NUEVOS ANTIBIÓTICOS

• Encuesta enviada en Oct 2011 a 1356 miembros EIN

• Respondieron 562 (41,6%)

• Preguntas sobre necesidad no satisfecha en el tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos

Pregunta sobre prioridad de necesidad no satisfecha de enfermedades infecciosas resistentes a diferentes tratamientos

Priorización de la estrategia necesaria para combatir infecciones resistentes

¿ Viejos vs nuevos ?

GRAM - Actividad

Producto Mecanismo de Acción Status/IndicacionesEnterob.

BLEEP.

aeruginosa

Ceftolozane/ Tazobactam

Zerbaxa® MSD

Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-

lactamasas

Comerc. USA IIAc, UTIcDiciembre 2014

Fase III/ NN, NAVSi Si

Ceftazidima/ AvibactamAvycaz® , Actavis

Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-

lactamasas

Comerc. USA IIAc, UTIcEnero 2015

Fase III/ NACSi SI

Ceftarolina/ AvibactamCefalosporina anti MRSA/Inhib.

De β-lactamasasFase III/ IIAc, UTIc Si no

Imipenem/Relebactam(MK-7655)

Carbapenem/Inhib. De β-lactamasas

Fase III/ IIAc, UTIc y NAC Si Si

Plazomicin(ACHN-490)

Aminoglicosido Fase III/ UTIc Si* No

Eravacyclina(TP-434)

Fluorociclina Fase III/ IIAc y UTIc Si* No

Brilacidin(PMX-30063)

Defensin-mimetics Fase II/ IPTB Si ?

Nuevos antibioticos frente Gramnegativos

Plazomicin• Aminoglucosido sintético derivado de sisomicina• No afectado frente enzimas modificadoras• Actividad frente E. coli y K. pneumoniae BLEE• Activo frente carbapenemasas KPC y VIM• Actividad similar a amikacina frente P. aeruginosa• Activa frente SASM y SARM

Estudios clínicos

• Fase 2 en ITUc comparativo levofloxacino– No diferencias

• Fase 3 comparativo colistina + meropen/tige– Bacteriemia/NN por enterobacterias Carbapen R

– En curso

Eravacycline

• Estructura similar a tigeciclina– 2 a 4 veces mas potente frente grampositivo

– 2 a 8 veces mas potente frente BGN

• No activo P. aeruginosa

• Formulación iv y oral

• Biodisponibilidad del 28%

• Actuación a nivel 30S ribosoma

Estudios clínicos

Fase II en cIIA

Fase III en cIIA y en cITU

antibiótico

“diana”

bacteriaX

impermeabilidad /

bombas de extracción

inactivación enzimática

modificación de la diana

impermeabilidad /

bombas de extracción

pérdida de porinas /

bombas de extracción

antibiótico

X inactivación enzimática

modificación de la diana

beta-lactamasas

cambios en las PBPs

beta-lactámico

X

beta-lactámico

beta-lactamasas

cambios en las PBPs

pérdida de porinas /

bombas de extracciónmecanismos deresistencia demicroorganismosGramnegativos

mecanismos deresistencia demicroorganismosGrampositivos

beta-lactamasas

pérdida de porinas /

bombas de extracciónPseudomonasaeruginosa

Enterobacterias

Mecanismo de resistencia en aislamientos clínicos de Pseudomonas aeruginosa multi-resistente

RieraJAC 2011

CabotAAC 2011

SoléJAC 2015

LlanesJAC 2013

nº de cepas 17175 190 204

B-lactamasas noinhibibles con clavulánico (%)

29 60-742450-57

bombas de extracción (%)

33-80 12-19 53-74 88

pérdida deporinas (%)

5465>5059

Inhibidores de beta-lactamasas

Nuevos antibióticos en combinación avibactam

Ceftazidima avibactam

Ceftarolina avibactam

Aztreonam avibactamavibactam

Ceftazidima-avibactam

• Aprobado FDA Enero 2015

• Previsión aprobación España 2017

• Indicaciones aprobadas: ITUc

• IIAc (+ metr)

–Fase 3: Neumonía nosocomial

Ceftazidima-avibactam

• Actividad frente BLEE y AmpC

• Actividad Klebsiellas KPC y OXA 48

• No actividad frente metalo betalactamasas

• Mala actividad frente a anaerobios

• Avibactam mejora poco la actividad frente P. aeruginosa y nada frente Acinetobacter

beta-lactamasas

pérdida de porinas /

bombas de extracción

ceftazidimaavibactam

(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)

Flamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents tested against urinary tract isolates from a global surveillance program 2011. Diag Microbiol Infect Dis 2014; 80: 233–8

(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)

dMeropenem no sensible CIM > 4 mg/L. eCeftazidima no sensible CIM >16 mg/L

Sader HS, et al. Antimicrobial Activity of Ceftazidime-Avibactam against Gram- Negative Organisms Collected from U.S. Medical Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684

• Estudio SENTRY entre 2009 y 2011 (Europa, USA, China)

• Aislados muestras respiratorias de pacientes con NN y NVM

• 2393 muestras NN en Europa, 3213 USA y 888 China

• 918 muestras NVM en Europa, 692 USA y 97 China

• Sensibilidad frente P. aeruginosa NN 92-96% NVM 79-95%

• Sensibilidad enterobacterias CMI 0,25-0,5 mg/L

La FDA aprobó su uso en el tratamiento de infecciones graves causadas por BGN

resistentes

ceftazidima-

avibactam

tratamientodirigido

Enterobacteriasproductoras decarbapenemasas(no metalo)

tratamientoempírico

Sepsis grave adquirida en una Unidad con prevalencia elevada de enterobacteriasproductoras de carbapenemasas (no metalo)

Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.

Nuevas alternativas terapéuticas

Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)

Aprobado FDA Dic 2014Aprobación España Marzo 2016

Indicaciones aprobadas: • ITUc. Comparador levofloxacino• IIAc (+ metr). Comparador meropenem

Fase 3 en curso:NVP. Comparador piperac-tazobact NCT01853982

Doble dosis

Fin estudio enero 2016ASPECT-NP. NVP: Comparador meropenem NCT02070757

– Doble dosisFin estudio febrero 2018

Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)

• Actividad potente frente a P. aeruginosa (CMI <4-16 veces ceftazidima)

• No afectado por bombas de eflujo no pérdida porinas

• Estable frente a betalactamasas Amp C

• La combinación con tazobactam mejora cobertura entero BLEE

• Ausencia de cobertura de carbapenemasas metalo y KPC

• Limitada actividad Staphylococcus sp

ceftazidima

ceftolozano

ceftolozano

Actividad frente a la mayoría de enterobacterias producto-ras de BLEEs y algunos microorganismos anaerobios

+

tazobactam

Dificulta el encaje en el centro activo de AmpC (afinidad 20 veces inferior a la de ceftazidima)

Menor riesgo de convulsiones que ceftazidima y cefepima.No es sustrato de bombas de “extracción”

Mayor permeabilidad de la pared bacteriana. Afinidad por PBP1b y PBP3 de P. aeruginosa > 2 veces superior a la de ceftazidima.

beta-lactamasas

pérdida de porinas /

bombas de extracción

ceftazidimaavibactam

ceftolozanotazobactam

Puntos de corte FDA

EUCASTSensible ≤1 ≤4

Resistente >1 >4

Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305

Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305

Estabrook M, et al. In Vitro Activity of Ceftolozane-Tazobactam as Determined by Broth Dilution and Agar Diffusion Assays against Recent U.S. E coli Isolates from 2010 to 2011 Carrying CTX-M-Type ESBL. J Clin Microbiol 2014; 52: 4049

adición 4 mg/l de tazobactam

Adición 4 mg/l de tazobactam

• Evaluación de actividad in vitro de ceftolozane/tazobactam y comparadores frente 500 aislamientos de P. aeruginosa y 500 de enterobacterias de muestras respiratorias, intraabdominales y urinarias de 20 hospitales españoles entre Enero-septiembre 2013Métodos: EUCAST y CLSI

El mas potente frente P.aeruginosa incluido multi R

• Sensibilidad frente B. fragilis muy variable con CMI 90 entre 2 a 64 µg/ml

• Mas potente actividad frente grampositivosanaerobios (numero aislamientos pequeño)

El desarrollo de resistencias a ceftolozane –tazobactamfue mas lento que frente a otros antipseudomonicos

Ceftolozane/Tazobactam

• Dosis de 1,5 gr (ceftoloz 1gr/tazobact 0,5 gr) iv c/8 h– Doble dosis en NVP

• Ajuste si afectación renal– 750 mg c/8h con aclaramiento 30-50 ml/min– 375 mg c/8h con aclaramiento 29-15 mi/min– 750 mg inicial seguido de 150 mg c/8h en pacientes en HD– No alargar tiempo de administración (alt efecto tazobactam)

• Ceftolozane ligado 20% proteínas plasmáticas• 92% eliminación orina sin cambios• T>CMI para producir actividad bactericida ≈30%

Candela, papa

piensa

Estamos listos

Importancia de P. aeruginosa

• Primer microorganismo aislado en UCIsexcluidas bacteriemias secundarias a catéter– 25% aislamientos en NVM– 15-20% Infección orina y catéter urinario y

bacteriemia con foco no relacionado catéter iv

• Resistencias elevadas frente betalactamicosactuales y quinolonas (mayor en pacientes UCI)

• Mortalidad elevada en MR con tratamiento empírico inadecuado

orina (236)S (%) 85 82 80 93 82 62 94

secreciónrespiratoria (509)S (%)

82 996185786982

sangre (35)S (%) 77 97 91 77 8589 89

10 %

R

Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa. CHUAC 2014

CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,

AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina

20 % R35%

R

CTZ P/T MER TOB CIPmuestra

(nº)AMK

95 %

S

COL

83 77 946473906278 10 %

R

Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa en UCI CHUAC 2014

CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,

AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina

25-35 % R 35%

R

CTZ P/T MER TOB CIPmuestra

(nº )AMK

6%

R

COL

XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

Barcelona. Mayo 2016Comunicación oral 708

Bacteriemia en pacientes quemados: Tendencia evolutiva y cambios microbiológicos en los últimos 15 añosCeniceros A, Sousa D, Pertega S, Galeiras R, Mourelo M, Rodriguez M, Llinares P

Estudio retrospectivo de episodios de bacteriemia en pacientes ingresados en una Unidad de Quemados entre años 2000-2014

• 103 episodios (4,4%) 100 ingresos• Microorganismo causal + frecuente: P.seudomonas aeruginosa (18%)• Resistencia P. aeruginosa a carbapenemicos (2010-2014): 75%

ceftolozano-

tazobactam

tratamientodirigido

P. aeruginosaresistente a otrosB-lactámicos

tratamientoempírico

Neumonía asociada a VM

Sepsis grave en UCI

Sepsis grave en: neutropenia febril, tratamiento previo con un carbapenem o con corticoides, sonda urinaria permanente, grandes quemados, Fibrosis Q ..

Peritonitis persistente en paciente reoperado y con tratamientos previos con carbapenemicos(asociar metronidazol)

Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.

Nuevas alternativas terapéuticas

La aportación de los nuevos antibióticos

frente BGN va a ser importante

2191 aislados P. aeruginosa . Multidrug-resistant (31.9%) y extensivelydrug-resistant (24.6%) . 11.6% aislados susceptibles solo a colisitina

Sader HS, et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested againstPseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patternsisolated in European hospitals (2011–12). J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2713-22