Volumen VII - Número 4/2009

Artrosis cervical

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Volumen VIII - Número 1/2010

Reparación y regeneración del cartílago articular:

fundamentos y técnicas quirúrgicas

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Volumen XI - Número 1/2015

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales

mesenquimales Fundamentos. Seguridad de uso.

Legislación. Ensayos clínicos

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9917

29

Arthros

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A. Rodríguez de la SernaConsultor de Reumatología. Servicio de Reumatología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

COMITÉ EDITORIAL

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SumarioTratamiento de la gonartrosis

con células troncales mesenquimales Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos

Arthros

Artículo de revisión

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 5

Bibliografia comentada

Niveles de vitamina D en pacientes con osteoartritis de rodilla o de cadera en un país mediterráneo J Orthop Traumatol. 17

Ensayo controlado y aleatorizado para el manejo del dolor por osteoartritis mediante un programa de entrenamiento de habilidades automatizado y on-line Pain. 18

Pérdida de la integridad del ligamento cruzado anterior y desarrollo de osteoartritis radiográfica: un subestudio de la Iniciativa Osteoartritis Osteoarthritis Cartilage. 19

Relación entre las concentraciones de metabolitos en el plasma sanguíneo y el líquido sinovial en pacientes con osteoartritis J Rheumatol. 20

Valoración por ultrasonidos de la respuesta a la terapia intraarticular en la osteoartritis de rodilla Rheumatology (Oxford). 21

Una banda hiperecoica superficial en el cartílago articular humano en la ultrasonografía con correlación histológica: observaciones preliminares Ultrasonography. 22

Valoración ecográfica global de lesiones estructurales en la osteoartritis: un estudio de fiabilidad para valorar el cartílago y los osteófitos en las articulaciones de los dedos por el grupo OMERACT de ecografía Ann Rheum Dis. 23

Estudio piloto de la inyección intraarticular guiada por ecografía de corticoides en la cadera por parte de médicos de urgencias West J Emerg Med. 24

¿Son los signos ecográficos de inflamación predictores de la respuesta a una inyección intraarticular de corticoides en la osteoartritis de rodilla? Clin Exp Rheumatol. 25

Seguridad y eficacia de los lisatos autólogos de plaquetas intraarticulares en la osteoartritis de rodilla precoz e intermedia en humanos: un estudio prospectivo abierto Clin J Sport Med. 26

Una base de datos de referencia de valores 3 T MRI T2 de cartílago en rodillas sin evidencia diagnóstica de degeneración de cartílago: datos de la Iniciativa Osteoartritis Osteoarthritis Cartilage. 27

Papel del ácido hialurónico en el diagnóstico temprano de la osteoartritis de rodilla J Clin Diagn Res. 28

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicosLL. OrOzcO DeLcLós, r. sOLer rich y A. MunAr sAnDströM

RESUMEN

La investigación preclínica y los preliminares clínicos han abierto grandes expectativas sobre la utilidad terapéutica de las células troncales mesenquimales (MSC). Cualquiera que sea la fuente de las que se obtengan, médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical… van demostrando su alto potencial anti-inflamatorio y capacidad inductiva de procesos regenerativos en tejidos paradigma de la incompetencia regenerativa como el cartílago, lo que incentiva el desarrollo de estudios encaminados a demostrar su seguridad de uso y confirmar esta pretendida eficacia en afecciones como la artrosis.

Seguridad y eficacia dependen entre otras variables de las características del producto: la dosis y el excipiente. Es decir, de la cantidad de células administrada y de la composición y volumen de la suspensión que las transporta.

Se asume que la acción terapéutica requiere MSC en un número significativo y activas, dentro del ciclo celular. Esto implica la necesidad de su selección y cultivo en la-boratorios especializados, lo que convierte al producto celular en un medicamento cuya investigación y aplicación debe seguir estándares farmacéuticos bajo control de la Administración que vela por el cumplimiento de la exigente reglamentación sobre terapias avanzadas de aplicación en todo el territorio europeo.

La aparición en escena de productos celulares que invocan, aun siendo escaso, su contenido de MSC, y que por no ser cultivadas escapan de la obligatoriedad de some-timiento a ensayos clínicos y del control de la Administración, aconseja tener en cuenta muy diferentes aspectos durante la lectura de publicaciones sobre esta temática.

Este artículo de revisión pretende resumir el estado del conocimiento sobre la materia y definir el marco científico y legal en el que debe desarrollarse esta línea investigadora.

Palabras clave: Artrosis rodilla. Células mesenquimales. Terapia regenerativa. T2 mapping.

Institut de Teràpia Regenerativa Tissular Centro Médico Teknon Barcelona

Artículo de revisión

6 Arthros

FUNDAMENTOS DE LA TERAPIA CELULAR MESENQUIMAL

Desde los años 50 del siglo pasado la infusión intravenosa de aspirados de médula ósea alogé-nica es una terapia empleada en diversas enfer-medades hematológicas. El procedimiento, im-pulsado por el Premio Nobel Edward D. Thomas, se fundamenta en la presencia de células madre hematopoyéticas en la médula ósea con capaci-dad mediante trasplante alogénico de repoblar la médula ósea de pacientes afectados.

En la década de los sesenta se reconocieron otras células con potencial progenitor de linajes celu-lares no hematopoyéticos, incluyendo las de es-tirpe ósea. El equipo de A. Friedenstein determi-nó sus características: apariencia fibroblástica, capacidad para formar colonias de células y comportamiento adherente al plástico.

Ya en los noventa A. Caplan, que popularizó el término Mesenchymal Stem Cells (MSC), describió procedimientos para cultivarlas, evidenciando su capacidad de auto renovación, que es la que permite obtener las dosis celulares necesarias en terapia. Definió también su multipotencialidad para originar diferentes linajes celulares: adiposo, óseo y cartilaginoso, lo que se convirtió en una característica obligada para poder ser considera-das células madre mesenquimales. Más tarde se demostró su pluripotencialidad al ver que podían originar también linajes no mesodérmicos: hepa-tocíticos, pancreáticos, neurales…

In vitro las MSC pueden dar origen a linajes condroblásticos, y cocultivadas con condrocitos inducen la proliferación de estos, la producción de matriz extracelular y la síntesis de proteínas, incluyendo agrecano y colágeno tipo II1.

In vivo el potencial regenerativo de las MSC, a través de la inserción y diferenciación in situ, parece que se ejerce modificando el microam-biente del tejido receptor a través de la secreción de factores solubles que inhibirían la cicatriza-ción y la apoptosis y estimularían la mitosis de las células progenitoras residentes2.

Además las MSC pueden modular reacciones in-munes y controlar la inflamación mediante su acción sobre los linfocitos T y B y la inducción de factores anti-inflamatorios como la IL-10, el IL-1RA o la PGE23.

La articulación debe contemplarse como un ór-gano complejo con componentes distintos al

cartílago como son el hueso subcondral y la membrana sinovial, que también deben conside-rarse dianas terapéuticas porque desempeñan un importante papel en la fisiopatología articular. Por esto, el efecto anti-inflamatorio unido al re-generativo abre grandes expectativas por la posi-bilidad de su aplicación en artrosis, la enferme-dad más prevalente de todas las reumatológicas y considerada la segunda causa de incapacidad permanente en los países desarrollados.

NOMENCLATURA

Las MSC no son una población celular uniforme, son una mezcla heterogénea de poblaciones. No existe un único marcador de superficie para su identificación positiva entre los otros tipos celu-lares y es difícil aplicarles un nombre que las defina con precisión. A lo largo del tiempo se han denominado células estromales de la médu-la, células precursoras estromales o células madre mesenquimales. La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) propuso usar el acrónimo MSC (Mesenchymal stem/stromal cell) y definió los requisitos que las células aisladas de médula ósea humanas deben cumplir para que puedan ser denominadas así4:

– Capacidad de adherencia al plástico del ma-terial de cultivo.

– Expresión de determinados marcadores de su-perficie: más de un 95% de las células en cultivo deben mostrar en su superficie las mo-léculas CD90, CD105, CD73 (SH2 y SH3) y menos de un 2% de las mismas deben ser positivas en la detección de CD34 (marcador de células precursoras de células hematopoyé-ticas), CD45 (antígeno común de leucocitos), CD14 o CD11b y CD79α o CD19 o HLA-DR.

– Multipotencialidad de diferenciación a osteo-blasto, adipocito y condrocito.

No es correcto pues referirse a un producto celular como células madre mesenquimales o término similar si no presenta todas las caracte-rísticas mencionadas.

Las MSC quedan bien definidas pero, dada la aparición en la escena terapéutica de otros linajes y otras combinaciones, se ha hecho necesaria una estandarización de los nombres de las sus-tancias activas y la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha dictado directrices al respecto.

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 7

El nombre de cada producto celular debe incluir seis atributos para cada uno de los cuales existe una lista cerrada de términos posibles. Además, se añade un séptimo atributo como texto libre en el que pueden mencionarse subtipos celulares u otras especificidades del principio activo que se consideren de interés:

– Clase de producto: células, islotes, láminas.

– Tipo celular: dendríticas, mesenquimales, en-doteliales, hepatocitos, condrocitos, linfocitos T, linfocitos B, mononucleares…

– Estado de diferenciación: embrionarias, fetales, troncales, diferenciadas.

– Relación con el paciente: autólogas, alogénicas o xenogénicas.

– Origen anatómico: médula ósea, tejido adiposo, sangre de cordón umbilical, sangre periférica, cartílago, músculo…

– Manipulación: expandidas, no expandidas.

– Datos específicos: información en texto libre con-siderada de interés por el promotor: estimuladas con…, incubadas con…, seleccionadas por…

Se usarán las categorías 1 y 2 juntas en el caso de célula mesenquimal. La categoría 7 sólo se usará cuando sea necesario.

En el caso que tratamos en este artículo definiría-mos: (1)(2) células, mesenquimales, (3) troncales, (4) autólogas o alogénicas, (5) médula ósea o tejido adiposo, (6) expandidas, (7) procesadas por… (nombre del laboratorio de terapia celular).

No es correcto aplicar algunos términos asociados, como mesenquimales no expandidas, a un pro-ducto multicelular heterogéneo derivado de una simple centrifugación de médula ósea o tejido adiposo porque estos productos no expresan nin-guno de los caracteres definitorios de las MSC; otra cuestión es que presenten algún contenido de MSC que puede llegar a aislarse y analizarse. El concepto mesenquimal no expandida correspon-dería pues a una situación sólo observable in vitro.

FUENTES CELULARES

Las MSC pueden aislarse de distintas fuentes: médula ósea (BM-MSC), tejido adiposo (AT-MSC), cordón umbilical (UC-MSC), placenta o incluso de la sangre periférica. Todas presentan la propiedad de pasar desapercibidas para el sis-tema inmunológico ya que el huésped no genera

ninguna respuesta frente a ellas, lo que permite su trasplante de forma tanto autóloga como alo-génica, incluso xenogénica. Sin embargo no to-dos los tipos de MSC ofrecen la misma versatili-dad y potencial terapéutico. Por ejemplo, la inducción de la condrogénesis mediante medios de cultivo con TGF-β se produce en MSC proce-dentes tanto de médula ósea como de tejido adiposo pero, al menos in vitro, el potencial condrogénico parece ser mayor en las BM-MSC que en las AT-MSC. Igualmente, los estudios en modelo animal abogan por la mayor eficacia de las BM-MSC frente a las AT-MSC, aspecto a con-siderar si se pretende un abordaje terapéutico5,6.

El uso de MSC alogénicas nos ha sido especialmen-te útil en casos de pacientes seropositivos a enfermedades transmisibles, hepatitis, SIDA o lúes, ya que en estos casos no se admite el cultivo de células autólogas porque supondría la contamina-ción del laboratorio y la replicación de la carga viral.

OBTENCIÓN, SELECCIÓN Y CULTIVO

La eficacia de la terapia celular está en relación lógica con las características del producto y can-tidad de células administrada: la dosis celular. También deben considerarse las características y el volumen de la suspensión que sustenta las células: el excipiente.

La forma de obtención y cantidad de células ob-tenible difieren según cuál sea la fuente dadora de MSC. Algunas no son aplicables por el momen-to en indicaciones como las que aquí tratamos. Por ejemplo, la sangre de cordón umbilical, alo-génica y criopreservada por definición, es escasa y aunque se producen aproximaciones terapéuti-cas en el campo de la artrosis (Tabla 1), su apli-cación se limita por el momento a tratamiento de enfermedades hematológicas infantiles. También pueden obtenerse MSC de sangre periférica tras ser movilizadas de la médula ósea mediante la administración del factor estimulante de colonias granulocítico. Este recurso se viene utilizando con intención de mejorar la reparación de las lesiones isquémicas y/o necróticas en el curso del infarto del miocardio, pero la cantidad de MSC recolec-table se considera escasa para que en cultivo se puedan obtener dosis terapéuticas para la artrosis.

Las fuentes de MSC más empleadas son la mé-dula ósea y el tejido adiposo. En los últimos tiempos se está divulgando el uso de procedi-mientos basados en el contenido de MSC que

8 Arthros

Tabla 1. Ensayos clínicos dedicados a tratamiento de la artrosis con MSC registrados en ClinicalTrials.gov

NCT Centro País N F Dosis Control Se gui mien to Enfer-me dad

NCT01504464 Royan Institute IR x BM * Placebo 6 m OA

NCT01459640 UKM Medica C

MY x BM x AH 12 m OA

NCT01586312 HC ValladolidCM Teknon

ES 15 + 15 c BM alo 40x10e6 AH 12 m OA

NCT01183728 CM Teknon ES 12 BM 40x10e6 12 m OA

NCT01873625 Royan Institute IR 60 BM x Placebo 12 m (RM 6 m)

AR

NCT01499056 Royan Institute IR 6 BM x x OA cadera

NCT01436058 Royan Institute IR 6 BM x 6 OA tobillo

NCT01985633 Ins Medical E & R

IN 12 + 12 c BM 10x10e6 PRP x OA

NCT02237846 Stem Cell Institute

PA 20 + 20 c UC x UC-MSC iv 12 m OA

NCT01207661 Royan Institute IR 6 BM x 12 m OA

NCT02123368 U. Navarra ES 10 + 10 + 10 c

BM 10x10e6 100x10e6

AH 12 m OA

NCT01453738 Multicéntrico IN x x alo x Plasmalyte AH

x OA

NCT02365142 U. Navarra ES 19 + 19 BM + PRP 100x10e6 PRP 12 m OA

NCT01448434 Multicéntrico MY 72 x alo x Plasmalyte AH

x OA

NCT00891501 Cairo University

EG 25 BM x 12 m Focal

NCT00850187 Royan Institute EG 6 BM x x Focal

NCT01300598 SMG-SNU Boramae Hospital

K 18 AT 10x10e650x10e6

100x10e6

6 m OA

NCT02118519 University of Jordan

JO 16 BMBM + PRP

x x OA

NCT01227694 CM Teknon ES 15 BM 40x10e6 12 m OA

NCT01041001 Multicéntrico K 104 UC + AH x Microfrac-turas

12 m Focal

NCT01626677 Multicéntrico K UC +AH x 60 m Focal

NCT02351011 Toronto Western Hospital

CA 12 BM 1x10e6 10x10e650x10e6

x OA

NCT01733186 Multicéntrico US 12 UC-MSC + AH

x x Focal

NCT02037204 University Medical Center

NL 35 Con dro citos + MSC

x x Focal

NCT01585857 Hospital U. Montpellier

FR 18 AT-MSC 2x10e610x10e650x10e6

12 m OA

BM: médula ósea; AT: tejido adiposo; UC: cordón umbilical; x: desconocido; AH: ácido hialurónico; OA: artrosis rodilla. IR: Irán; MY: Malasia; ES: España; IN: India; PA: Panamá; EG: Egipto; K: Corea; JO: Jordania; CA: Canadá; NL: Needer lands; FR: Francia; US: EE.UU.

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 9

pueden contener productos derivados del aspira-do y centrifugado simple de estos tejidos. En realidad con estos procedimientos sólo se puede definir una fracción celular muy heterogénea en-tre la que se pueden encontrar unas pocas MSC en estado letárgico G0.

En humanos adultos la proporción de MSC en mé-dula ósea (MO) varía de 1 MSC entre cada 10.000 a cada 100.000 células mononucleadas (MNC). La proporción de MSC en tejido adiposo es mayor, pudiendo obtener mediante centrifugación fraccio-nes vasculoestromales con un 5% de contenido ce-lular mesenquimal aunque también en estado G0.

En uno u otro caso la estimación de contenido en MSC se hace por selección y cultivo de una mues-tra apartada del producto que se aplicó, dotándola de un medio adecuado para su supervivencia y favorecedor de su entrada en ciclo celular. No se tiene en cuenta que las células del producto real-mente administrado se encuentran en G0 y que se verán obligadas a competir por el oxígeno y nutrien-tes con el multimillonario restante de células acom-pañantes, ni tampoco que muchas puedan haber entrado en apoptosis debido al trasiego.

Administrativamente estos procedimientos se consideran una manipulación no sustancial (Re-glamento CE 1394/2007) y, a modo de lo que sucede con los autoinjertos, vienen aplicándose sin la restricción y control que se imponen en las terapias avanzadas, lo que evita la obligación de obtener datos de seguridad y datos de calidad sobre eficacia terapéutica.

Esta deficiencia podría subsanarse si se exigiera la aplicación de la Directiva 2009/120/CE, que califica como medicamento a este tipo de produc-tos aunque su elaboración no suponga una mani-pulación sustancial. La terapia celular se conside-ra como tal si contiene células o tejidos que se administran con objeto de tratar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica y que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor.

Parece claro que en estos casos se produce un evidente cambio de función del producto bioló-gico empleado: infusión en una articulación de un producto obtenido por centrifugado de tejido adiposo o de médula ósea en el interior de una articulación con intención anti-inflamatoria y/o regenerativa. Por otro lado es evidente que el tratamiento puede generar un daño, característi-ca que también define a los fármacos.

En cualquier caso se van publicitando y publi-cando artículos sobre tratamientos realizados

con concentrados de aspirados de médula ósea o tejido adiposo basándose en su contenido en MSC.

Beitzel, et al. presentaron una técnica de obtención y aislamiento de células troncales humanas, del fémur distal, durante el mismo acto de la cirugía artroscópica, calificándola como un procedi-miento seguro, simple, eficiente y reproductible7.

Mazzoca, et al. proponen utilizar un producto si-milar, obtenido de húmero proximal, en cirugía de ligamentos cruzados, de reparación meniscal y trasplante de cartílago. Afirman que el número de células nucleadas recolectadas viene a ser 0,5x10e6 y los autores presuponen que entre ellas se encon-trarán suficientes MSC para aplicación terapéutica8.

Con independencia de los efectos biológicos bene-ficiosos que se puedan obtener con la aplicación intra-articular de este tipo de productos, prioritaria-mente debería evaluarse su seguridad de uso, espe-cialmente porque el volumen y composición hete-rogénea del excipiente administrado es el 95% del volumen en el caso de la mejor recolección de AT-MSC y presenta un alto componente polinucleado, por tanto susceptible de generar un cuadro inflama-torio. Hemos tenido ocasión de debatir estos con-ceptos en carta al editor de la revista Arthroscopy9.

Koh, et al. publicaron un procedimiento de ob-tención de MSC del paquete adiposo de Hoffa a través de un portal artroscópico, obteniendo un producto celular con un contenido medio de 1,28x10e6 AT-MSC que fue inmediatamente sus-pendido en 3 ml de plasma rico en plaquetas (PRP) de composición desconocida e inyectado en las rodillas seleccionadas. Los autores comu-nicaron una mejoría clínica significativa.

Los mismos autores publicaron otro estudio compa-rando resultados clínicos y hallazgos en un second-look artroscópico en pacientes sometidos a osteoto-mía de tibia proximal por varo artrósico, con y sin inyección intra-articular del producto celular adipo-so obtenido mediante el procedimiento descrito an-teriormente. Describieron buenos resultados clí-nicos y mejoría del aspecto del cartílago en los pacientes tratados con el producto celular10,11.

En referencia a este artículo, Ha y Park publicaron una carta al editor en términos parecidos a los nuestros, focalizando el debate en el mal uso del término fat pad-derived MSC y la necesidad de adoptar una nomenclatura correcta para los pro-ductos one-step procedures12.

Para lograr la selección, entrada en ciclo celular, expansión sin diferenciación y alcanzar altas do-sis de MSC con objetivo terapéutico, se precisan

10 Arthros

procedimientos de laboratorio artificiales efec-tuados bajo altos estándares farmacéuticos. Los medios de cultivo distan de la natural composi-ción heterogénea de nutrientes y factores que las MSC disponen sin discontinuidad cuando están en sus nichos de la médula ósea o tejido adiposo.

Hasta lograr la disposición de dosis que nosotros consideramos terapéuticas, el laboratorio suele invertir unas tres semanas.

El crecimiento en una superficie bidimensional conduce a las células a adoptar morfologías dis-tintas a las que normalmente presentan, por ello el mayor reto en el cultivo de las MSC es el desarrollo de sistemas óptimos para la expansión efectiva y que alteren menos sus propiedades.

Se utilizan medios de cultivo que aportan el pH y los aminoácidos adecuados, factores de creci-miento, nutrientes, hormonas y vitaminas, más una combinación de antibióticos, todo necesario para la supervivencia y el crecimiento celular ex vivo.

La base de los medios de cultivo generalmente es suero fetal bovino (FBS), progresivamente se tiende a cultivos libres de suero y los plasmas plaquetarios van adquiriendo un rol relevante. Existe una elevada variabilidad entre los diferen-tes lotes comerciales, aspecto que puede alterar el patrón de crecimiento de las células y los perfiles de expresión de moléculas de adhesión, razón que obliga a una atención personalizada de los responsables del procedimiento.

Habitualmente, las incubadoras utilizan el aire atmosférico y las células crecen en un ambiente con porcentaje de oxígeno en torno al 20%. Sin embargo, el ambiente que rodea a las MSC cuan-do están en sus nichos es muy bajo, encontrán-dose por debajo del 5% en la médula ósea y sobre el 7% en tejido adiposo. La hipoxia no afecta al crecimiento de las MSC, incluso puede favorecerlo, tanto más si se pretende la induc-ción de linajes condroblásticos. De hecho la for-mación del cartílago durante el desarrollo em-brionario tiene lugar en condiciones de hipoxia y el cartílago adulto es un tejido pobremente vascularizado que presenta una concentración de oxígeno cercana al 1%, lo que sugiere que un ambiente hipóxico favorecería la diferenciación de las MSC hacia un fenotipo condrogénico. Por otra parte se ha determinado la supervivencia de las MSC con pH de hasta 6,8, lo que ayuda a entender su actividad en territorios tan hostiles como puede ser un disco intervertebral, que en condiciones normales presenta pH de 7,1.

ESTUDIOS PRELIMINARES EN MODELO ANIMAL

La presencia fisiológica de MSC en zona I (super-ficial) de cartílago hialino ya sugiere que desem-peñan un papel fisiológico en su mantenimiento.

En modelo caprino se comprobó la superviven-cia y adherencia de las MSC infundidas en medio articular. Mostraron mayor apetencia a implan-tarse en membrana sinovial, paquete adiposo y en el menisco lateral.

En un experimento separado los mismos autores provocaron condropatías en cóndilo femoral aso-ciadas a resección casi completa del menisco interno y del ligamento cruzado anterior (LCA). Con ello se evaluó el efecto de la infusión intra-articular de 10x10e6 BM-MSC sometidas a in-ducción condrogénica y suspendidas en hyalurán sódico frente al control de suspensión de hyalu-rán sin células.

Los casos tratados con MSC mostraron evidencia de una marcada regeneración meniscal. La de-generación cartilaginosa, aparición de osteofitos y esclerosis subcondral se desarrollaron en mu-cho mayor grado en los casos control respecto a los tratados con MSC. No se encontraron hallaz-gos relativos al LCA13.

También se evaluó en modelo murino el efecto de MSC infundidas en lesiones articulares provo-cadas. En todas las rodillas lesionadas se deter-minó la implantación espontánea de las MSC en el lugar de la lesión meniscal, cartilaginosa y LCA y la creación de nueva matriz extracelular con colágeno tipo II. Los resultados mostraron una dosis-dependencia, ya que la efectividad fue determinada a dosis 10x10e6 siendo negativa a dosis 1x10e614.

Resultados similares obtuvo otro estudio en que el grupo tratado mostró una clara tendencia a la regeneración de las lesiones provocadas en cón-dilo frente a los grupos control (p < 0,05) aunque el tejido de nueva formación no presentó una estructuración hialina perfecta15.

Los estudios sobre regeneración de cartílago en conejos, muy prácticos por la facilidad de manejo y coste de los animales, se han puesto en entredi-cho, básicamente por el potencial auto regenerativo del cartílago articular en esta especie. Sin embargo reseñamos el siguiente estudio por su potencial didáctico y fiabilidad ya que los casos control no tratados siguieron una evolución muy distinta.

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 11

Se estudiaron ejemplares a los que se habían seccionado los ligamentos cruzados, desarrollando rápidamente una artrosis, por así decir natural. Cinco meses después de la lesión se infundió en la articulación del grupo de tratamiento una dosis de 1x10e6 AT-MSC. A las 16 semanas se sacrificó y analizó una parte de los animales constatando importantes cambios artrósicos en todos los ele-mentos estudiados sin encontrar diferencias signi-ficativas entre los grupos de tratamiento y control. Un mes después, a las 20 semanas, se repitió el estudio mostrando claras diferencias significativas entre grupos, con regeneración muy aparente del cartílago en los casos tratados16. El estudio eviden-cia la eficacia del tratamiento celular y la gran importancia que tiene el tiempo en el que se evalúa dicho efecto, ya que puede darse el caso de tratamientos eficaces que se consideran fallidos por no esperar el tiempo adecuado para la de-terminación de resultados.

MSC humanas fueron infundidas en articulaciones de ratones. Se comprobó su permanencia articu-lar 8 semanas después. Las células se mostraron activas y expresaron varios genes humanos que desencadenaron la expresión paracrina de colá-geno II y genes de rata condrogénicos en condro-citos receptores17.

En nuestro entorno investigador también se han comprobado todos estos efectos en modelo ani-mal ovino. Dosis de hasta 20x10e6 BM-MSC han logrado efectos regenerativos sobre lesiones pro-vocadas en cóndilos femorales y en borde libre meniscal. Los efectos no han sido significativos cuando se han utilizado AT-MSC18.

En la experimentación animal también se han usado repetidamente MSC alogénicas con obje-tivos de regeneración de cartílago sin evidenciar rechazo o problemas inmunes posteriores19.

En definitiva, la generalidad de la bibliografía refe-rente a estudios en modelo animal evoca las posi-bilidades regenerativas del cartílago, y determina la viabilidad de los procedimientos de obtención y cultivo celular y la eficacia de las MSC trasplantadas.

SEGURIDAD DE USO

Los mismos estudios en modelo animal refirieron la ausencia de registro de efectos tóxicos o adver-sos. Esto alienta a seguir explorando este poten-cial regenerativo. Pero la traslación a la clínica humana exige la confirmación de la seguridad de uso. Antes de iniciar los ensayos clínicos,

nuestro grupo investigador realizó estudios en modelo ovino y equino en que por necropsia completa se comprobó la ausencia de alteracio-nes a los 6 meses de la infusión intra-articular de 50x10e6 BM-MSC20.

Un aspecto que habitualmente inquieta es la po-sibilidad de que las MSC induzcan alteraciones tumorales. Hasta ahora tanto la investigación como la terapia con MSC han respetado los cri-terios de seguridad en este sentido. Es más, las MSC se han utilizado como terapia adyuvante del cáncer buscando el efecto regenerativo del estroma medular después de terapias mieloabla-tivas o mielotóxicas.

Las MSC humanas son resistentes a transformar-se ya que tienen mecanismos para controlar su ciclo de vida; no muestran epigenoma tumoral. Por sí mismas no inducen tumores ni pueden transformar las células adyacentes. Sólo se admite que pueden tener cierto riesgo por la improbable transformación neoplásica de las propias células.

Puede inducir a error que las MSC cultivadas y mantenidas in vitro por muy largos períodos de tiempo, de 4 a 5 meses, entran en un período de senescencia, seguido de una fase de post-senescen-cia y finalmente en una fase de crisis. Estas células, inyectadas en ratones inmunodeficientes, conduje-ron a la formación de tumores, por lo que se de-mostró que un cultivo de MSC durante un largo período de tiempo conlleva un riesgo de transfor-mación maligna. Esta situación no se da en terapia celular. Referencias a transformaciones neoplásicas no se sitúan en el contexto terapéutico, son ob-servaciones obtenidas en condiciones de cultivos forzados, muy prolongados en el tiempo y en el ámbito de estudios in vitro o de trasplantes de células embrionarias en modelo animal. Por el contrario, hasta ahora el uso de MSC ha respe-tado los criterios de seguridad. Diversos estudios de equipos investigadores, algunos de ellos es-pañoles, confirman este factor de seguridad21,22.

LEGISLACIÓN

El potencial regenerativo de las MSC se relaciona con su cualidad (cualidad-eficacia) y con la dosis aplicada (dosis-eficacia). La terapia celular impli-ca pues la disposición de la cualidad y cantidad necesarias de células progenitoras que haga posi-ble la administración de una dosis terapéutica. Esto obliga a efectuar procesos de selección y cultivo celular con criterios de seguridad farmacéuticos

12 Arthros

(criterios NCF: Normas de Correcta Fabricación, es también muy utilizado el acrónimo en inglés GMP: Good Manufacturing Practices). Por esta razón la Administración considera las células mul-timanipuladas como un medicamento y, por tan-to, antes de autorizar su uso se han de cumplir las mismas fases que impone la investigación con un nuevo fármaco. Cada ensayo clínico ha de ser autorizado y controlado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). La misma Agencia ha de acreditar previamente el producto celular como Producto en Investiga-ción (PEI).

El RD 223/2004 fue el que cambió el plantea-miento administrativo y determinó la considera-ción de medicamento al producto generado tras el cultivo celular en laboratorio. Posteriormente los laboratorios celulares tuvieron que ir acomo-dando sus instalaciones y procedimientos a nue-vas regulaciones dictadas en la Ley 29/2006, RD 1344/2007 y la Ley 14/2007.

La legislación considera indisociables el labora-torio productor celular y el equipo investigador clínico. Así se refleja en los CE 1394/2007, CE 668/2009 y en el último RD 477/2014, que de-termina el comportamiento a seguir en la aplica-ción clínica de las terapias avanzadas. Termina-dos los ensayos la AEMPS puede permitir seguir aplicando el tratamiento pero siempre previa autorización y bajo su control.

Otra reglamentación, el RD 1825/2009 implica a la Organización Nacional de Trasplantes en la evaluación de proyectos relativos a la terapia ce-lular, y el RD 1301/2006 a los organismos autó-nomos como parte del control de los procesos.

Por supuesto los protocolos se fundamentan en el conocimiento bibliográfico, pero en la mayoría de los casos se exigen demostraciones de viabi-lidad, seguridad y al menos indicios de eficacia en modelo animal. La seguridad puede incluir por ejemplo estudios de biodistribución celular tras la administración, lo que debe entenderse como estudios laboriosos y costosos que deben seguir también la reglamentación basada en los RD 2043/94 y RD 1369/2000.

Esta complejidad operativa implica que los ensayos han de llevarse a término por equipos multidisci-plinarios bien conjuntados con dedicación exhaus-tiva al proyecto y supone una inversión económica importante que en la práctica sólo está al alcance del erario público o de la industria farmacéutica.

Por todo ello la aplicación clínica de MSC en humanos, incluida en la categoría de terapias

avanzadas, queda muy limitada. Previamente es imperativo el desarrollo de ensayos clínicos que demuestren beneficios y prioritariamente la ausen-cia de efectos adversos del nuevo medicamento.

MÉTODOS DE EVALUACIÓN CLÍNICA. BIOMARCADORES DE IMAGEN

La valoración de la mejoría clínica fundamentada en el potencial anti-inflamatorio de las MSC vie-ne determinándose por procedimientos digamos clásicos.

Respecto a la aplicación de la Escala Visual Ana-lógica (EVA), la Osteoarthritis Research Society International (OARSI) propone distintos criterios de valoración en función de si el paciente recibe un tratamiento oral o intra-articular. Si el trata-miento es por vía intra-articular, como es nuestro caso, se exige una reducción de la EVA del 40% para poder determinar una mejoría relativa y de por lo menos 30 unidades de la escala para de-terminar una mejoría absoluta.

El cuestionario WOMAC mide la discapacidad física percibida. La adecuación de sus propiedades métri-cas se ha demostrado en una multitud de investi-gaciones, especialmente su sensibilidad al cambio.

El índice algofuncional de Lequesne forma parte de las escalas de evaluación más empleadas para medir la repercusión de una artrosis de rodilla. Se diseñó para poder valorar la capacidad funcional y el dolor de los pacientes con artrosis de cadera y rodilla y que la herramienta fuera útil para ayudar en la toma de decisiones de tratamiento como sería la indicación de cirugía protésica.

Según la experiencia de los expertos, puntuaciones a partir de 10-12 puntos apoyarían una posible opción de tipo protésico como tratamiento. Por tanto debería ser muy considerada cualquier opción terapéutica como puede ser la infusión intra-articular de MSC si rebajara la puntuación a niveles de terapia conservadora.

Para comprobar el comportamiento del cartílago frente a la nueva terapia, la biopsia es posible aunque implica un procedimiento anestésico y una intervención que, aunque no sea muy inva-siva, implica ciertos riesgos e incomodidades. Además el análisis se limitaría a un área muy restringida de la superficie articular y la afección que tratamos se extiende por una o varias zonas de la articulación. Por otro lado, ante un nuevo tratamiento también es preceptivo determinar la

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 13

seguridad y evaluar el efecto sobre áreas teórica-mente sanas.

La radiografía simple no detecta cambios precoces de la artrosis. Se acepta que antes de que la reduc-ción de la interlínea pueda ser detectada, el volu-men del cartílago ya se ha reducido un 11-13%.

La RM estándar puede visualizar alteraciones morfológicas como reducción del volumen del cartílago, irregularidades del contorno, fisuras y adelgazamiento, pero también presenta limita-ciones para evaluar la pérdida de volumen de cartílago y no parece ser un marcador preciso ni para el diagnóstico ni para el seguimiento de la artrosis. El tamaño de los huesos, muy variable entre individuos, el sexo, la edad, y el peso in-cluso tras el ajuste índice de masa corporal (IMC) pueden enmascarar una reducción en el volu-men del cartílago, si es el único parámetro que se evalúa. De aquí el gran interés que existe para desarrollar biomarcadores para visualizar de ma-nera no invasiva la ultra-estructura del cartílago a modo de biopsia virtual. Biomarcador es una característica que puede ser medida de forma objetiva y evaluada como un indicador de pro-cesos biológicos normales, patológicos o de res-puesta a un tratamiento, siendo susceptibles de ser utilizados como variables primarias de resul-tados y efectividad de ensayos clínicos.

Los biomarcadores de imagen han sido definidos como cualquier parámetro anatómico, fisiológi-co, bioquímico o molecular detectable a través de un método de imagen que ayude a establecer la presencia y/o gravedad de una enfermedad. Las limitaciones de las herramientas actuales para el control de la artrosis han sido el detonan-te para identificar biomarcadores específicos que reflejen cambios cuantitativos de la remodela-ción articular. Las investigaciones se centran en los componentes estructurales de la matriz extra-celular, especialmente los marcadores de degra-dación del colágeno tipo II.

El biomarcador de imagen más validado es el T2 mapping. Se correlaciona con la estructura de colágeno e interacción del agua con la matriz extracelular23. El concepto del tiempo de relaja-ción T2 se representa en la figura 1.

En el cartílago en general las moléculas de agua tienen un margen de movimiento muy restringi-do impuesto por la estructura macromolecular de la matriz extracelular, y los tiempos de relajación T2 son cortos. Cuando se produce una ruptura de la matriz cartilaginosa, una disrupción del colágeno, como sucede en la artrosis, se produce

un aumento en la movilidad del agua y secunda-riamente un incremento en el tiempo de relaja-ción T2 proporcional al grado de alteración.

Se ha sugerido que el 60% de la variación T2 se debe a la orientación y organización de las fibras de colágeno, el resto sería atribuible al conteni-do en agua y otras macromoléculas. Nuevas evi-dencias indican que también es sensible al con-tenido en poliglicanos (PG), sugiriendo que la carga negativa de los glucosaminoglicanos (GAG) influye en la interacción de los protones de agua.

Así pues cambios sutiles en la hidratación y la organización del colágeno que son indicadores del deterioro del cartílago e indicadores de cam-bios tempranos de artrosis pueden visualizarse mediante un mapa de los valores T2 antes de que la artrosis pueda ser detectada por procedimien-tos considerados estándar como son los estudios radiográficos o de RM simple.

Si se pretendiera determinar la calidad del cartí-lago en un punto determinado y con mayor pre-cisión es esencial diferenciar la capa superficial de la profunda.

Los valores T2 de cartílago hialino son 1,5 veces mayores en la capa superficial que en la profun-da. En zonas profundas en las que la red de colágeno es más densa y existe un mayor conte-nido de PG, los valores T2 son menores que en

Normal

A B C

RM

T2

Figura 1. Los protones de hidrógeno se comportan como un imán. Se distribuyen en el espacio girando como una peonza con una orientación aleatoria y rotando sobre su eje (spin) en uno u otro sentido también de forma alea-toria (A). Al someterse al campo magnético de la RM se inclinan todos en la misma dirección pero todavía man-tienen la rotación aleatoria sobre su eje (B). Cuando bajo RM se les añade un impulso de radiofrecuencia perpen-dicular, la inclinación y la rotación se sincronizan (C). Al ceder el impulso de radiofrecuencia se produce un cambio al estado previo (B), es decir misma orientación pero spin aleatorio. El tiempo que transcurre entre el estado (C) a (B) es el tiempo de relajación T2.

14 Arthros

la zona transicional, con menor densidad de PG y mayor contenido en agua y por tanto con va-lores mayores de T2.

La localización del cartílago estudiado es otra variable a considerar. La zona correspondiente al cóndilo femoral externo presenta valores de nor-malidad más altos (52 ms), mientras que el cón-dilo tibial externo presenta valores más bajos (41 ms) que la media.

Tanto estudios en modelo animal como ensayos clínicos humanos han correlacionado el incremen-to de los valores T2 con los grados de artrosis. Por todo ello es el método no invasivo más utilizado en investigación para la evaluación del cartílago articular y el proceso de reparación del cartílago, y el considerado más fiable y menos controvertido en la literatura actual. Diferentes autores además de los referenciados en la bibliografía pueden ser consultados al respecto: Eckstein 2007; Dardzinsky 2009; Welch 2009; Stehling 2010; Crema 2011; Joseph 2012; Nishioka 2012; Baum 2013; Wong 2013; Jungman 2014; Kim 2014.

La Osteoarthritis Initiative a Knee Health Study (OAI) es una organización creada bajo los aus-picios del National Institute of Health (NIH) y bajo la asesoría y control de la FDA con el ob-jetivo de analizar el comportamiento evolutivo de la gonartrosis y la eficacia de sus terapias.

El grupo de trabajo está compuesto por equipos de las universidades de Ohio, Pittsburgh y Cali-fornia y actúan como co-sponsors Glaxo Smith Kline, Merck, Novartis y Pfizer. Este consorcio realiza un estudio multicéntrico observacional consistente en el seguimiento anual mediante analítica, radiografías y RM T2 mapping de 4.800 personas. En el estudio hay 3.500 personas sa-nas, de las cuales el 68% presenta factores de riesgo de sufrir artrosis y 1.300 personas presen-tan artrosis establecida.

Ya se dispone de datos tras 6 años de seguimien-to, y este estudio a gran escala que incluye de-terminaciones continuadas en el tiempo de los tiempos de relajación T2 confirma la regla inva-riable del progresivo aumento de los valores T2, es decir empeoramiento del cartílago artrósico, cifrable en un 4-6% anual.

La RM cuantitativa ha supuesto pues un avance importante en la investigación de la artrosis y se ha convertido en una herramienta indispensable para la investigación epidemiológica de la artro-sis y el desarrollo de terapias modificadoras de la estructura del cartílago, ya que esta técnica permite evaluar el cartílago de forma no invasiva

y proporciona medidas de resultado muy sensi-bles evitando la necesidad de realizar una artros-copia o una biopsia.

ENSAYOS CLÍNICOS

Nuestro grupo publicó resultados satisfactorios del ensayo clínico (N.º EUDRA-CT:2009-017405-11) promovido por la Fundación Teknon que fue va-ledor de ayudas a la investigación independiente de la Dirección General de Farmacia para el año 2010. La producción celular se realizó en el Ins-tituto de Biología Genética Molecular (IBGM), centro dependiente de la Universidad de Va-lladolid y el CSIC. El ensayo clínico incluyó a 12 pacientes con artrosis de IIº a IVº de Kellgren-Lawrence, 9 con antecedentes quirúrgicos. Fue-ron tratados mediante infusión intra-articular de 40x10e6 BM-MSC autólogas, en una suspensión de 8 ml compuesta por Ringer lactato, albúmina humana al 0,5% y glucosa 5 mM.

Realizamos evaluaciones tras 1 y 2 años de se-guimiento. No registramos efectos adversos y evi-denciamos mejoría clínica significativa evaluada mediante cuestionarios EVA, WOMAC y Leques-ne. Sobre este último resaltamos la caída signifi-cativa de la puntuación respecto a la basal cuyo intervalo de confianza del 95% se situaba encima del valor 10 que sugiere la necesidad de cirugía protésica. También registramos cambios muy sa-tisfactorios y significativos estadísticamente en las mediciones mediante RM T2 mapping (Fig. 2)20,24.

Resultados similares, en vías de publicación, obtu-vimos en el ensayo N.º EUDRA-CT:2009-016449-24, incluido dentro del proyecto MEDCEL de la Secre-taría de Estado de Universidades e Investigación, promovido por XCELIA, la Unidad de Terapias avan-zadas del Banc de Sang i Teixits de Barcelona (BST). Incluyó 15 pacientes sin antecedentes quirúrgicos con artrosis de IIº y IIIº de Kellgren-Lawrence.

También hemos explorado la viabilidad, seguri-dad y los indicios de eficacia que ofrece el uso de las BM-MSC de procedencia alogénica en el ensayo multicéntrico randomizado (N.º EUDRA-CT: 011-005321-51) que incluyó a treinta paci-entes y en el que se aplicó igualmente 40x10e6 MSC suspendidas en 8 ml de la solución descri-ta. En este caso a la mitad de la muestra se ad-ministró ácido hialurónico como control. Los resultados, equivalentes a los obtenidos con MSC de fuente autóloga, son significativamente favo-rables para el grupo de tratamiento25.

Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos 15

Sólo a efectos de validación del procedimiento de criopreservación y posterior restauración de MSC realizamos otro ensayo con el IBGM (N.º EU-DRA-CT:2011-005321-51). Se demostró la viabi-lidad del procedimiento, lo que nos posibilita la conservación de alícuotas por si se consideraran adecuadas nuevas aplicaciones sin necesidad de repetir el proceso de obtención.

En todos nuestros estudios evaluamos el cartílago mediante RM T2 mapping con un equipo de 1,5 T de General Electric con gradientes de 40 mT/m, utilizando una antena de 4 canales específica para el estudio de rodilla. La media de valores de re-lajación T2 (ms) las determinamos en 88 regiones de interés bien definidas (ROI), incluyendo el car-tílago rotuliano (24 ROI), cóndilos femorales (32 ROI) y cóndilos tibiales (32 ROI).

Determinamos el valor en el seno del cartílago sin precisar las variaciones habidas en cada zona, considerando que es una medida suficiente para establecer la tendencia significativa ya sea en sen-tido de degeneración o de regeneración20.

Otros estudios en los que se han aplicado MSC cultivadas han sido publicados. Wong, et al. tra-taron en ensayo randomizado a 56 pacientes con genu varo y artrosis femorotibial interna. El grupo de tratamiento recibió una infusión intra-articular de 12x10e6 BM-MSC y una inyección de ácido hialurónico a las tres semanas de la intervención consistente en osteotomía de abertura medial y microfracturas. El grupo control recibió sólo una inyección de ácido hialurónico. Los autores

describieron mejoría clínica y de RM en el grupo de tratamiento tras un seguimiento de 2 años26.

Jo, et al. trataron a 18 pacientes con gonartrosis mediante infusión intra-articular de AT-MSC autó-logas. Dividieron a los pacientes en 3 grupos ad-ministrando 10x10e6, 50x10e6 y 100x10e6 AT-MSC. Los resultados mostraron que la infusión intra-articular de 100x10e6 AT-MSC mejoró la función y el dolor y también se evidenció mejoría del cartílago logrando un efecto regenerativo27.

Debe entenderse que en temáticas tan innovado-ras como la que tratamos y con procedimientos de laboratorio, laboriosos y costosos, las publi-caciones son lógicamente escasas y no reflejan el estado actual del conocimiento.

Pero el año 2007 las revistas indexadas acorda-ron por consenso que para ser publicables artí-culos referentes a ensayos clínicos era obligado su registro, previo al tratamiento del primer pa-ciente, en una base de datos internacional. El registro europeo se creó en 2011 y es obligatorio el registro desde 2014. Por el momento sigue siendo principal referente el ClinicalTrials.gov norteamericano. El acceso a sus datos proporcio-na una idea de las líneas investigadoras abiertas.

En la tabla 1 se exponen los ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov, accesibles me-diante búsqueda con las palabras clave mesen-chymal stem cells y osteoarthritis. Otras variacio-nes en la búsqueda no aportaron más datos.

Se descartaron tres ensayos que no se correspon-dían con el auténtico significado de la búsqueda y cuatro ensayos con productos celulares no cultiva-dos (NCT01895413 Paraná Brasil; NCT01159899 Marsella Francia; NCT01809769 Renji China, y NCT01931007 Jacksonville EE.UU.).

En total quedan registrados 25 ensayos clínicos sobre artrosis tratadas con MSC reflejados en la tabla 1, que nos permite realizar algunos comen-tarios.

Entre estos constan 6 ensayos que tratan lesiones focales del cartílago y escaparían en parte de los conceptos que aplicamos en este artículo.

La principal fuente de obtención de MSC es la mé-dula ósea (17 ensayos), frente al tejido adiposo (2 ensayos). Se está explorando el potencial de la san-gre de cordón umbilical (4 ensayos). En 3 ensayos aparte del cordón umbilical la fuente es alogénica.

La dosis celular empleada oscila entre 1x10e6 y 100x10e6 MSC pero en 15 ensayos no consta esta variable tan clave. De hecho también debería

040

45

50

55

60

65

70

6Meses

12 24

Figura 2. Evolución de los tiempos T2 patológicos (rango 50-100 ms) durante 24 meses, en una muestra consecu-tiva de 40 pacientes con artrosis de rodilla de hasta IVº, tratados mediante infusión de 40x10e6 BM-MSC suspendi-das en 8 ml (Ringer lactato, glucosa y albúmina humana 0,5%). IC 95%. La línea discontinua señala el aumento del 10% de valores T2 (empeoramiento) que es previsible en ausencia de tratamiento.

16 Arthros

darse a conocer el volumen y la composición de la suspensión, el excipiente en que se presentan las células. Es el conjunto el que configura el medicamento y variaciones en este sentido pue-den resultar críticas. Por ejemplo, sabemos que la viabilidad celular se compromete cuando la con-centración celular supera los 10x10e6 MSC/ml.

Los procedimientos de evaluación de eficacia clínica son parecidos en todos los ensayos pero sí varían los procedimientos de valoración del cartílago. En general se utiliza la RM con o sin análisis de los tiempos de relajación en T2.

En 4 ensayos la valoración se efectúa a los 6 meses, tiempo escaso para apreciar cambios significativos.

Los datos son favorables, evidencian interesantes posibilidades terapéuticas, pero los procedimien-tos, aunque rigurosos en la forma, hoy por hoy son muy heterogéneos, especialmente en cuanto a dosis celular y método evaluador. Además la experiencia clínica difiere de las experiencias in vitro o modelo animal ya que suma multitud de variables que condicionan el resultado: edad, sexo, etc… y el efecto de otras actuaciones tera-péuticas asociadas como la rehabilitación, medi-caciones complementarias u ocasionales cirugías que sean necesarias para conseguir el objetivo. El objetivo es lograr una mejoría clínica significativa y control del proceso degenerativo del cartílago, regenerándolo en la medida de lo posible. Todo ello equilibrando eficacia, eficiencia y costes.

A propósito del término «regeneración» denun-ciar que suele emplearse como el contrario de «reparación» cuando en realidad lo es de «dege-neración», entendida como la desorganización de la matriz extracelular que tiende a la agrava-ción de forma indefectible. Ambas situaciones antagónicas son ya cuantificables mediante téc-nicas diagnósticas no invasivas que sugieren la caída del paradigma y que ya es posible la rege-neración en mayor o menor grado de la matriz del cartílago.

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Vitamin D status in patients with knee or hip osteoarthritis in a mediterranean countryNiveles de vitamina D en pacientes con osteoartritis de rodilla o de cadera en un país mediterráneoGoula T, Kouskoukis A, Drosos G, et al.

J Orthop Traumatol. 2015;16(1):35-9

Objetivos: La vitamina D juega un papel impor-tante en la mineralización, remodelado y mante-nimiento del hueso, por lo que su déficit podría estar implicado en la patogénesis de la osteoartri-tis (OA). Se evaluó el estado de vitamina D en pacientes con OA de rodilla o de cadera progra-mados para cirugía de recambio articular, así como el impacto de parámetros antropométricos como el sexo, la edad y el índice de masa corporal (IMC) en los niveles de vitamina D. El estudio se llevó a cabo en un país mediterráneo (Grecia).

Métodos: Incluimos en este estudio 164 pacientes con OA de rodilla o de cadera programados para cirugía de recambio articular. Se midieron los ni-veles de 25-hidroxivitamina D (vitamina D) me-diante radioinmunoensayo en muestras de sangre de rutina tomadas de los pacientes en su visita preingreso, una semana antes de la operación.

Bibliografía comentadaPOr eL Dr. Vicenç tOrrente segArrA serViciO De reuMAtOLOgíA hOsPitAL generAL hOsPitALet-MOisès BrOggi BArceLOnA

Resultados: La mayoría de los pacientes fueron vitamina D deficientes (81,7%), un 15,2% de ellos fueron vitamina D insuficientes y solo un 3% fue vitamina D suficiente. Hubo una asocia-ción positiva significativa entre los niveles de vitamina D y el sexo masculino.

Conclusiones: Estos hallazgos indican un gran porcentaje de pacientes con OA de rodilla o de cadera con déficit de vitamina D, lo cual es inesperado dada la gran cantidad anual de ho-ras de sol en el norte de Grecia. Muchos otros posibles factores predisponentes para la OA se han de tener en cuenta. Si el tratamiento con suplementos de vitamina D podría producir efectos beneficiosos en estos pacientes y el estadio de la enfermedad en que este tratamien-to se debería iniciar es algo a valorar en futuros estudios.

Comentario: El déficit de vitamina D es una situación metabólica que se ha asociado a múltiples procesos clínicos. Los niveles de vitamina D dependen de muchos factores, que no parecen cubiertos o explicados en este trabajo. Así mismo, los niveles de vitamina D pueden variar ampliamente durante las diferentes estaciones, independientemente de la exposición solar o hábitos del paciente, y no digamos a lo largo de una enfermedad crónica como es la OA de cadera y rodilla, por lo que estudios que incluyan más pacientes y con carácter prospectivo serán necesarios para dilucidar la implicación del déficit de vitamina D en la OA periférica.

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Automated internet-based pain coping skills training to manage osteoarthritis pain: A randomized controlled trialEnsayo controlado y aleatorizado para el manejo del dolor por osteoartritis mediante un programa de entrenamiento de habilidades automatizado y on-lineRini C, Porter LS, Somers TJ, et al.

Pain. 2015;156(5):837-48

Objetivo: La OA supone una carga importante para la salud pública mundial a causa del gran y creciente número de personas afectadas por esta enfermedad, que se asocia a dolor y disca-pacidad. El entrenamiento de las habilidades para afrontar el dolor (PCST) es una interven-ción basada en la evidencia que tiene como objetivo mejorar el dolor de la OA y la disca-pacidad, lo cual es el propósito de este trabajo.

Métodos: Para disminuir las barreras que ac-tualmente limitan el acceso a la PCST desarro-llamos un programa de PCST de ocho semanas automatizado, basado en internet, llamado Pain-COACH, y evaluamos su potencial eficacia y aceptabilidad en un estudio a pequeña escala, viable, con dos brazos, aleatorizado y controla-do. Los participantes fueron 113 hombres y mu-jeres con OA de cadera o de rodilla clínicamente confirmada y con dolor asociado. Se aleatorizaron en un grupo para completar el PainCOACH o a un grupo control de solo valoración. Se midie-ron el dolor de la OA, la interferencia del fun-cionamiento en relación con el dolor, la ansie-dad en relación con el dolor, la autoeficacia para el manejo del dolor y la afectación positiva y

negativa preintervención, a media intervención y postintervención.

Resultados: Los hallazgos indicaban una gran aceptación y adherencia: el 91% de los pacien-tes aleatorizados a completar el PainCOACH finalizaron los ocho módulos en 8-10 semanas. Los modelos lineales mixtos mostraron que, tras el tratamiento, las mujeres que se asignaron al PainCOACH refirieron menos dolor que las mu-jeres asignadas al grupo control (Cohen d = 0,33). Los efectos de la intervención no pudieron ser testados en hombres debido a su bajo nivel de dolor y al pequeño número de la muestra. Adi-cionalmente, tanto hombres como mujeres mos-traron aumentos de la autoeficacia desde el inicio hasta la postintervención comparados con el grupo control (d = 0,43). Se observaron efectos más pequeños para la ansiedad por dolor (d = 0,20), la interferencia del funcionamiento en relación al dolor (d = 0,13), la afectación negativa (d = 0,10) y la afectación positiva (d = 0,24).

Conclusiones: Los hallazgos ponen de relieve el valor de desarrollar un abordaje automatizado y basado en internet para diseminar esta inter-vención avalada empíricamente.

Comentario: Cada vez será mayor la disponibilidad de programas dirigidos al control ambulatorio de diferentes aspectos concernientes a la OA. La terapia física, tan importante dentro del tratamien-to de esta enfermedad, también puede ser una limitación comparada con otros tratamientos o verse limitada por su escasa cumplimentación. Con medidas como las que presenta este trabajo, podemos mejorar tanto la sintomatología del paciente como su adherencia y satisfacción al tratamiento.

Bibliografía comentada 19

Loss of anterior cruciate ligament integrity and the development of radiographic knee osteoarthritis: A sub-study of the osteoarthritis initiativePérdida de la integridad del ligamento cruzado anterior y desarrollo de osteoartritis radiográfica: un subestudio de la Iniciativa OsteoartritisJohnson VL, Kwoh CK, Guermazi A, et al.

Osteoarthritis Cartilage. 2015 Feb 28

Objetivo: El objetivo de este estudio fue deter-minar si la pérdida de la integridad del ligamen-to cruzado anterior (LCA) en una cohorte de ancianos precede al inicio de la osteoartritis radiográfica (ROA).

Métodos: Los participantes en este estudio ca-so-control anidado se seleccionaron del estudio Iniciativa Osteoartritis de los que tenían factores de riesgo de OA pero no tenían ROA (escala de Kellgren-Lawrence [KLG] de 0 o 1) en ambas rodillas de base. Se evaluó mediante resonancia magnética (RM) la presencia de alteraciones del LCA. Se definieron las rodillas caso como las que desarrollaron ROA en las radiografías de rodilla entre las visitas del 12.º al 48.º mes. Las radiogra-fías fueron valoradas en P0 (momento de inicio de la ROA), un año antes de P0 (P1) y al inicio del estudio. Los controles se seleccionaron de entre aquellos pacientes que no desarrollaron una ROA y fueron emparejados con los casos.

Resultados: Un total de 355 personas que desa-rrollaron ROA fueron emparejadas con 355 con-troles. No se halló ninguna relación entre la pérdida de integridad del LCA y la incidencia de ROA en ningún momento de la valoración. Las odds ratios (OR) para el inicio del estudio, un año antes de la aparición de la ROA (P1) y en el momento de aparición de la ROA (P0) fueron de 2,00 (0,66-6,06), 2,5 (0,76-8,24) y 2,75 (0,85-8,88), respectivamente. Se halló un riesgo significativo en los participantes que te-nían historia de daño en la rodilla, con una OR de 1,51 (1,05-2,16).

Conclusiones: La pérdida de la integridad del LCA no confiere un aumento de riesgo signifi-cativo de aparición de ROA en una cohorte de adultos ancianos. Por contra, una historia de daño en la rodilla se asoció con un aumento de la in-cidencia de ROA.

Comentario: En este trabajo se estudia la posibilidad de que la presencia de lesión del LCA sea más frecuente en una población anciana que desarrolla OA de rodilla. Con una metodología más que aceptable y un número importante de pacientes, no se encuentra relación entre la lesión del LCA previa al inicio de la OA de rodilla. Es muy probable que los mecanismos de desarrollo de OA de rodilla no incluyan la lesión del LCA. Lo que este estudio no nos explica es si la lesión del LCA es sintomática, crónica o significativa, ya que únicamente nos la describen mediante RM como alteraciones o irregularidades. No sabemos si la sección del LCA podría influir ni si la edad fue un factor determinante.

20 Arthros

Relationship between blood plasma and synovial fluid metabolite concentrations in patients with osteoarthritisRelación entre las concentraciones de metabolitos en el plasma sanguíneo y el líquido sinovial en pacientes con osteoartritisZhang W, Likhodii S, Aref-Eshghi E, et al.

J Rheumatol. 2015;42(5):859-65

Objetivo: Investigar la relación de la concen-tración de metabolitos en plasma y líquido si-novial (LS) en pacientes con OA.

Métodos: Se recogió plasma y LS de pacientes con OA primaria de rodilla a los que se les iba a realizar una artroplastia total de rodilla. Se llevó a cabo un perfil metabólico mediante una espectrometría de masas en tándem por ioniza-ción por electro spray usando el kit Absolute-IDQ. El perfilado produjo 168 concentraciones de metabolitos. El análisis de correlación entre el LS y las concentraciones de metabolitos en plasma se hizo en concentraciones absolutas y en ratios de concentraciones de metabolitos usando el mé-todo de correlación de Spearman (ρ).

Resultados: Se incluyeron un total de 69 pacien-tes con OA de rodilla, 30 hombres y 39 mujeres, con una edad media de 66 ± 8 años. Para la concentración absoluta de metabolitos la ρ media fue de 0,23 ± 0,13. Solo ocho de las

168 concentraciones de metabolitos tuvieron ρ ≥ 0,45, con valores de p ≤ 2,98 × 10(–4), estadísticamente significativos tras múltiples pruebas de corrección con el método Bonferro-ni. Para las ratios de metabolitos (n = 28.056), la media de ρ fue de 0,29 ± 0,20. Hubo 4.018 ratios con ρ ≥ 0,52 y valores de p ≤ 1,78 × 10(–6), significativos tras múltiples pruebas de co-rrección. Los análisis separando por sexos no mos-traron diferencias en ρ entre hombres y mujeres. De forma similar, no hubo diferencia de ρ entre los mayores y los menores de 65 años.

Conclusiones: La correlación entre las concen-traciones de metabolitos en el plasma sanguíneo y el LS son modestas. Las ratios de metabolitos, que se pueden considerar sustitutas de las tasas de reacción enzimática y tienen una gran corre-lación, se deberían considerar cuando se usa el plasma sanguíneo como sustituto del LS en la identificación de biomarcadores de OA.

Comentario: En el proceso catabólico de la OA se liberan determinados metabolitos, detectables tanto en LS como en plasma. Estos metabolitos de degradación podrían constituir un buen marcador de degradación del cartílago articular. En este trabajo se intenta detectar si existe una buena corre-lación y qué metabolitos podrían ser más útiles para el control de la OA a nivel plasmático, pero no se encuentra una clara correlación entre los metabolitos liberados en ambos líquidos corporales, sinovial y plasmático.

Bibliografía comentada 21

Ultrasound assessment of response to intra-articular therapy in osteoarthritis of the kneeValoración por ultrasonidos de la respuesta a la terapia intraarticular en la osteoartritis de rodillaKeen HI, Hensor EM, Wakefield RJ, Mease PJ, Bingham CO 3rd, Conaghan PG

Rheumatology (Oxford). 2015 Feb 16. pii: keu529. [Epub ahead of print]

Objetivos: La valoración de la sinovial en pa-cientes con OA de rodilla es de un gran valor potencial para ensayos clínicos. La ultrasono-grafía (US) nos podría dar esta información, pero existen pocos datos sobre su capacidad para valorar la respuesta de la sinovial a trata-mientos. El objetivo de este estudio fue exami-nar si la US puede detectar la respuesta de la sinovial al tratamiento intraarticular con corti-coides (IACS), compararlo con los que recibie-ron otros tratamientos y valorar la asociación entre las características de la sinovial y los síntomas.

Métodos: Se incluyeron un total de 35 personas con OA radiológica de rodilla, incluyendo a aquellos que requirieron una inyección intraar-ticular de 80 mg de metilprednisolona. Todos los pacientes rellenaron una escala visual ana-lógica y se sometieron a US de la rodilla al inicio y en las semanas 1 y 4. El valor mínimo de mejoría clínica fue de ≥ 20 mm.

Resultados: Los datos se registraron en 33 pa-cientes (19 recibieron IACS y 14 otras). El grosor

de la sinovial (ST) disminuyó en 16 de los IACS y en dos de los otros (media de diferencia entre los grupos de 4,7 mm [intervalo de confianza (IC) 95%: 1,1, 8,2; p = 0,012]). La reducción absoluta no se tradujo con reducción en el dolor (r = 0,20; p = 0,289), pero una reducción del ST se asoció a una reducción en el dolor igual o mayor que el MCII (52,9 vs. 23,1%; p = 0,098; ϕ = 0,30). El score de power Doppler disminuyó en 13 pacientes IACS y en tres de los otros: cambio medio en los pacientes IACS –1,0 (ran-go intercuartílico: –5,0-0,0), otros 0,0 (–0,3-1,3; p = 0,004). Los cambios en el dolor y en el power Doppler estaban débilmente asociados (ρ = 0,36; p = 0,049) y un descenso en el score de power Doppler se asoció con una reducción en el dolor mayor o igual que el MCII (64,3 vs. 18,8%; p = 0,011; ϕ = 0,46).

Conclusiones: La ecografía puede detectar una respuesta sinovial a corto plazo en la OA de rodilla. En particular, el score de power Doppler podría responder y estar asociado con el dolor, garantizando futuras investigaciones.

Comentario: El uso de la ecografía o US está cada vez más aceptado y desarrollado en la práctica clínica habitual del reumatólogo. Esta herramienta nos ha permitido realizar un seguimiento muy estrecho de pacientes con enfermedad inflamatoria. En el caso de la OA este uso no está tan extendido, pero gracias a trabajos como este todo hace pensar que será una herramienta básica en el control de la OA y la respuesta al tratamiento en un futuro cercano.

22 Arthros

A superficial hyperechoic band in human articular cartilage on ultrasonography with histological correlation: Preliminary observationsUna banda hiperecoica superficial en el cartílago articular humano en la ultrasonografía con correlación histológica: observaciones preliminaresHan TS, Kwack KS, Park S, et al.

Ultrasonography. 2015;34(2):115-24

Objetivos: Demostrar la presencia de una banda hiperecoica superficial (SHEB) en el cartílago articular usando la ecografía o US y valorar su correlación con las imágenes histológicas.

Métodos: En total se analizaron 47 regiones de interés (ROI) de seis muestras osteocondrales tibiales (OCS) obtenidas tras una artroplastia total de rodilla. Se hicieron ecografías de cada OCS. Luego, se obtuvieron las secciones histológicas coincidentes de todas las muestras para comparar-las con las imágenes ecografías. Se usaron dos tipos de tinciones histológicas: la tinción de safra-nina O (SO) para identificar glucosaminglicanos (GAG) y la tinción tricrómica de Masson (MT) para identificar el colágeno. En el paso 1, dos observadores evaluaron si existía una SHEB en cada ROI. En el paso 2, los dos observadores evaluaron qué método de tinción correlacionaba mejor con la SHEB usando el software ImageJ.

Resultados: En el paso 1 del análisis, 20 de los 47 ROI mostraron una SHEB (42,6%; κ = 0,579). El paso 2 mostró que la SHEB correlacionaba significativamente mejor con la variación topo-gráfica en la tincionabilidad para la tinción de SO, indicando la distribución de GAG, que con la tinción MT, indicando la distribución de colágeno (p < 0,05; κ = 0,722).

Conclusiones: La SHEB que se ve frecuente-mente en el cartílago articular humano en la ecografía de alta resolución se correlacionó me-jor con variaciones en la tinción de SO que con variaciones en la tinción MT. Así pues, sugerimos que la SHEB está predominantemente relacionada con cambios en los GAG. Identificar la SHEB con US es un método prometedor para valorar el grosor del cartílago articular o para monitorizar la OA precoz.

Comentario: Gracias a este trabajo se observa que mediante ecografía podemos detectar altera-ciones estructurales del cartílago articular. Estas evidencias las podríamos trasladar a la práctica clínica como una medida de detección precoz de la OA en algunos pacientes. De todas formas, sería conveniente establecer la relación entre estos hallazgos ecográficos y la clínica de los pacientes en los que se detecta pérdida de GAG inicial.

Bibliografía comentada 23

Global ultrasound assessment of structural lesions in osteoarthritis: A reliability study by the OMERACT ultrasonography group on scoring cartilage and osteophytes in finger jointsValoración ecográfica global de lesiones estructurales en la osteoartritis: un estudio de fiabilidad para valorar el cartílago y los osteófitos en las articulaciones de los dedos por el grupo OMERACT de ecografíaHammer HB, Iagnocco A, Mathiessen A, et al.

Ann Rheum Dis. 2014 Dec 17. pii: annrheumdis-2014-206289. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206289. [Epub ahead of print]

Objetivo: La ecografía es sensible para la va-loración de la enfermedad del cartílago y el grado de osteofitosis en pacientes con OA de mano. Es esencial la alta consistencia de la va-loración, y el grupo OMERACT de ecografía (Outcome Measures in Rheumatology) tomó la iniciativa de explorar la fiabilidad de un score ecográfico global en pacientes con OA de mano, usando un score de ecografía semicuantitativa del cartílago y los osteófitos en las articulacio-nes de los dedos.

Métodos: Un total de 10 pacientes con OA de mano fueron examinados por 10 ecografistas experimentados en el transcurso de dos días. Se calculó un score semicuantitativo (0-3) en los osteófitos (articulación carpometacarpia-na 1, metacarpofalángica 1-5, interfalángica pro-ximal 1-5 e interfalángica distal 2-5 de forma bilateral, con un atlas de ecografía como referen-cia). Un mes después se llevó a cabo una prue-ba basada en la web en las imágenes estáticas. La fiabilidad se valoró mediante el análisis κ ponderado.

Resultados: Las puntuaciones de osteófitos se distribuyeron uniformemente, las fiabilidades intraobservador e interobservador fueron de im-portante a excelente (rango κ: 0,68-0,89; media de κ: 0,65 [día 1] y 0,67 [día 2], respectivamen-te). Los scores de cartílago se distribuyeron de forma desigual, las fiabilidades intraobservador e interobservador fueron de justas a moderadas (rango κ: 0,46-0,66; media de κ: 0,39 [día 1] y 0,33 [día 2], respectivamente). El ejercicio ba-sado en la web mostró una concordancia acep-table para el cartílago normal (κ: 0,47) o con pérdida completa (κ: 0,68), pero pobre para los scores intermedios (κ: 0,22-0,30).

Conclusiones: El uso de este sistema de pun-tuación semicuantitativa por ecografía para la enfermedad del cartílago en la OA de mano no está recomendado, mientras que la pérdida normal o total de cartílago sí se podrían eva-luar. De todas formas, el grupo OMERACT respaldará el uso de la puntuación semicuanti-tativa de osteófitos con el atlas ecográfico como referencia.

Comentario: Actualmente la ecografía es una herramienta básica en la artritis reumatoide y, en parte, se debe a la posibilidad de medir el grado de inflamación articular. De esta forma, el seguimiento de pacientes desde el punto de vista clínico se ve reforzado con la valoración ecográfica, incluso indicando cuándo la actividad subyacente, a pesar de una valoración clínica más favorable, puede sugerir la intensificación del tratamiento. Mediante iniciativas como la de este trabajo podemos intuir que pueda ocurrir algo parecido en el seguimiento y tratamiento de la OA.

24 Arthros

Pilot study of ultrasound-guided corticosteroid hip injections by emergency physiciansEstudio piloto de la inyección intraarticular guiada por ecografía de corticoides en la cadera por parte de médicos de urgenciasAnderson ES, Hodell E, Mantuani D, Fahimi J, Pampalone I, Nagdev A

West J Emerg Med. 2014;15(7):919-24

Objetivo: Nuestro objetivo fue valorar la eficacia de inyecciones en la cadera, guiadas por ecogra-fía y llevadas a cabo por médicos de urgencias (MU) para el tratamiento del dolor crónico de cadera en un entorno clínico ambulatorio.

Métodos: Los pacientes se identificaron de en-tre los de la clínica de dolor crónico ortopédico. La población de pacientes se identificó ya sea entre los que tenían OA de cadera, osteonecrosis de diferentes etiologías, OA postraumática de cadera u otras causas no infecciosas de dolor crónico de cadera. Los pacientes recibieron una inyección en la cadera guiada por ecografía de 4 ml de bupivacaína al 0,5% y 1 ml de triamci-nolona (40 mg/1 ml). Residentes de medicina de urgencias, bajo la supervisión de MU, llevaron a cabo todas las inyecciones. Se recogieron los scores de dolor de los pacientes usando la escala de dolor de Likert antes del procedimiento, 10 min después de este y tras un periodo de seguimien-to de una semana y un mes. El resultado prin-cipal fue la puntuación de la escala de dolor de Likert reportado por el paciente a la semana.

Resultados: Llevamos a cabo un total de 47 inyecciones intraarticulares de cadera guiadas por ecografía en 44 sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión. Tres sujetos recibie-ron inyecciones bilaterales. Los datos de se-guimiento estaban disponibles para 42 de las 47 inyecciones a la semana y 40 de las 47 al mes (85,1%). La mayor mejora se produjo a los 10 min postinyección, con un descenso me-dio en la puntuación de Likert respecto al ini-cio de 5,57 (IC 95%: 4,76-6,39). Para el re-sultado principal a la semana, encontramos un descenso medio en la puntuación de Likert respecto al inicio de 3,85 (IC 95%: 2,94-4,75). Al mes encontramos un descenso medio en la puntuación de Likert respecto al inicio de 1,8 (IC 95%: 1,12-2,53). No hubo efectos adversos significativos.

Conclusiones: Bajo la supervisión de un MU, los residentes de medicina de urgencias pueden infiltrar caderas de forma segura y efectiva para la mejora del dolor crónico en un entorno clínico ambulatorio usando la ecografía.

Comentario: Esta iniciativa demuestra que muchos pacientes potenciales podrían beneficiarse de un tratamiento inicial de la OA en sus consultas a urgencias. Una vez realizado un correcto diagnós-tico, se entendería como muy recomendable utilizar este recurso y, así, una vez fuera refractario, que se derivara a un especialista del área osteoarticular para definir el mejor tratamiento ulterior. Siempre deberían realizarse bajo condiciones de asepsia y por personal entrenado, ya que la prin-cipal complicación podría ser la infección local. Esto, junto con una mayor participación de atención primaria para el tratamiento de esta enfermedad, podría aportar mucho beneficio a un mayor número de pacientes del que puede permitirse la asistencia especializada.

Bibliografía comentada 25

Are ultrasonographic signs of inflammation predictors for response to intra-articular glucocorticoids in knee osteoarthritis?¿Son los signos ecográficos de inflamación predictores de la respuesta a una inyección intraarticular de corticoides en la osteoartritis de rodilla?Bevers K, Zweers MC, Vriezekolk JE, Bijlsma JW, den Broeder AA

Clin Exp Rheumatol. 2014;32(6):930-4

Objetivo: Investigar el valor predictivo de las características de la US para el efecto de la inyección intraarticular de corticoides en OA de rodilla.

Métodos: En este estudio prospectivo de co-hortes, 62 pacientes con OA sintomática de rodilla (criterios clínicos de OA de rodilla, dolor > 4 en una escala de valoración numé-rica [NRS] de 0-10) recibieron una inyección intraarticular de corticoides (40 mg de acetó-nido de triamcinolona). Los pacientes con un dolor NRS ≤ 4 a las cuatro semanas fueron definidos como respondedores. En el momento de la inclusión se recogieron los datos demográ-ficos y cuestionarios clínicos (IMC, inflamación local). Se valoraron seis aspectos en la US: in-flamación, hipertrofia sinovial, quiste de Baker, bursitis infrapatelar, protrusión meniscal y grosor

del cartílago. Se llevó a cabo un análisis de regresión logística múltiple por pasos con se-lección hacia delante para identificar posibles predictores de respuesta.

Resultados: A las cuatro semanas, el 42% de los participantes del estudio alcanzaron una NRS ≤ 4, un efecto comparable al de la literatura existente. El análisis de regresión mostró que los pacien-tes que usaron analgésicos al inicio era menos probable que tuvieran una buena respuesta. La pequeña proporción de pacientes con bursitis infrapatelar presentó mayor probabilidad de res-puesta.

Conclusiones: Ninguna característica de la US, del paciente o de la enfermedad resultó ser fiable y clínicamente relevante para predecir el efecto de los corticoides intraarticulares a las cuatro semanas en la OA de rodilla.

Comentario: De nuevo, el uso de la ecografía se plantea como un posible «predictor» de respuesta clínica a un determinado tratamiento. Desafortunadamente, no se consigue encontrar una variable de imagen que permita decidir qué pacientes son susceptibles de presentar mejoría ante un trata-miento de choque de la OA de rodilla tan habitual como es la infiltración corticoidea. Es posible que ampliando la serie de pacientes evaluados se pudieran ver modificados estos resultados, pero de momento no podemos asegurar que una determinada alteración ecográfica en OA de rodilla permita predecir la respuesta a corticoides intraarticulares.

26 Arthros

Safety and efficacy of autologous intra-articular platelet lysates in early and intermediate knee osteoarthrosis in humans: A prospective open-label studySeguridad y eficacia de los lisatos autólogos de plaquetas intraarticulares en la osteoartritis de rodilla precoz e intermedia en humanos: un estudio prospectivo abiertoAl-Ajlouni J, Awidi A, Samara O, et al.

Clin J Sport Med. 2014 Nov 8. [Epub ahead of print]

Objetivo: Explorar la seguridad y el beneficio de la inyección intraarticular de lisatos autólo-gos de plaquetas (PL) en la OA de rodilla pre-coz e intermedia.

Métodos: Se incluyeron pacientes adultos de entre 35 y 70 años, con historia de dolor cróni-co o inflamación en una o ambas rodillas y hallazgos radiológicos (radiografía o resonan-cia) de cambios degenerativos en la articula-ción, grado I o II de la escala de Kellgren. Se administró PL autólogo en la articulación de la rodilla mediante una inyección percutánea in-traarticular cada tres semanas, hasta completar tres inyecciones. La respuesta fue evaluada me-diante el score no normalizado de OA de rodilla y discapacidad (KOOS).

Resultados: Hubo una mejora significativa en los cinco aspectos evaluados a las 32 y 52 semanas

en comparación con el principio. Los scores de síntomas mejoraron significativamente a las 32 y 52 semanas de una media de 11,1 al inicio a 9,0 (p < 0,0001) y 8,7 (p < 0,0001). El score de rigidez mejoró significativamente a las 32 y 52 semanas de 2,2 al principio a 1,7 (p < 0,022) y 1,6 (p < 0,016). El score de dolor mejoró significativamente a las 32 y 52 semanas de 14,2 al inicio a 9,8 (p < 0,0001) y 9,2 (p < 0,0001). La puntuación de la vida diaria mejoró de 25,0 a 18,7 a las 32 sema-nas (p < 0,0001) y a 15,6 a las 52 semanas (p < 0,0001). El score de deporte mejoró de 10,7 a 8,4 a las 32 semanas (p < 0,0001) y a 8,1 a las 52 semanas (p < 0,0001).

Conclusiones: El PL intraarticular mejoró sig-nificativamente el score en todos los aspectos evaluados por KOOS. El lisato de plaquetas parece ser un producto seguro.

Comentario: Este es un estudio dirigido del uso de lisatos autólogos plaquetares como tratamiento de la OA de rodilla y, aunque sí hay trabajos acerca del uso de plasma rico en plaquetas (PRP) para dicho tratamiento, este estudio parece ser distinto metodológicamente. Ante estos hallazgos, esta solución resulta tan recomendable como el PRP en pacientes con OA de rodilla sintomáticos. Mediante nuevas y más amplias evidencias conoceremos mejor el alcance y posibilidades, así como las posibles complicaciones, de este tratamiento.

Bibliografía comentada 27

A reference database of cartilage 3 T MRI T2 values in knees without diagnostic evidence of cartilage degeneration: Data from the osteoarthritis initiativeUna base de datos de referencia de valores 3 T MRI T2 de cartílago en rodillas sin evidencia diagnóstica de degeneración de cartílago: datos de la Iniciativa OsteoartritisJoseph GB, McCulloch CE, Nevitt MC, et al.

Osteoarthritis Cartilage. 2015 Feb 11. pii: S1063-4584(15)00047-3. doi: 10.1016/j.joca.2015.02.006. [Epub ahead of print]

Objetivos: Establecer una base de datos de re-ferencia de valores T2 de cartílago según IMC y sexo específicos, y valorar las asociaciones entre los valores T2 del cartílago y el sexo, la edad y el IMC en rodillas sin evidencia radio-lógica de OA o una evidencia de degeneración de cartílago apoyada por RM (WORMS 0/1).

Métodos: Se seleccionaron 481 sujetos de eda-des comprendidas entre 46 y 65 años, con un KLG de 0/1 en el estudio de la rodilla. Se lle-varon a cabo lecturas 3 T MRI de la morfología del cartílago (WORMS scoring) al inicio y me-didas T2 (resolución = 0,313 mm × 0,446 mm) en el fémur medial y lateral, tibia medial y la-teral, y en los compartimentos patelares. Para crear una base de datos de referencia se aplicó una transformación logarítmica a los datos para obtener los valores de los percentiles 5 y 95 de los valores de T2.

Resultados: Se observaron diferencias signifi-cativas en los valores medios de T2 entre los

compartimentos articulares. Aunque las mujeres tenían valores T2 ligeramente superiores que los hombres en la mayoría de compartimentos, las diferencias solo fueron significativas en el fé-mur medial (p < 0,0001). Se observó una aso-ciación positiva débil entre la edad y T2 en todos los compartimentos, más pronunciada en el patelar (3,27% de incremento en la mediana T2/10 años; p = 0,009). Se observaron también asociaciones significativas entre el IMC y T2, más pronunciadas en la tibia lateral (5,33% de incremento en la mediana T2/5 kg/m2 en el IMC; p < 0,0001) y en la tibia medial (4,81% de incremento en la mediana T2/5 kg/m2 de IMC; p < 0,0001).

Conclusiones: Este estudio estableció la prime-ra base de datos de referencia en una muestra grande de placas de cartílago morfológicamente normales en rodillas sin OA radiológica. Mientras que los valores T2 del cartílago estaban débilmen-te asociados al sexo y la edad, tenían la mayor correlación con el IMC.

Comentario: En este trabajo se intentan definir los valores normales de una imagen típica mediante RM que permita diferenciar etapas iniciales de alteración del cartílago articular. De esta manera, sería quizá posible determinar pacientes en riesgo importante de desarrollar OA en el futuro y permitir establecer un mejor plan de prevención secundaria. Vemos, además, que es posible que la imagen pueda variar en función del sexo o de las cargas biomecánicas que sufra el cartílago articular según el peso.

28 Arthros

Role of hyaluronic acid in early diagnosis of knee osteoarthritisPapel del ácido hialurónico en el diagnóstico temprano de la osteoartritis de rodillaSingh S, Kumar D, Sharma NR

J Clin Diagn Res. 2014;8(12):LC04-7

Objetivos: La OA de rodilla se diagnostica tradicio-nalmente en base a hallazgos clínicos y radiológicos. Generalmente, la degeneración del tejido articular ya está avanzada en el momento del diagnóstico clínico, por lo tanto el enfoque de la investigación se ha desplazado ahora a la utilización de biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad en etapas tem-pranas. La finalidad de este estudio fue valorar la eficacia de los niveles de ácido hialurónico (HA) en suero para la detección temprana y la gradación de la gravedad de la OA primaria de rodilla.

Materiales y métodos: El estudio incluyó 150 suje-tos (100 casos y 50 controles), los cuales se some-tieron al índice de OA de la Universidad de Western Ontario y McMaster (WOMAC) y a la KLG y a los que se midieron los niveles de HA en suero. Se

estableció la correlación entre los niveles de HA con el índice WOMAC y con la KLG.

Resultados: La edad y las puntuaciones de WOMAC tuvieron una relación significativa con los niveles de HA, pero el análisis multivariante solo mostró el score WOMAC como variable independiente asociada a los niveles de HA. Los resultados mostraron niveles significativamente mayores de HA en los casos que en los controles. Los niveles de HA también pueden diferenciar entre varios grados de gravedad. El aná-lisis de curva ROC sugiere niveles de corte de HA entre los casos leves, moderados y graves.

Conclusiones: Los niveles de HA pueden diferenciar entre población normal asintomática y casos sintomá-ticos, y también entre diferentes grados de gravedad de la OA.

Comentario: Este trabajo ambicioso permite imaginar un escenario en el que la medición de niveles de HA plasmáticos podrían ayudar a la evaluación del paciente con diagnóstico de OA de rodilla. Al no correlacio-narse con la escala radiológica y sí con la de sintomatología y funcionalidad, podemos presumir una utilidad básicamente en pacientes sintomáticos, pudiendo estar en relación con los mecanismos de producción de dolor más que con los mecanismos fisiopatológicos. De todas formas, la escala radiológica utilizada solo permite estratificar los pacientes en estadios de aparición lenta. Puede que con una herramienta diagnóstica más sensible los resultados hubiesen sido distintos. Por el momento, podemos pensar que los niveles de HA se correlacionan con la sintomatología y funcionalidad en la OA de rodilla, pero no con su estadio evolutivo.

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NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Condrosulf 400 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula contiene: Condroitín sulfato, 400 mg. FORMA FARMA-CÉUTICA. Cápsula dura. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: Condrosulf está indicado en el tratamiento sintomático de la artrosis. Posología y forma de administración: Adultos (incluyendo ancianos): La dosis recomendada de Condrosulf es de 800 mg /día por lo que se tomarán 2 cápsulas al día, preferiblemente en una sola toma (2 cápsulas a la vez) durante al menos 3

las primeras 4 ó 6 semanas, para seguir con 800 mg hasta completar el período de administración de al menos 3 meses. Condrosulf se administrará como mínimo durante 3 meses tras los cuales se podrá realizar , dependiendo de la sintomatología del paciente, un período de descanso de 2 meses, dado el efecto remanente del producto, para posteriormente volver a reiniciar el tratamiento siguiendo el mismo ciclo. Niños y adolescentes

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sulf puede tomarse antes, durante, o después de la comida. Es recomendable que los pacientes que suelan presentar intolerancia gástrica a los medicamentos en general lo tomen después de la Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias y

precauciones especiales de empleo: En muy raras ocasiones (<1/10.000) en estos pacientes se ha descrito algún caso de edema y/o retención de agua. Este fenómeno, puede ser atribuido al efecto osmótico de condroitín sulfato. hepática. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución. En toda la investigación clínica y la farmacovigilancia realizada a la dosis recomendada no se ha detectado ningún efecto a nivel plaquetar. No obstante, en rata y a dosis muy superiores a las recomendadas, 50 mg/kg/día (lo que equivaldría a 4.000 mg en humanos /día), se ha observado que puede existir una ligera actividad antiagregante plaquetaria, por lo que se tendrá en cuenta en casos de utilización concomitante con antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidrogel, ditazol,

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacciones. Embarazo y lactancia: Embarazo:No existen datos

fetal o postnatal. Por tanto, Condrosulf no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia:No existe información disponible sobre la excreción de condroitín sulfato a través de la leche materna. Por ello, y debido a la falta de información de seguridad para el recién nacido, no se recomienda la utilización de Condrosulf durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas:y sistemas, las reacciones adversas experimentadas con Condrosulf y catalogadas como “raras” (>1/10.000, a <1/1.000), que generalmente no requieren la suspensión del tratamiento, o “muy raras” (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos gastrointestinales: Raras: Náuseas, alteraciones gastrointestinales. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy raras: Edema, retención de agua. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacción de tipo alérgico. Sobredosis:

DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Por cápsula: estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio, amarillo de quinoleína (E-104), indigotina (E-132). Incompatibilidades: No aplicable. Periodo de validez: 4 años. Precauciones especiales de conservación: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase: blísteres de aluminio-PVDC envasados en estuches conteniendo 60 cápsulas. Precauciones especiales de eliminación y otras manipula-ciones. Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. ANGELINI FARMACÉUTICA, S.A. C. Osi, 7 08034 Barcelona. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Condrosulf 400 mg cápsulas duras, nº de Registro: 64.547. FECHA DE LA PRIMERA UTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Febrero 2002. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Noviembre 2010. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios (www.aemps.es). PRESENTACIÓN y PVP. Condrosulf 400 cápsulas, caja con 60 cápsulas, PVP IVA 19,37 €. Coste tratamiento/día, 0,64 €. MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA. INCLUIDO EN LA SEGURIDAD SOCIAL. APORTACIÓN NORMAL.

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