Renal osteodistrofi tedavisindeD Vitamini veanaloglarının ... ERSOY.pdf · 25(OH)D3 15% Prostat...

Renal osteodistrofi tedavisinde D Vitamini ve analoglarının

kullanımı

KI� OKULU 2010 GİRNE

Prof. Dr. F. Fevzi ErsoyProf. Dr. F. Fevzi Ersoy

Akdeniz Üniversitesi Tıp FakültesiAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

AntalyaAntalya

kullanımı

KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI

BöbrekVitamin DKEMĐK

� Kalsiyum� PTH

XX

CaSRParatiroid hücresi

Aktif Vitamin D


� Barsaktan Ca &

PO4 Absorpsiyonu

� Ca

� PO4

� Ca

� PO4

� Ca

Normal PO4

BARSAKLAR

� Kemik dönüşüm hızı� Renal Ca Reabsorsiyunu

� PO4 Reabsorpsiyonu

X

X

Diyette yüksek fosfor

Hiperfosfatemi?

Diyetle Fosfor Alımı Osteositlerden Fibroblast Growth Faktör 23 (FGF 23) Salgılanımını Uyarır!

FGF 23, kendi reseptörüne ko-reseptörü olan CLOTHO aracılığı ile bağlanır!


Böbrekten Fosfor atımı ↑

Normal serum fosfat düzeyi

CLO CLO

ISAKOVA T: KI ; 76:705-716 (2009)

(Prohormon)

CĐLT

KC

VĐTAMĐN (?) D:


(Hormon)

BÖBREK

25(OH)D3

15%

Prostat

1,25(OH)D3(Proximal tubuli)

BÖBREK

(Hormon etkisi)

PERİFERİK DOKULAR

(Otokrin/parakrin etkiler)

1. Barsaklarda kalsiyum, fosfat

ve magnezyum emilimini

arttırır

2. Kemik matriks proteinlerinini

sentezini düzenlemek,

3. Osteokalsin reseptör

expresyonunun regülasyonu

4. Tip I kollajen yapımının

baskılanması,

5. Osteoklast

diferansiyasyonunun

stimülasyonu

25(OH)D3’ün 1.25(OH)D3’e dönüşümü


85%

Prostat

memeler ,

kolon ,

akciğer,

endotel,

pankreas,

podositler

fibroblastlar

stroma

monositler,

yağ dokusu,

kemik iliği,

kalp kas hücreleri,

B ve T lenfositler,

vasküler düz kas hücreleri

1. İmmün cevabın modülasyonu,2. Hücre farklılaşmasının

regülasyonu,3. Hücre büyümesinin

süpresyonu,4. Apopitozun regülasyonu,5. İnsulin sekresyonunun

kontrolü,6. Kas fonksiyonlarının kontrolü,7. Sinir sisteminin kontrolü,

�� 1651: Gilsson Morbus angularum (Raşitizm)1651: Gilsson Morbus angularum (Raşitizm)�� 1828: Đsviçrede bulutlu vadi köylerindeki raşitik 1828: Đsviçrede bulutlu vadi köylerindeki raşitik çocuklar düzelmeleri için güneşli yayla köyü Leysin’e çocuklar düzelmeleri için güneşli yayla köyü Leysin’e gönderiliyor.gönderiliyor.

�� 1919: Mellanby, balık yağında anti1919: Mellanby, balık yağında anti--raşitik bir faktör raşitik bir faktör


�� 1919: Mellanby, balık yağında anti1919: Mellanby, balık yağında anti--raşitik bir faktör raşitik bir faktör bulunuyor.bulunuyor.

�� 1928: Hess, raşitizmin günışığı ile tedavisi (JAMA).1928: Hess, raşitizmin günışığı ile tedavisi (JAMA).�� 19681968--70: 25 OH Vit D ve 1,25 OH Vit D tanımlanıyor.70: 25 OH Vit D ve 1,25 OH Vit D tanımlanıyor.�� 1984: 30’dan fazla dokuda vitamin D reseptörlerinin 1984: 30’dan fazla dokuda vitamin D reseptörlerinin tesbiti.tesbiti.

VDR=Vitamin D reseptörüVDR=Vitamin D reseptörü


VDR

VDR

OHHO

OH

Ligand bağlanması

Heterodimerizasyon Nukleus

VDRRXR

Kalsitriol

VDR aktivasyon şeması


Tedavi hedefi!

RXR DNA bağlanması

RNA Pol II

CoReg

Transactivation / Transrepression

RNA Pol II

mRNA

VDR

VDR RXR

B

VDRE

RXR = retinoid x receptor; VDRE = vitamin D responsive element

Dusso AS, et al. Semin Nephrol 2004;24:10–6

VDR

Kardiyovasküler• Endotel• Düz kas• Kalp kas hücreleri

Immun sistem• T-hücreleri• Makrofajlar• B-Hücreleri• Nötrofiller

Endokrin• Paratiroid• Pankreas ββββ-hücreleri

• Tiroid C- hücreleri

Diğer sistemlerDiğer sistemler

VDR doku dağılımı


VDRDoku dağılımı

Kas-kemik• Osteoblastlar• Osteositler• Kondrositler• Çizgili kas hücreleri.

Böbrekler• Podositler• Mezanjial hücreler• juxtaglomerular tubuli

Bağ dokusu• Fibroblastlar• Stroma

Diğer sistemler• Beyin• Prostat• Meme• Karaciğer

Diğer sistemler• Epidermis• Gastroentestinal• Akciğerler

N = 1814

*

Calcitriol (pg/m

L)

KI� OKULU 2010 GİRNE10

*P<0.001.Levin at al Kidney Int. 2006

(n = 61) (n = 117) (n = 230) (n = 396) (n = 355) (n = 358) (n = 204) (n = 93)

*

Calcitriol (pg/m

L)

60

80

100

(%)

iPTH >65 pg/ml25(OH)D <15 ng/mL calcitriol < 22pg/ml

N = 1814

KI� OKULU 2010 GİRNE11

0

20

40

60

≥≥≥≥80 79-70 69-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <20

eGFR Aralığı (mL/min/1.73 m2)

Hastalar

Bakris GL, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:495A [F-PO732]. From SEEK Study Levin et al. Kidney Int 2007

20

40

vitamin D (pg/m

L) Kalsitriol normal düzeyi 25-66 pg/ml

Yüksek PTH

KI� OKULU 2010 GİRNEWolfe et al. Kidney Int. 2007

0

20

<55 56-85 86-120 121-150 151-190 191-230 231-285 286-375 376-550 >551

Bio-intact PTH Düzeyi (pg/mL)

1,25-(OH) 2vitamin D (pg/m

L)

1. Hemen hemen tüm hastalarda kalsitriol eksikliği vardır 2. PTH düzeyleri kalsitriol düzeyleri ile ilişkisizdir

Yüksek PTH

273 kronik periton diyalizi hastası.

Vitamin D eksikliği prevalansı diabetik hastalarda % 98,3 . (% 55.2’i ağır dereceli olmak üzere).

Kronik periton diyalizi hastalarında da Vitamin D eksikliği yaygındır:


üzere). Vitamin D eksikliği prevalansı

nondiabetik hastalarda % 90,2. (% 40.5’i ağır dereceli olmak üzere)

H. Taskapan1, F.F. Ersoy2, S.P. Ploumis3, et al. Severe vitamin D deficiency in chronic renal failure patients on peritoneal dialysis.

Clinical Nephrology 66:1-9,2006.

�� Üremik plazmada 1Üremik plazmada 1αα hidroksilaz aktivitesini hidroksilaz aktivitesini bozan faktörler bulunmaktadır.bozan faktörler bulunmaktadır.Chen H et al. Uremic plasma contains factors inhibiting 1 Chen H et al. Uremic plasma contains factors inhibiting 1 αα hydroxylase activity hydroxylase activity

JASN 1992JASN 1992

�� Üremiklerde vitamin D reseptörü blokedir.Üremiklerde vitamin D reseptörü blokedir.


�� Üremiklerde vitamin D reseptörü blokedir.Üremiklerde vitamin D reseptörü blokedir.Sanjevkumar H et al Inhibition of nuclear uptake of calcitriol receptor by Sanjevkumar H et al Inhibition of nuclear uptake of calcitriol receptor by

uremic ultrafiltrate uremic ultrafiltrate Kidney International (1994) Kidney International (1994) 4646, 129, 129––133133

�� Üremik plazma vitamin D’nin vitamin D Üremik plazma vitamin D’nin vitamin D reseptörüne bağlanmasını engeller.reseptörüne bağlanmasını engeller.R Patel et al. Inhibition of calcitriol receptor binding to vitamin D R Patel et al. Inhibition of calcitriol receptor binding to vitamin D response elements by uremic toxins. Journal of Clinical response elements by uremic toxins. Journal of Clinical Investigation, 1995Investigation, 1995

KDIGO 2009KDIGO 2009

“Diyalize başlamamış, düzeltilebilir “Diyalize başlamamış, düzeltilebilir faktörler düzeltilmiş olduğu halde PTH’nın faktörler düzeltilmiş olduğu halde PTH’nın sürekli olarak yükseldiği ve kabul edilen sürekli olarak yükseldiği ve kabul edilen


sürekli olarak yükseldiği ve kabul edilen sürekli olarak yükseldiği ve kabul edilen normal sınırın üzerinde kaldığı KBY evre normal sınırın üzerinde kaldığı KBY evre 33--4 ve 5 hastalarında vitamin D ya da 4 ve 5 hastalarında vitamin D ya da analoglarının kullanılmasını öneriyoruz”analoglarının kullanılmasını öneriyoruz”

H3COH

CH3

CH3

Eksik olan faktör kalsitriol olduğuna göre kalsitriol eksikliğini


1-αααα, 25-dihydroxyvitamin D3

Calcitriol

HO OH

CH2

eksikliğini kalsitriol’ün kendisi ile tedavi etmek en iyi seçenek değil midir?

6.0

5.6

5.2

150

KontrolKontrol KalsitriolL eq/m

L

Ionize


Slatopolsky, et al. J. Clin. Invest. 74:2136, 1984Aylar

4.8

4.4

4.0

3.6

3.2

5.2

40

75

Normal PTH

1 2 3

PTH µµ µµL eq/m

L

Ionize

Kalsiyum m

g/d

L

Ionized Calcium mg/dL

PTH µµµµL eq/mL

n=25

2.5> P < 5.5 mg/dl

Kalsiyum < 9.5 mg/dl

150> PTH < 300 pg/ml

Metastatik kalsifikasyonları Metastatik kalsifikasyonları ve kardiyovasküler ve kardiyovasküler mortalite, morbiditeyi, mortalite, morbiditeyi, azaltmak için metastatik azaltmak için metastatik


150> PTH < 300 pg/ml azaltmak için metastatik azaltmak için metastatik kalsifikasyon riskini en aza kalsifikasyon riskini en aza indirmemiz gerekiyorindirmemiz gerekiyor

Ca X P < 55


KALSĐYUM FOSFOR DENGESĐ BOZULURSA NE OLUR?

Fetuin-A, Matrix Gla Protein, osteoprotogerin eksikliği ve yüksek fosforlu üremik ortamda etkisi ile damar düz kas hücreleri osteoblast benzeri hücrelere dönüşebilirler

Osteoblast benzeri hücre

Damar düz kas hücresi

ÜREMİ HİPERFOSFATEMİ


dönüşebilirler

Tip-I kollajen, matrix proteinleri CaXP>55

Ca>10.0 mg/dl

DAMAR KALSİFİKASYONU

Bir diyaliz hastasındaBir diyaliz hastasındakoroner arterlerkoroner arterler kalsifikasyonukalsifikasyonu


OH

H3C

CH3

CH3

HO

CH2

OOH

22-oxa-1α,α,α,α,25-dihydroxyvitamin D3

Maxicalcitol

OH

H3C

CH3

CH3

HO

CH2

CH3

1αααα-hydroxyvitamin D2

Doxercalciferol

OH

H3C

CH3

HO

CH2

1αααα-hydroxyvitamin D3

Alfacalcidol

CH3

1-α, 25-dihydroxyvitamin D3Calcitriol

HO OH

CH2

H3COH

CH3

CH3

CH3

Calcitriol

Vitamin D reseptör aktivatörleri=VDRA

KI� OKULU 2010 GİRNE19-nor-1αααα,25-dihydroxyvitamin D2

Paricalcitol

OH

H3C

CH3

CH3

HO

CH3

OH

Selektif Vitamin D reseptör aktivatörleri=sVDRA

Ve maxicalcitol.

Niçin SELEKTİF?:Hemodiyaliz hastalarında (PARİKALSİTOL) Kullanımı:

5

6

7

8

9

1011

Serum Ca or P (mg/dL)

Calcium

Phosphorus

* * * * * *

* * *


Zaman (hafta)

0

1

2

3

4

Serum Ca or P (mg/dL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Phosphorus

Paricalcitol

Placebo

0

n=78*p<0.05

Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:1427–32.

6.0

5.6

5.2

150

KontrolKontrol KalsitriolL eq/m

L

Ionize


Slatopolsky, et al. J. Clin. Invest. 74:2136, 1984Aylar

4.8

4.4

4.0

3.6

3.2

5.2

40

75

Normal PTH

1 2 3

PTH µµ µµL eq/m

L

Ionize

Kalsiyum m

g/d

L

Ionized Calcium mg/dL

PTH µµµµL eq/mL

n=25

Odds Ratio

10

6

4

Tüm nedenlere bağlı mortalite

R

Odds Ratio

10 KV mortalite

2

8

6

4

R

*

2

8

*

*

*

*

KI� OKULU 2010 GİRNEWolf et al. Kidney Int 2007;e-pub 8 Aug. doi: 10.1038/sj.ki.5002451

VDRA tedavisi (+)

VDRA tedavisi (-)

*p<0.05

Vitamin D düzeyleri (25D)<10 10-30 >30

2

10

8

6

4

<5 6-13 >13Endojen VDRA (calcitriol)

düzeyleri

Odds Ratio

Tüm nedenlere bağlı mortalite

R

<10 10-30 >30Vitamin D düzeyleri (25D)

Odds Ratio

KV mortalite

2

10

8

6

4

<5 6-13 >13Endojen VDRA (calcitriol)

düzeyleri

R* * *

�� 51,03751,037 hemodiyaliz hemodiyaliz hastasında yapılmış hastasında yapılmış grup takibi çalışması.grup takibi çalışması.

�� IV aktif D vitamini IV aktif D vitamini


�� IV aktif D vitamini IV aktif D vitamini tedavisi almış olan tedavisi almış olan hastalarda 2hastalarda 2--yıllık yıllık sağkalım tedavi sağkalım tedavi almamış olanlara göre almamış olanlara göre %20%20 artmış olarak artmış olarak bulunmuştur.bulunmuştur. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and

hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc �ephrol 2005; 16: 1115–1125.

�� Sağkalımdaki artış vitamin D’nin hastaların Sağkalımdaki artış vitamin D’nin hastaların kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormon düzeyleri kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormon düzeyleri üzerindeki etkilerinden üzerindeki etkilerinden bağımsızdırbağımsızdır..


üzerindeki etkilerinden üzerindeki etkilerinden bağımsızdırbağımsızdır..

NHANES III çalışmasında 25 OH NHANES III çalışmasında 25 OH Vitamin D levels ve mortalite ilişkisiVitamin D levels ve mortalite ilişkisi

Đstatistik düzeltmeĐstatistik düzeltme Total olayTotal olay >30 ng/ml>30 ng/ml 1515--30 ng/ml30 ng/ml <15 ng/ml<15 ng/ml

DemografikDemografik 11231123 ReferansReferans 1.181.18 1.521.52


Demografik+kardiyovasküler Demografik+kardiyovasküler risklerriskler

989989 ReferansReferans 1.211.21 1.601.60

Demografik+kardiyovasküler Demografik+kardiyovasküler riskler +laboratuarriskler +laboratuar


R Mehrotra et al. CKD, hypovitaminosis D and mortality. Kidney International. 76; November 1th 2009; 977-983


M Wolf et al Vitamin D Levels and Early Mortality Among Incident Hemodialysis Patients KI. 2007;72(8):1004-

1013

1- 6 Latin Amerika ülkesi,

2- 7 203 HD hastası oral vitamin D alıyor


Oral active vitamin D is associated with improved survival in

hemodialysis patients

Manuel Naves-Díaz et al. Kidney Int 74: 1070-1078; July 16, 2008

2- 7 203 HD hastası oral vitamin D alıyor

8801 HD hastası oral vitamin D almıyor

3- Günde 1µ ve daha az dozlarda günlük vitamin D alan hastalarda sağkalım daha yüksek p<0.001

Prospektif, randomize

çalışma,

ABD Hemodiyaliz hastaları.


ABD Hemodiyaliz hastaları.

Parikalsitol: 29021 hasta

Kalsitriol: 38 378 hasta

Teng M. et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. NEJM. Vol. 348-446. 2003

Parikalsitol ve kalsitriol

kullanan hastalarda tedavi

çaprazlanıyor:

Kalsitriolden parikalsitole


Kalsitriolden parikalsitole

geçen hastalarda 2 yıllık

sağkalım %73,

Parikalsitolden kalsitriole

geçen hastalarda 2 yıllık

sağkalım % 64

Teng M. et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. NEJM. Vol. 348-446. 2003

Parikalsitol ve kalsitriol vasküler düz kas hücrelerinde farklı genleri aktive ve inaktive ediyorlar.


Wu-Wong JR, et al. Atherosclerosis 2006;186:20–8

Dolayısı ile kalsitriol ve parikalsitol arasındaki fark bir doz farkından ibaret değildir.

Vasküler kalsifikasyon değil Vasküler kalsifikasyon değil vasküler “kemikleşme”:vasküler “kemikleşme”:

Vasküler kalsifikasyonda osteoblastik differansiyon markerları


Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, Morii H, Giachelli CM.Circ Res. 2000 Sep 29;87(7):E10-7.Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification.

differansiyon markerları arasında sayılanosteokalsin veCbfa-1’nın gen expresyonları artıyor.

*†

Y

0,6

0,8

1,0

1,2

mRNA/GAPDHmRNA

Aortta Kemik FormasyonGeni Ekspresyonu

Vasküler KVasküler Kemikleşmeyeemikleşmeye İİlişkin Genler lişkin Genler ÜÜzerindezerinde selektif Vitamin D Reseptör Aktivatörleri ve selektif Vitamin D Reseptör Aktivatörleri ve geleneksel vitamin D/analogları farklı etkiler yaratırlar:geleneksel vitamin D/analogları farklı etkiler yaratırlar:

Normal ratlar ve 5/6 Nx üremikratlar;1 ay boyunca 3x/hft İP olarak vehicle ,


*p <0,05 - taşıyıcı; **p <0,01 - taşıyıcı; †p <0,01- parikalsitol; Yp <0,05 - parikalsitol. Hayvanmodeli

Kontrol

0

0,2

0,4

Runx2

mRNA/GAPDH

Taşıyıcı 1,25D Dokserkalsiferol Parikalsitol

Mizobuchi M, Finch JL, Martin DR, et al.

Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats.

Kidney Int. 2007;72(6):709-715.

vehicle , 0.04 mcg/kg calcitriol, 0.10 mcg/kg doxercalciferol veya0.16 mcg/kg paricalcitol veriliyor.

sVDRA ve vasküler kalsifikasyon?

1,25(OH)D3Placebo


Mizobuchi J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1796-806

25(OH)D3 Paricalcitol

(5/6 nephrectomize sıçanlar)

D vitamini ve analoglarının D vitamini ve analoglarının sağkalımı arttırma mekanizması ne sağkalımı arttırma mekanizması ne


sağkalımı arttırma mekanizması ne sağkalımı arttırma mekanizması ne olabilir?olabilir?

Tip IV Tip IV KardiyoKardiyo--Renal SendromRenal Sendromda kalp da kalp disfonksiyonu nedenleri:disfonksiyonu nedenleri:

1. Yüksek Ca ve P çarpımı

2. Vasküler/koroner kalsifikasyon

3. Sol ventrikül hipertrofisi

4. Sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu

5. Uyarılmış RASKBH Evre 3-4

KBH Evre 1-2Glomerüler/ interstisyel hasar

VDR?


5. Uyarılmış RAS

6. Anemi/Enflamasyon

7. Endotelyal fonksiyon bozukluğu

8. Oksidan stres

9. Hızlanmış ateroskleroz

10. Yüksek homosistein düzeyleri

11. Bozulmuş NO sentezi

12. Adiponektin eksikliği

KBH Evre 5Diyaliz

KBH Evre 3-4SklerozFibroz

Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539.

C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70, 26–33.

VDR VDR --//-- farelerde ne gibi sorunlar farelerde ne gibi sorunlar ortaya çıkıyor?ortaya çıkıyor?

�� Hipertansiyon Hipertansiyon

�� Aşırı su içme,Aşırı su içme,

�� Đdrarla aşırı tuz kaybı. Đdrarla aşırı tuz kaybı.


Ve daha sonra:Ve daha sonra:

�� Ventrikül hipertrofisi,Ventrikül hipertrofisi,

�� Atrial natriüretik faktör yüksekliği.Atrial natriüretik faktör yüksekliği.

J R Wu-Wong Vitamin D receptor: A highly versatile nuclear receptor. Kidney International (2007) 72, 237–239.

VDRVDR reseptörleri tahrip edilmiş reseptörleri tahrip edilmiş --//-- farelerde farelerde sol ventrikül hipertrofisi gelişirsol ventrikül hipertrofisi gelişir

it çapı

(bağıl birim

)

Kalp (mg)/vü

cut (g)


Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132

*p <0,001 *p <0,01

Kalp-Vücut Oranı Miyosit Çapı

Miyoss ssit çapı

(bağıl birim

)

Kalp (mg)/vü

cut (g)

Farelerde Farelerde 1 α(OH)ase +/+1 α(OH)ase +/+ geninin yok edilmesi geninin yok edilmesi AArtan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olurrtan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur::

��VDR aktivasyonuVDR aktivasyonu eksikliği eksikliği şunlarla sonuçlanır:şunlarla sonuçlanır:

��Sol Ventrikül HipertrofisiSol Ventrikül Hipertrofisi

�� HipertansiyonHipertansiyon

�� Serum renin düzeylerinde artışSerum renin düzeylerinde artış

NDC

1 α(OH)ase +/+


�� Serum renin düzeylerinde artışSerum renin düzeylerinde artış

�� Sol ventrikül hipertrofisiSol ventrikül hipertrofisi

��VDR aktivasyonuVDR aktivasyonu sağlanırsa:sağlanırsa:

�� Kan basıncıKan basıncı normalleşirnormalleşir

�� Serum reninSerum renin düzeyidüzeyi normalleşirnormalleşir

�� Sol Ventrikül HiperrofisiSol Ventrikül Hiperrofisi önleönlenir.nir.

Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Calcium-independent and 1,25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in

1alpha-hydroxylase knockout mice. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.1 α(OH)ase -/-

1 α(OH)ase

Çünkü:Çünkü:

�� 11--25 DHC ve selektif Vitamin D Reseptör 25 DHC ve selektif Vitamin D Reseptör AktivatörleriAktivatörleri reninrenin--angiotensin sistemiangiotensin sistemi’nin negatif ’nin negatif regülatörleridir.regülatörleridir.

�� RAS’ı RAS’ı proreninprorenin düzeyinde bloke ederler.düzeyinde bloke ederler.


RAS’ı RAS’ı proreninprorenin düzeyinde bloke ederler.düzeyinde bloke ederler.

�� Bu yönleri ile ACE inhibitörleri ve ARB’lerin etki Bu yönleri ile ACE inhibitörleri ve ARB’lerin etki noktalarından farklı bir aşamada RAS’ini regüle noktalarından farklı bir aşamada RAS’ini regüle ederler.ederler.

Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem88: 327–331, 2003

VDR AKTĐVASYONU ĐLE RAS VDR AKTĐVASYONU ĐLE RAS BLOKAJIBLOKAJI

RAS


VDR AKTĐVASYONU

ARB’LERACE ĐNHĐBĐTÖRÜ

XXX

Bir selektif Vitamin D resptör aktivatörü, Parikalsitol “Tuza duyarlı Dahl Bir selektif Vitamin D resptör aktivatörü, Parikalsitol “Tuza duyarlı Dahl sıçanları”nda sıçanları”nda yüksek sodyumluyüksek sodyumlu diyetle ortaya çıkan sol ventrikül diyetle ortaya çıkan sol ventrikül

hipertrofisini azaltıyor:hipertrofisini azaltıyor:

Paricalsitol kullanımı ile sol ventrikül diyastol sonu basıncı düşüyor.


Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43

Paricalsitol kullanımı ile ekokardiyografik olarak sol ventrikül hipertrofisi azalıyor

•51 HD hastası •0-12. aylarda EKO •KONTROL ile PARİKALSİTOL alanlar

Đnsanlarda sVDRA’lerinin sol ventrikül hipertrofisini Đnsanlarda sVDRA’lerinin sol ventrikül hipertrofisini kontrol ettiğine dair veri var mı?kontrol ettiğine dair veri var mı?


PARİKALSİTOL alanlar karşılaştırılıyor(n 15).

Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43

Sol ventrikül arka duvar kalınlığı

Düşük serum kalsitriol düzeyleri sağlıklı kişilerde Düşük serum kalsitriol düzeyleri sağlıklı kişilerde myokard enfarktüsü riskini arttırmaktadırmyokard enfarktüsü riskini arttırmaktadır

“Health Professional’s

study”.

40-75 yaş arası


40-75 yaş arası

18 225 Sağlıklı erkek sağlık çalışanı

Giovannucci et al.Arch Int

Med (2008) 168 1174-80

Sağlıklı kişilerde VDR aktivasyon yetersizliği (kalsitriol) düzeylerine göre Sağlıklı kişilerde VDR aktivasyon yetersizliği (kalsitriol) düzeylerine göre kardiyovasküler ve diğer sebeplerden ölüm risklerikardiyovasküler ve diğer sebeplerden ölüm riskleri

CTL

Düşük


Dobnig H et al. Arch Int Med. 2008;168:1340-9

CTL

Yüksek

NHANES III çalışmasında 25 OH NHANES III çalışmasında 25 OH Vitamin D levels ve mortalite ilişkisiVitamin D levels ve mortalite ilişkisi

Đstatistik düzeltmeĐstatistik düzeltme Total olayTotal olay >30 ng/ml>30 ng/ml 1515--30 ng/ml30 ng/ml <15 ng/ml<15 ng/ml

DemografikDemografik 11231123 ReferansReferans 1.181.18 1.521.52


Demografik+kardiyovasküler Demografik+kardiyovasküler risklerriskler


Demografik+kardiyovasküler Demografik+kardiyovasküler riskler +laboratuarriskler +laboratuar


R Mehrotra et al. CKD, hypovitaminosis D and mortality. Kidney International. 76; November 1th 2009; 977-983

�� VDR aktivasyonu diyaliz hastalarında kemik ve VDR aktivasyonu diyaliz hastalarında kemik ve kalsiyumkalsiyum--fosfor metabolizması üzerinde yarattığı etkinin fosfor metabolizması üzerinde yarattığı etkinin ötesinde bazı mekanizmalarla ötesinde bazı mekanizmalarla sağkalımı sağkalımı arttırmaktadırlar.arttırmaktadırlar.

�� Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle sVDRAsVDRA


Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle sVDRAsVDRAkullanımı ile daha da belirgin şekilde ortaya çıkmakta ve kullanımı ile daha da belirgin şekilde ortaya çıkmakta ve sVDRA kullanımı mortalite ve morbiditedeki düşüş sVDRA kullanımı mortalite ve morbiditedeki düşüş açısından kalsitriol kullanımına göre üstünlükler açısından kalsitriol kullanımına göre üstünlükler göstermektedir.göstermektedir.


TEŞEKKÜRLER!

Renal osteodistrofi tedavisindeD Vitamini veanaloglarının ... ERSOY.pdf · 25(OH)D3 15% Prostat...

Documents

Transcript of Renal osteodistrofi tedavisindeD Vitamini veanaloglarının ... ERSOY.pdf · 25(OH)D3 15% Prostat...