellamalattia e dall’impiego costante incicli successivi del collirio a base diciclosporina. Infine la risposta altrattamento non sarebbe tantodipendente dalla storia personaledi atopia, quanto dalla forma diVKC di cui il soggetto è affetto edalla familiarità per patologie subase autoimmune. In letteraturasono descritte alcune forme di che-ratocongiuntiviti associate a conco-mitante malattia autoimmune neipazienti, come la miastenia gravis25.E’ interessante segnalare che laciclosporinemia effettuata prima edopo i cicli terapeutici in ciascunbambino è risultata assente, testi-moniando quindi che gli effetti cli-nici ottenuti sono attribuibili ad unaazione immunomodulante locale enon sistemica della ciclosporina.Infine si è rilevato che tutti i pazien-ti hanno tollerato il trattamento enon sono stati segnalati dai lorogenitori effetti secondari, fattaeccezione di un transitorio brucioreoculare riferito in alcuni casi all'attodella somministrazione del collirio.

RIASSUNTOIntroduzione: Colliri a base di cor-tisone e di ciclosporina ad alteconcentrazioni sono stati propostiper il trattamento della cherato-congiuntivite Vernal (VKC) severain età pediatrica. Obiettivo delnostro lavoro è stato verificare inuna ampia casistica di bambiniaffetti da VKC l’efficacia del tratta-

percentuale di atopia dei soggetti[39 (41%) vs 55 (59%), p=NS].Infine 16 (8%) pazienti avevanofamiliarità per patologie autoim-muni, in particolare celiachia, dia-bete e psoriasi. Si è inoltre osserva-to che il miglioramento clinico erapiù rapido: a) nei bambini in cui eratrascorso un minor tempo tra l’ini-zio dei sintomi e l’impiego dellaciclosporina; b) nei bambini conforme limbari rispetto alle tarsali; ec) nei bambini che avevano esegui-to più cicli terapeutici successivi. Nella forma tarsale i segni scom-parsi più lentamente con la terapialocale sono stati l’iperemia con-giuntivale e le papille giganti e/ol’ipertrofia papillare (risultato delrimodellamento dovuto ai media-tori della flogosi cronica palpebra-le), (Fig. 1B), mentre nella formalimbare regredivano prontamente,e quasi completamente, dopoterapia, le papille lombari (Fig.2B), gli infiltrati e la neovascolariz-zazione corneale. La ciclosporina nel circolo risultavaindosabile in tutti i pazienti. Nonsono stati apprezzati effetti colla-terali dell’uso del collirio, infatti ilnumero delle cellule endotelialidella cornea risultava invariato adogni controllo oftalmologico.

CONCLUSIONIIl nostro studio è unico in lettera-tura nella presentazione di datisull’uso in una ampia popolazioneCaucasica di un dosaggio moltobasso di ciclosporina collirio neltrattamento della VKC severa.Altri autori hanno documentato lapossibilità di impiego di colliriocon ciclosporina a dosi più alte, informe di VKC di vario grado diseverità o in altre patologie ocula-ri simili alla VKC, come la cherato-congiuntivite atopica20-24. La nostra osservazione principale èstata che la terapia della VKC seve-ra con ciclosporina collirio all'1%

1B 2B


mento con ciclosporina 1%, e diidentificare eventuali fattori condi-zionanti la risposta alla terapia.Abbiamo arruolato in un trial aper-to 197 bambini con VKC severa, iquali hanno ricevuto ciclosporinatopica all’1% per 4 mesi. Sonostati determinati due scorad oculi-stici, uno oggettivo e l’altro sog-gettivo, all’ingresso dello studio,dopo 2 settimane e dopo 4 mesi. Ipazienti sono stati sottoposti askin prick tests e all’analisi micro-scopica delle cellule endotelialicorneali; sono stati anche determi-nati i loro valori sierici di IgE totalie di ciclosporinemia. Il valore medio degli scores diseverità dei sintomi soggettivi edei segni oggettivi oculari risultavasignificativamente ridotto in tutti ibambini dopo 2 settimane e dopo4 mesi di trattamento rispettoall’ingresso (p<0.001). Non sonostati trovati livelli di ciclosporine-mia nel sangue dei pazienti, nè leloro cellule corneali risultavanoalterate. I soggetti che hanno ini-ziato precocemente la terapia,rispetto all’esordio della malattia,e/o che avevano eseguito più cicliterapeutici mostravano un miglio-ramento sensibile rispetto a tuttigli altri pazienti.I nostri dati suggeriscono che l'usotopico di ciclosporina 1% perperiodi successivi di trattamentocostituisce la terapia più efficacenel controllo dei sintomi e dell’in-fiammazione locale nella VKCsevera dell’età pediatrica.

BIBLIOGRAFIA1. Bonini S, Coassin M, Aronni S,Lambiase A. Vernal keratoconjun-ctivitis. Eye 2004;18(4):345-51. 2. Baudouin C, Liang H, Bremond-Gignac D, Hamard P, Hreiche R,Creuzot-Garcher C, et al. CCR 4and CCR 5 expression in conjuncti-val specimens as differential mar-kers of T(H)1/ T(H)2 in ocular surfa-ce disorders. J Allergy ClinImmunol 2005;116(3):614-9.3. Leonard i A, DeFranchis G,Zancanaro F, Crivellari G, De PaoliM, Plebani M, et al. Identification oflocal Th2 and Th0 lymphocytes invernal conjunctivitis by cytokineflow cytometry. Invest OphthalmolVis Sci. 1999;40(12):3036-40. 4. Anderson DF, Zhang S, Bradding

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Il Boston University Fever Study

Lo studio noto come Boston University Fever study

è stato condotto in maniera randomizzata, in doppio cieco

su 84.192 bambini reclutati da 1735 ambulatori pediatrici

negli Stati Uniti

senza che vi fossero differenze

fra i bambini trattati con ibupro-

fene o paracetamolo. Non vi

sono state differenze significati-

ve di frequenza di eventi avver-

si considerati come endpoints

secondari fra le due dosi impie-

gate di ibuprofene. La funziona-

lità renale è stata valutata in

288 bambini ricoverati. Non

sono stati rilevati casi significati-

vi di danno renale.

Nel sottogruppo di bambini

asmatici, né il paracetamolo né

l’ibuprofene hano provocato

significative complicanze della

Gli endpoints primari dello stu-

dio sono stati: grave emorragia

gastrointestinale, grave insuffi-

cienza renale, anafilassi e sin-

drome di Reye. Gli endpoints

secondari sono stati i ricoveri in

ospedale per altre complican-

ze. Sono state condotte analisi

per sottogruppi di pazienti

asmatici.

Risultati

Nel corso dello studio vi sono

stati 795 ricoveri. Pochi sono

stati i casi di ospedalizzazione

per emorragia gastrointestinale

L’obiettivo era di valutare il rischio

di eventi rari, ma gravi, dopo la

somministrazione di ibuprofene al

bambino febbrile. I bambini ave-

vano fra 6 mesi e 12 anni, doveva-

no presentare febbre e dovevano

essere in grado di assumere la

terapia per via orale.

I bambini sono stati suddivisi in

tre gruppi: uno trattato con ibu-

profene alla dose di 5 o 10

mg/kg, il secondo trattato con

paracetamolo alla dose di 12

mg/kg per dose ogni 4-6 ore, in

base a quanto necessario per il

controllo della febbre.

SM Lesko UCP Supplement 135 April 2003


con infezioni dei tessuti molli

senza necrosi. Questi pazienti

erano affetti da forme infettive

più gravi, come testimoniato da

temperature più elevate e pro-

tratte. Non vi era associazione

fra l’infezione invasiva da strep-

tococco e l’uso di paracetamolo

o ibuprofene né con il numero

di dosi di antipiretici sommini-

strate.

Gli autori escludono una possi-

bile associazione fra l’uso a

breve termine di ibuprofene o

paracetaomolo e aumentato

rischio di infezione invasiva da

Streptococco di gruppo A.

ciato a insorgenza di s di Reye e

costituisce una controindicazio-

ne all’uso di questi farmaci.

Inoltre, la varicella può essere

un fattore favorente per infezio-

ni invasive da Streptococco di

gruppo A con conseguenti casi

di cellulite, batteriemia e fascite

necrotizzante.

Lo stesso studio ha quindi valu-

tato la frequenza di questi

eventi gravi. Sono stati identifi-

cati 52 bambini di meno di 19

anni ricoverati per varicella e

infezione da Streptococco di

gruppo A, di cui 21 con diagno-

si di fascite necrotizzante e 18

malattia di base. Il numero di

ricoveri è stato uguale per i due

gruppi (paracetamolo e ibupro-

fene), tuttavia, i bambini tratta-

ti con ibuprofene hanno avuto

una necessità di visite pediatri-

che significativamente inferiore

a quelli trattati con paraceta-

molo.

I dati più significativi dello

studio sono riportati nella

Tabella 1.

Eventi rilevati in bambini con

varicella

Il trattamento con salicilati in

corso di varicella è stato asso-

Confronto fra la frequenza di eventi avversi gravi rilevati in bambini

trattati per febbre con paracetamolo o ibuprofene

N di bambini

N di casi ricoverati (IC95%)

Ricoveri per emorragia

GI (IC 95%)

Ricoveri per anafilassi,

insufficienza renale,

s di Reye (IC95%)

Ricoveri per asma

28 130

272 (0.86-1.1)

0 (0-11)

0 (0-11)

24 (55-130)

27 948 27 837

248 (0.78-1.0) 275 (0.88-1.1)

4 (2-18)

0 (0-5.4)

18 (38-100) 26 (61-140)

Parcetamolo Ibuprofene 5 mg/kg Ibuprofene 10 mg/kg

1


Lo studio è stato condotto dallo Slone Epidemiology Unit, Boston University School of Medicine, Brookline, Massachussetts, una delle principali istituzioni che si occupa di epidemiologia del farmaco

Sicurezza dell’ibuprofene e del paracetamolo nel bambino dimeno di due anni

SM Lesko e AA:Mitchell http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/104/4/e39

latoriale. I motivi principali chehanno indotto a disegnare questidue lavori stanno nella nota possibi-lità che trattamenti antipiretici conantiinfiammatori non steroidei pos-sano indurre effetti collaterali alivello gastrointestinale o dannirenali acuti. E’ nota, poi, la possibi-lità che i salicilati siano causa di sin-drome di Reye, fatto che ha porta-to ad escluderli dalla pratica pedia-trica ambulatoriale e a confinarnel’uso a casi e patologie selezionate.Infine, è possibile che antiinfiamma-tori non steroidei siano causa di rea-zioni di broncostruzione.Ibuprofene e paracetamolo si con-fermano fra i farmaci più tollerati inpediatria come viene confermato daquesti due ampi studi di confronto.Non sono stati rilevati eventi gravi.Nel caso di bambini ricoverati eranodisponibili esami di laboratorio chehanno permesso di escludere ancheeventi biochimici importanti, come,per esempio, aumenti significatividella creatinina.

significative differenze fra i bambinitrattati con paracetamolo o con ibu-profene. Non si sono verificati casi diinsufficienza renale, anafilassi o sin-drome di Reye. Tre bambini sonostati ricoverati per emorragiagastrointestinale e avevano ricevutotrattamento con ibuprofene. Ilrischio di ricovero per emorragiagastrointestinale fra i bambini cheavevano ricevuto ibuprofene è statodi 17/100 000 (IC 95% 3.5-49) manon era significativamente superioreal rischio calcolato nel caso di tratta-mento con paracetamolo.Il rischio di necessità di ricovero perasma, bronchiolite, o vomito/gastritenon è stato diverso fra i due gruppi.

CommentoQuesti studi sono stati condottinella pratica pediatrica di base suun ampio numero di pazienti affettida forme febbrili di diversa origine.Essi possono essere considerati benrappresentativi di quanto si trattinormalmente nella pediatria ambu-

Obiettivo dello studio è stata lavalutazione dell’incidenza di eventiclinici avversi importanti in bambinidi meno di due anni trattati con ibu-profene o paracetamolo.Lo studio è stato condotto nellapratica ambulatoriale, in manierarandomizzata. Sono stati complessi-vamente arruolati 27065 bambinicon febbre trattati con paracetamo-lo alla dose di 12 mg/kg o ibuprofe-ne alla dose di 5 oppure 10 mg/kg.E’ stata valutata la frequenza di rico-veri ospedalieri per emorragiagastrointestinale, i casi di insufficien-za renale acuta, la frequenza di com-parsa di sindrome di Reye, i casi diasma, bronchilite o vomito/gastrite.

RisultatiIl 96% dei bambini reclutati hannoricevuto uno dei due farmaci, con unamediana di 6-10 dosi in tre giorni.Il rischio di ricovero per qualsiasi tipodi diagnosi nelle quattro settimanesuccessiva all’arruolamento nellostudio sono stati 1.4% (1.3-1.6) senza



mala raramente asosciata a mal-formazioni cardiache congenite(truncus arteriosus, tetrologia diFallot, trasposizione dei grossivasi, coartazione e atresia dellatricuspide) • Oltre a problemi respiratori ilpaziente può presentare disfa-gia, come nel nostro caso. I pro-blemi respiratori predominanonel paziente piccolo, mentre nelbambino più grande prevalgonoi problemi esofagei.• La patognesi non è nota• La radiologia mostra assenzadell’arco aortico, con aorta

L’esofagogramma mostra unaimmagine di compressione sul-l'esofago. In visione frontale, sivede una compresisone a livellodell’arco aortico, La TAC del tora-ce mostra un arco aortico conarteria succlavia aberrante.Questa arteria esercita una pres-sione su un esofago e ne restringeil lume appena sopra la carena.

Discussione

Diagnosi differenziale di un bambino con difficoltà respiratoria e disfagia

• Asma • Bronchiolite • Croup • Laringomalacia • Tracheomalacia • Anello vascolare, doppioarco aortico

Diagnosi del caso: doppio arco aortico

• Si verifica in circa 1-2% dellapopolazione• Vi sono almeno cinquediversi tipi, ma il più importan-te è una succlavia sinistra ano-

discendente a destra e un’imma-gine compressiva sula trachea esull’esofago baritato.

Bibliografia1. eMedicine. Vascular Ring, RightAortic Arch. http://www.emedi-cine.com/ ped/topic2542.htm. 2. Learning Radiology. AorticAnomalies - Right Aortic Arch.http://www.learningradiology.com/notes/cardiacnotes/rightar-chespage.htm.3. http://ercweb.bcm.tmc.edu/rad_elect/Chest/ch-503/discus-sion.htm.

Queste sono

le immagini

dell’esofagogramma.

Che cosa notate?

1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini,100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione oralecontiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFOR-MAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reu-matoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggettoda trattare. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possi-bile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di etàcompresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presentesul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibupro-fene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi:la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamen-to del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schemache segue.

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comun-que la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornalie-ra è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare iltappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3-Agitare bene. 4-Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facen-do defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verti-cale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare unalieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa conacqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità alprincipio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inol-tre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroi-dei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienzarenale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti tratta-menti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).•Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Gli effetti indesideratipossono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per con-trollare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di Nureflex deve esse-re evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroideipossono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente espo-sti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbia-no presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bron-chiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragiagastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi dipreavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perfora-zione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, spe-cialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con sto-ria di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulce-razione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dosedisponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questipazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastroin-testinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sin-tomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deveessere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, comecorticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspi-rina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamentodeve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (coli-te ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune dellequali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate moltoraramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più altorischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essereinterrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, diacido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma:possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali,cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzionerenale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presen-za di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici,antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento incaso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamen-ti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epa-totossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazio-ne della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valu-tare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus erite-matoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istru-zioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderatapoiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiolo-gici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essereassociato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epi-demiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumentato rischio di infartodel miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malat-tia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione.Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio pereventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controin-dicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Leseguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroi-

dei (FANS): evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio dieffetti indesiderati; corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici:possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoa-gulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumentodel rischio di emorragie gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali:ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressa-to: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus:aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmati-che). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiiper-tensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renalecompromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il siste-ma della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficien-za renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in con-comitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, spe-cialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitorag-gio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di etàinferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenticonsiderazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’usodi un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumen-tava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali,la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impian-to e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato ripor-tato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzotrimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità cardiopolmonare (conchiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiag-gregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del trava-glio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effettiindesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatorinon-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senzaangioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi,nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastroin-testinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazioneo emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono statiriportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacer-bazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastri-ca. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test dellafunzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema ner-voso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emo-tiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere“Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessiReazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche ditipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, derma-tite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test diCoombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul siste-ma endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardia-ca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzionedel trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienzacardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono chel’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modestoaumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reni Raramente: insuf-ficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e pre-cauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ema-turia. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolo-re addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centralee convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione,bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli ido-nei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventualisanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficacequanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di car-bone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinami-che Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC:M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipitedei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica edesercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo sommi-nistrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosiprecedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo com-preso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distri-buisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nelfegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniu-gati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie ani-mali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kgper os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANSa ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli ecci-pienti Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodi-ca, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. NureflexBambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citri-co, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Nonpertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la con-servazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gustoarancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino.Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto frago-la Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringadosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiegoe la manipolazione Nessuna particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ReckittBenckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: ReckittBenckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – via Lampedusa 11/a – 20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIO-NE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazio-ne orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per som-ministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con sirin-ga per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto frago-la, flacone da 100 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5mlsosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 •NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n.034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007PP 7,14 € - Farmaco di Classe C - RR

ETÀ PESO Kg POSOLOGIA DOSE DOSE GIORNALIERAmg/kg (media) mg/kg/giorno (media)

3 mesi-6 mesi 5,6–7,7 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 8,9–6,5 (7,7) 26,7–19,5 (23,1) 6 mesi-12 mesi 7,8–10 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 6,4–5,0 (5,7) 19,2–15,0 (17,1) 1 anno-3 anni 11–15 5ml 3 volte al dì (300mg) 9,1–6,7 (7,9) 27,3–20,1 (23,7)4 anni-6 anni 16–20 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 9,4–7,5 (8,5) 28,2–22,5 (25,4) 7 anni-9 anni 21–28 10ml 3 volte al dì (600mg) 9,5–7,1 (8,3) 28,5–21,3 (24,9) 10 anni-12 anni 29–40 15ml 3 volte al dì (900mg) 10,3–7,5 (8,9) 30,9–22,5 (26,7)

In uno studio in doppio ciecosu 84.192 bambini,la sicurezza di impiegodell’ibuprofeneè risultata paragonabilea quella del paracetamolo.Boston University Fever Study - USA(1)

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995

Dep.

AIFA

inda

ta11

/07/

2008

Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio,sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

Già a partire

dai 3 mesi

MU

LTIJ

OB

Riflessioni Universo Pediatria - n°2 Giugno 2008

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