BAB1

PENDAHULUAN

Semasa hidup manusia, DNA mengkode untuk menghasilkan molekul kecil

yang disebut protein. Protein ini menyediakan struktur dan fungsi yang berperan

pada hamper seluruh proses biologis tubuh. Enzim yang mengatur hubungan antar

sel, hormone yang mempengaruhi regulasi dan pertumbuhan, dan antibody yang

membentuk sistem imun, semuanya adalah contoh dari beberapafungsi protein.1

Ketika pertama kali dibentuk oleh tubuh, molekul protein secara alami akan

melipat diri ke bentuk partikel. Bentuk alami dari molekul protein ini yang

memungkinkan protein memiliki fungsi spesifik. Sederhananya, ketika protein

terbentuk sempurna, mereka bekerja sebagaimana seharusnya. Ketika protein

mengalami kesalahan dalam pembentukan molekulnya, maka akan berpengaruh

pada fungsi tubuh dan akan menimbulkan berbagai masalah dikemudian hari.1

Berbagai macam penyakit timbul dari kegagalan peptida atau protein

spesifik untuk mengadopsi atau tetap dalam keadaan konformasi fungsional asli .

Kondisi patologis kolektif disebut sebagai penyakit konformasi protein.

Kelompok terbesar dari penyakit konformasi terkait dengan konversi peptida atau

protein dari bentuk fungsional larut mereka menjadi agregat beracun yang

disimpan dalam jaringan.2

Amiloid adalah zat protein yang mengalami kegagalan konformasi.

Amyloid dapat tersimpan di jaringan maupun organ tubuh. Penumpukan protein

amyloid pada jaringan tubuh dikenal dengan amyloidosis. Amyloidosis

merupakan istilah yang pertama kali dikenalkan oleh Rudolf Virchow pada

tahun1854. Amyloidosis merupakan kelompok besar penyakit kelainan

konformasi dimana agregasi protein mengalami penumpukan baik secara sistemik

maupun local pada jaringan atau organ tertentu.2,3

1

BAB II

PEMBAHASAN

A. DEFINISI

Amyloidosis merupakan deposisi protein amyloid di berbagai jaringan

atau organ. Kedua jenis amiloidosis sistemik dan lokal hadir dengan berbagai

manifestasi kulit maupun gejala sistemik. Berdasarkan aspek biokimia dan

imunologi, protein amiloid dibagi menjadi beberapa subtipe dari asal yang

berbeda.4,5,6

B. EPIDEMIOLOGI

Amyloidosis adalah kondisi langka dan kejadian yang sebenarnya masih

belum jelas. Kedua bentuk lokal dan sistemik penyakit ini menjadi lebih sering

dengan pertambahan usia, dan presentasi penderita dibawah usia 30 tahun

sangat jarang. Tidak ada faktor ras, pekerjaan, geografis, atau faktor

lingkungan lainnya yang telah jelas terlibat dalam asal-usul amyloidosis.7

Setiap tahun, sekitar 50.000 orang di seluruh dunia diperkirakan menderita

penyakit ini, dengan lebih dari 3.000 orang yang didiagnosis terdapat di

Amerika Utara saja.1

C. ETIOLOGI

Amyloidosis merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh

penumpukan protein abnormal yang terjadi secara ekstraselular di jaringan dan

organ tubuh. Protein abnormal ini berasal dari agregasi protein yang salah

dalam pembentukan.7,8

Protein yang gagal melipat dapat diproduksi karena penyebab genetik, atau

karena faktor lain yang terkait dengan peradangan kronis atau bertambahnya

usia. Meskipun demikian, tubuh kita biasanya mampu mengidentifikasi dan

menghancurkan protein yang abnormal. Dalam beberapa kasus, tubuh

2

menghasilkan terlalu banyak protein abnormal, dan tubuh sendiri tidak bisa

menghancurkan atau membersihkan protein abnormal tersebut.1

Gambar 1. Molekul protein normal dan abnormal

D. PATOGENESIS

Terdapat 26 protein yang tidak terkait dikenal untuk membentuk fibril

amiloid manusia secara in vivo. Morfologi dan histokimia semua fibril amiloid,

terlepas dari jenis protein prekursor, sangat mirip dan studi fibril difraksi telah

mengkonfirmasi bahwa mereka semua berbagi struktur inti umum terdiri yang

dari rantai silang inti β dan polipeptida. Keadaan abnormal ini akan

membentuk sebuah konformasi yang mendasari sifat fisikokimia khas fibril

amiloid , termasuk stabilitas relatif mereka dan ketahanan terhadap proteolisis.7

Depoisi amiloid secara umum mengandung plasma glikoprotein yang

normal, komponen serum amyloid P (SAP), heparan sulfat, proteoglikan sulfat

dermatan, dan rantai glikosaminoglikan sebagai konstituen nonfibrillar. Protein

plasma lainnya, seperti apolipoprotein E, kadang-kadang terdeteksi dalam

deposisi amiloid, tapi tanpa kelebihan SAP.7

3

Pembentukan amiloid in vivo terjadi dengan kedua protein wild-type

normal dengan varian protein secara genetik. Fibril mungkin berisi protein

amyloidogenic utuh atau fragmen pembelahan proteolitik. Selalu ada periode

lag, sering bertahun-tahun, sejak pertama kali terbentuknya protein berpotensi

amyloidogenic hingga timbul deposisi amiloid klinis yang signifikan.7

Ada banyak cara untuk mengklasifikasikan amiloidosis, yang paling sering

adalah berdasarkan jenis protein yang terdeposisi. Selain itu, sangat penting

untuk menentukan apakah deposisi amiloid terlokalisasi, terdistribusi dalam

satu jaringan atau organ, atau lebih luas.7

Gambar 2. Degradasi molekul protein dalam sirkulasi

4

E. KLASIFIKASI

Amyloidosis dapat diklasifikasikan sebagai primer (yang sering memiliki

manifestasi kulit), sekunder (yang memiliki manifestasi kulit yang sangat

langka), amyloidosis lokal primer (juga disebut primary cutaneous amyloidosis

saat kulit terkena), dan secondary cutaneous amyloidosis. Amyloidosis

sekunder yang berkaitan dengan kelainan genetik dapat menyebabkan deposisi

amiloid yang disebut amyloidosis heredofamilial. Klasifikasi amyloidosis

adalah sebagai berikut:3,7,9

1. Systemic amyloidosis

a. Primary (myeloma-associated) systemic amyloidosis

Primary systemic amyloidosis atau AL amyloidosis melibatkan

jaringan mesenkim, lidah, jantung, saluran gastrointestinal, dan kulit.

Manifestasi kulit terjadi hampir 40% dari seluruh kasus primary

systemic amyloidosis. Jenis ini merupakan yang tersering pada

amyloidosis sistemik, sekitar lebih dari 60% dari seluruh kasus. AL

amyloidosis berkaitan dengan diskrasi sel B monoclonal. Fibril AL

berasal dari rantai immunoglobulin monoclonal. Myeloma-associated

amyloidosis termasuk dalam kategori ini.7,9

b. Secondary systemic amyloidosis

Secondary systemic amyloidosis atau AA amyloidosis melibatkan

kelenjar adrenal, hati, lien,dan ginjal sebagai dampak dari beberapa

penyakit kronik. Dalam kategori ini manifestasi kulit tidak ditemukan.

Amyloid fibril pada secondary systemic amyloidosis disebut protein

AA, dan tidak berkaitan dengan imunoglobulin. Prekusornya adalah

serum protein amyloid A, yang pada faseakut meningkat pada

beberapa kejadian inflamasi.3,9

2. Cutaneous amyloidosis

a. Primary cutaneous amyloidosis

Pada primary localized cutaneous amyloidosis (PLCA) terdapat

deposisi amyloid pada kulit yang normal, tanpa adanya deposit

5

amyloid pada organ internal. Terdapat beberapa subtype dari PLCA

yaitu macular, papular (lichen amyloidosis), dan nodular.7,9

b. Secondary (tumor-associated) cutaneous amyloidosis

Deposit secara mikroskopik dari amyloid telah dijelaskan berkaitan

dengan berbagai jenis tumor kulit, termasuk nevus melanositik

intradermal, tumor kelenjar apokrin, karsinoma sel basal, dan

trikoepitelioma.3,9

3. Heredofamilial amyloidosis

Penyebab utama amyloidosis herediter adalah mutasi transthyretin (TTR),

yang diderita sekitar 10,000 pendudk di seluruh dunia,dan menyebabkan

familial amyloid polyneuropathy (FAP).7

F. GEJALA KLINIS

Sistemik Amyloidosis

Primary systemic amyloidosis

Usia rata – rata penderita amyloidosis primer sekitar 65 tahun, dan lebih

banyak pada pria. Gejala yang timbul tidak khas seperti kelelahan, penurunan

berat badan, parestesia, edema, dispneu, dan sinkop karena hipotensi ortostatik.

Gejala klasik yang timbul seperti carpal tunnel syndrome, makroglosi,

hepatomegali, dan edema menandakan adanya diskrasia sel plasma.3

Gambar 3. Makroglosi

6

Lesi mukokutaneus khas terjadi hampir 40% dari semua kasus. Lesinya

berupa infiltrat kapiler dengan peteki atau purpura di kelopak mata dan dada.

Papul atau plak xanthomatous juga sering timbul, dan adanya lesi keratosis

hiperpigmentosa. Bulla yang tegang dan hemoragik dapat timbul intradermal

atau subepidermal. Lesi kulit yang jarang seperti alopesia, scleroderma-like

skin, dan distrofi kuku.3,6,7

Gambar 4. Purpura pada kelopak mata

Gambar 5. Periobtal purpura dan plak xantomatosa

7

Gambar 5. Garisl longitudinal pada

kuku

Gambar 6. Bulla hemoragik pada

pergelangan tangan

Gambar 7. A. Purpura pada dada; B. Skleroderma like skin pada tangan; C.

distrofi kuku

8

Secondary systemic amyloidosis

Amyloidosis sekunder terjadi sebagai akibat dari berbagai penyakit inflamasi

kronik dimana sistem imun terstimulasi. Dalam hal ini termasuk infeksi akut

yang rekuren atau infeksi kronik. Amyloidosis sekunder jarang menimbulkan

lesi kulit. Nodul pada siku akibat deposisi amyloid AA dilaporkan pada pasien

dengan riwayat sindrom Sjorgen, miopati, osteoporosis berat, dan fraktur

vertebra. Pasien biasanya menunjukkan gejala proteinuria, gagal ginjal

progresif, dan sering disertai dengan sindrom nefrotik.3,7

Cutaneous Amyloidosis

Primary cutaneous amyloidosis

a. Macular amyloidosis

Gejala yang sering timbul berupa gatal, berwarna coklat, macula kecil

dengan karakteristik lokasi pada region interskapula. Pigmentasi bersifat

terpisah memberikan gambaran “salt and pepper”. Parastesia nostalgia

terlokalisasi pada area yang sama. Kadang-kadang paha, betis, lengan,

dada, dan bokong juga terlibat, dan pada kasus dengan lesi kulit yang luas

berkaitan dengan pruritus yang luas.5,9

9

Gambar 8. Macular amyloidosis. Pigmentasi yang berkonfluensi pada regio interskapula

Gambar 9. Macular amyloidosis. Hiperpigmentasi dengan gambaran “salt and pepper” pada regio interskapula

b. Lichen amyloidosis

Lichen amyloidosis ditandai dengan papul likenoid yang gatal, dan terjadi

bilateral pada betis. Lesi primernya kecil, berwarna coklat, berlainan,

sedikit papul bersisik bersatu membentuk plak. Jarang timbul pada paha,

lengan dan punggung.5,9

10

Gambar 10. Hiperpigmentasi, erupsi popular pada kedua regio tibial

Gambar 11. Papul hyperkeratosis pada regio tibial

c. Nodular amyloidosis

Amyloidosis nodular merupakan bentuk yang jarang dari PCLA.

Kebanyakan penderita adalah wanita. Nodul tunggal , nodul mutipel,

atau plak berhubungan dengan diskarasia sel plasma terkait amyloidosis

sistemik. Nodul dapat timbul pada wajah, badan, tungkai, genitalia, atau

palatum. Ukurannya bermacam-macam,dari milimeter hingga beberapa

centimetre. Kulit dasar nodul biasanya atrofi dan terdapat peteki

hemoragik di sekitar nodul.3

11

Gambar 13. Nodular amyloidosis pada hidung

Gambar 14. Nodular amyloidosis pada dagu

Secondary cutaneous amyloidosis

Deposisi secara mikroskopik dari amyloid telah dijelaskan memiliki hubungan

dengan beberapa kejadian tumor kulit.3

Heredofamilial Amyloidosis

Amyloidosis herediter dapat menimbulkan peteki dan erupsi pada kulit. Selain

itu, juga dapat bermanifestasi sebagai infiltrasi plak berwarna kekuningan dan

lesi seperti akantosis nigrikan. Kelaianan kulit pada FAP dapat menyerupai

xerosis, dermatitis seboroik, luka bakar, dan onikomikosis.7

12

Gambar 15. Purpura di lengan pada amyloidosis herediter

G. DIAGNOSIS

Amyloidosis umumnya timbul pada usia pertengahan atau lebih tua, tapi

juga dapat menyerang pada usia 30 – 40 tahun, kadang-kadang pada usia yang

lebih muda. Deposit amyloid dapat menyebabkan penurunan berat badan,

kelelahan, dispneu, pusing, edema, tingling, proteinuria, gangguan saluran

cerna, makroglosia, dan kelainan pada kulit.1,3,7

Pemeriksaan darah dan urine dapat menunjukkan protein yang abnormal

dalam tubuh. Tapi gold standard untuk mendeteksi deposit amyloid adalah

dengan biopsy jaringan dengan pewarnaan Congo red.3

13

Gambar 16. Algoritma untuk mendiagnosa amyloidosis

Gambar 17. Deposit amyloid disekitar pada papilla dermis, makular

14

Gambar 18. Deposit amyloid di rete ridge pada lichen amyloidosis

Gambar 19. Deposit amyloid pada seluruh lapisan dermis, nodular amyloidosis

H. DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding pada amyloidosis diantara adalah sebagai berikut :7

- Dermatitis atopic

- Lichen planus

- Prurigo pigmentosa

- Dermatomyositis

15

I. PENATALAKSANAAN

Terapi pada semua jenis amyloidosis bertujuan untuk mengurangi

produksi dari prekursor fibril amyloid dan memperbaiki fungsi dari organ yang

terlibat. Pada amyloidosis sistemik primer yang umumnya berkaitan dengan

multiple myeloma, terapi yang sering diberikan adalah kemoterapi, biasanya

melphalan dan prednisone, dengan atau tanpa transplantasi sumsum tulang.3,7

Pada amyloidosis sistemik sekunder, penanganan inflamasi primer dapat

menurunkan jumlah protein amyloid dalam tubuh. Obat-obatan dengan sitokin

mediator inflamasi sebagai targetnya terbukti dapat menekan respon inflamasi

fase akut pada pasien.7

Pasien dengan cutaneous amyloidosis dapat diberikan antihistamin

sedative, dimethyl sulfoxide topical, kortikosteroid, siklosporin khususnya

untuk lichen amyloidosis. Selain itu, dermabrasi dan pembedahan juga menjadi

alternatif untuk penanganan pasien dengan cutaneous amyloidosis.2,3,7

J. PROGNOSIS

Prognosis umumnya buruk pada amyloidosis sistemik. Hal ini disebabkan

karena penderita umumnya asimptomatik sehingga sering terjadi keterlambatan

diagnosa. Pada cutaneous amyloidosis umumnya tidak menimbulkan kematian

tapi bersifat rekuren.3,7

K. KOMPLIKASI

Amyloidosis dapat menimbulkan komplikasi berupa kardiomiopati, gagal

ginjal, gangguan saluran cerna, neuropati, sindrom nefrotik, gatal, perdarahan,

dan rasa nyeri pada lesi kulit.7

16

BAB III

PENUTUP

Kesimpulan

- Amyloidosis merupakan penyakit yang disebakan karena adanya

deposit protein plasma abnormal yang disebut amyloid, baik

pada jaringan ataupun organ.

- Penumpukan amyloid dapat terjadi secara sistemik atau

terlokalisasi hanya pada kulit

- Diagnosis pasti amyloidosis berdasarkan pemeriskaan

histopatologi

- Penatalaksanaan amyloidosis harus berdasarkan tipenya masing-

masing dan prinsipnya adalah mengurangi produksi protein

prekursor yang membentuk protein amyloid

17

DAFTAR PUSTAKA

1. National Organization for Rare Disorders. Amyloidosis Awareness

[Internet]. 2013. Available from: www.amyloidosis.org

2. Clos LA et al. Therapeutic removal of amyloid deposits in cuteneous

amyloidosisby localised intra-lesional injections of anti-amyloid

antibodies. Experimental Dermatology. 2010;19:904-5.

3. Breathnach S. Amyloid and the amyloidosis of the skin. In: Burns T,

Breathnach S, NeilCox, Griffith C, editors. Rook's Text Book of

Dermatology. 2. 8th ed. United Kingdom: Wiley Blackwell; 2010. p.

59.42-59.7.

4. Yamamoto T. Amyloidosis in the skin. 2011. In: Amyloidosis-An Insight

to Disease of System and Novel Therapies [Internet]. Croatia: In Tech; [91

-101]. Available from: www.intechopen.com

5. Kaltoft B. Primary localised cutaneous amyloidosis-systemic review. Dan

Med J. 2013;60(11):1-4.

6. Saoji V. Primary systemic amyloidosis : Three different presentation.

Indian J Dermatol Venerol. 2009;75(4):394-7.

7. Lachman HJ. Amylodosis of the skin. In: Glodwmith L, Katz S, Gilchrest

B, Paller A, Leffell D, KlausWolff, editors. Fitzpatrick's Dermatology in

General Medicine. 2. 8th ed. United Stated: McGra-Hill Companies; 2012.

8. Kumar S, Sangupta R. Skin involvement in primary systemic amyloidosis.

Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013;5(1).

9. James W, Berger T, Elston D. Andrews' Disease of The Skin : Clinical

Dermatology. 10th ed. United State: Saunders Elsavier; 2006.

18