Receptorové proteinyReceptorové proteiny

Acetylcholin R

Inzulín R

-adrenergní R

R-y pro steroidní h-y

JAK-STAT signální dráha-leptin, EPO

JAK-STAT signalizační dráha JAK-STAT signalizační dráha (receptor EPO, leptinový R)(receptor EPO, leptinový R)

LeptinProteinový hormon produkovaný adipocytyKódovaný ob genem (7q31, 3 exony, 2 introny, 15 kbp)167 aa (z toho 21 signální sekvence) 146 aaZnámo 5 izoforem leptinového R-u, existuje i solubilní forma (extracelulární doména- v cirkulaci- vazebný protein pro leptin?)Jeho chybění vede k morbidní obezitěHladiny leptinu pozitivně korelují s obsahem tuku v organizmu (↓štíhlí, obézní)-informace o stavu tukových zásobRegulátor příjmu potravy a energetického výdejePeriferní účinky - ovlivnění inzulinové senzitivity

Regulace příjmu potravyRegulace příjmu potravy

Melanocyty stimulující h.

Neuropeptid Y

Leptin a obezitaLeptin a obezitaDeficit leptinu není epidemiologicky signifikatní Deficit leptinu není epidemiologicky signifikatní příčinou obezity (3 popsané případy mutací příčinou obezity (3 popsané případy mutací leptinového genu u člověka spojené s morbidní leptinového genu u člověka spojené s morbidní obezitou)obezitou)U většiny obézních pacientů je přítomna U většiny obézních pacientů je přítomna hyperleptinémie tj. hladiny leptinu korelují s hyperleptinémie tj. hladiny leptinu korelují s obsahem tuku v organizmuobsahem tuku v organizmuRedukce hmotnosti vede také k poklesu hladin Redukce hmotnosti vede také k poklesu hladin leptinuleptinuStudie s podáváním leptinu obézním subjektům Studie s podáváním leptinu obézním subjektům s hyperleptinémií s hyperleptinémií nepotvrdily nepotvrdily jednoznačnýjednoznačný přínos při redukci hmotnostipřínos při redukci hmotnosti

Proč hyperleptinémie netlumí u obézních Proč hyperleptinémie netlumí u obézních nemocných příjem potravy:nemocných příjem potravy:

Důvodem je leptinorezistence buď na Důvodem je leptinorezistence buď na úrovni transportu leptinu přes úrovni transportu leptinu přes hematencefalickou bariéru nebo na hematencefalickou bariéru nebo na postreceptorové úrovnipostreceptorové úrovni

Leptin není fylogeneticky primárně určen k Leptin není fylogeneticky primárně určen k tlumení příjmu potravy ale k adaptaci tlumení příjmu potravy ale k adaptaci organizmu na dlouhodobé hladovění organizmu na dlouhodobé hladovění

Mutace leptinového genu u lidí vede k morbidní obezitě, substituce leptinu fenotyp upravuje

Farooqi SI, J. Clin. Invest. 110:1093-1103 (2002)

ob/ob myšiob/ob myšiNepřítomnost leptinu Nepřítomnost leptinu v organizmu způsobuje v organizmu způsobuje morbidní obezitu spojenou morbidní obezitu spojenou s inzulínovou rezistencí. s inzulínovou rezistencí. Obě tyto myši stejného Obě tyto myši stejného věku mají defektní věku mají defektní obob gen gen kódující leptin. kódující leptin. Myši na obrázku vpravo Myši na obrázku vpravo byl injekčně podáván byl injekčně podáván purifikovaný leptin a její purifikovaný leptin a její hmotnost dosáhla 35 hmotnost dosáhla 35 gramů. gramů. Myš na obrázku vlevo bez Myš na obrázku vlevo bez leptinové substituce vážila leptinové substituce vážila 67 gramů a byla také méně 67 gramů a byla také méně fyzicky aktivní fyzicky aktivní

Potkani kmene KoletskyPotkani kmene KoletskyObezita vyvolaná mutací Obezita vyvolaná mutací leptinového receptoru u leptinového receptoru u potkana kmene Koletskypotkana kmene KoletskyMutace způsobuje Mutace způsobuje vymizení extracelulární vymizení extracelulární domény tohoto receptoru domény tohoto receptoru (na obrázku vpravo)(na obrázku vpravo)Vlevo normální potkan Vlevo normální potkan kmene Wistar stejného kmene Wistar stejného věku věku

Receptory Receptory spojené s spojené s G-proteinyG-proteiny

cílovými proteiny G-proteinových podjednotek cílovými proteiny G-proteinových podjednotek jsou:jsou:

iontové kanályiontové kanályenzymy vázané na membránuenzymy vázané na membránu

nejčastějšími cílovými enzymy G-proteinů jsou:nejčastějšími cílovými enzymy G-proteinů jsou:adenylátcyklázaadenylátcykláza tvorba cAMP tvorba cAMPfosfolipáza C fosfolipáza C tvorba inositoltrifosfátu a diacylglycerolu tvorba inositoltrifosfátu a diacylglycerolu

Adenylyl(lát) cykláza Adenylyl(lát) cykláza = přeměňuje ATP na = přeměňuje ATP na cAMPcAMP = cyklický AMP = adenosin-3´,5´-cyklický = cyklický AMP = adenosin-3´,5´-cyklický monofosfátmonofosfát

Aktivace Aktivace -adrenergního R-u (epinefrin)-adrenergního R-u (epinefrin)

Receptory spojené s enzymyReceptory spojené s enzymy

Ras proteinRas proteinPůvod názvu: RAt Původ názvu: RAt SarcomaSarcomaKódován stejnojmenným Kódován stejnojmenným genem, protoonkogen genem, protoonkogen (Mu ve 20-30% lidských (Mu ve 20-30% lidských malignit)malignit)Zřejmě přítomen u všech Zřejmě přítomen u všech eukaryoteukaryotStimuluje proliferaci či Stimuluje proliferaci či diferenciaci Bdiferenciaci B

Aktivace proteinu Ras Aktivace proteinu Ras aktivovanou receptorovou aktivovanou receptorovou

tyrosinkinázoutyrosinkinázou

Fosforylační kaskáda aktivovaná proteinem Fosforylační kaskáda aktivovaná proteinem RasRas

Langerhansovy ostrůvky Langerhansovy ostrůvky ((insulae pancreaticae)insulae pancreaticae)

Morfologicky i funkčně Morfologicky i funkčně odlišné oblasti pankreatuodlišné oblasti pankreatuPřítomny v endokrinní Přítomny v endokrinní části pankreatu.části pankreatu.V dospělosti okolo 1 mil.V dospělosti okolo 1 mil.Složen z několika stovek Složen z několika stovek polygonálních buněk polygonálních buněk oddělených od sebe oddělených od sebe četnými kapiláramičetnými kapilárami3 základní typy buněk:3 základní typy buněk:– αα-buňky A-buňky A– ββ-buňky B-buňky B– δ-buňky Dδ-buňky D

Langerhansův ostrůvek kolem exokrinní buňky pankreatu

InzulínZ lat. Z lat. Insula Insula - ostrov - ostrovHormon produkovaný Hormon produkovaný ββ--buňkami Langerhansových buňkami Langerhansových ostrůvků slinivky břišníostrůvků slinivky břišníOdtud se vylučuje do krveOdtud se vylučuje do krveVáže na inzulínové receptory, Váže na inzulínové receptory, které jsou uložené zejména které jsou uložené zejména na povrchu jaterních, na povrchu jaterních, svalových, nebo tukových svalových, nebo tukových buněk.buněk.Některé buňky v těle přijímají Některé buňky v těle přijímají glukózu i bez přítomnosti glukózu i bez přítomnosti inzulínu, například nervové inzulínu, například nervové buňky.buňky.Snižuje hladinu glukózy v krvi Snižuje hladinu glukózy v krvi ((glykémiiglykémii))V játrech naopak podporuje V játrech naopak podporuje syntézu jaterního glykogenu.syntézu jaterního glykogenu.

β-buňky

Vznik inzulínuVznik inzulínu1. fáze: 1. fáze: vzniká pre-proinzulin na ribozomech vzniká pre-proinzulin na ribozomech Langerhansových ostrůvkůLangerhansových ostrůvků2. fáze: 2. fáze: v endoplazmatickém retikulu je pre-proinzulin v endoplazmatickém retikulu je pre-proinzulin přeměňován na proinzulin, který je tvořen řetězci A a přeměňován na proinzulin, který je tvořen řetězci A a B spojenými C-peptidem (connection peptid)B spojenými C-peptidem (connection peptid)3. fáze: 3. fáze: proinzulin putuje do sekrečních granul proinzulin putuje do sekrečních granul β-β-buněk, kde je v Golgiho aparátu rozštěpen na C-buněk, kde je v Golgiho aparátu rozštěpen na C-peptid a inzulínpeptid a inzulín4. fáze: 4. fáze: inzulín skladován do času potřeby v inzulín skladován do času potřeby v sekrečních granulích sekrečních granulích β-β-buněkbuněkJe tvořen 51 AMKJe tvořen 51 AMK

3D struktura inzulínu3D struktura inzulínu

Intracelulární transdukce signálu Intracelulární transdukce signálu zprostředkovaná inzulínemzprostředkovaná inzulínem

Přehled a struktura glukózových transportérůPřehled a struktura glukózových transportérů

Kinetika transportu glukózyKinetika transportu glukózy

Regulace počtu glukózových transportérů Regulace počtu glukózových transportérů GLUT4 v myocytech GLUT4 v myocytech

Recepto-Recepto-rové rové

enzymyenzymy

Aktivace glykogensyntázy inzulínemAktivace glykogensyntázy inzulínem

Syntéza rekombinantního Syntéza rekombinantního proinzulínuproinzulínu

Autoimunitní destrukce Autoimunitní destrukce -buněk -buněk Langerhansových ostrůvků pankreatuLangerhansových ostrůvků pankreatu

Paralelní signální dráhy a spojení Paralelní signální dráhy a spojení mezi nimimezi nimi

Integrace signáluIntegrace signálu