Ratziu delta export

Hépatite Delta

Epidémiologie, Histoire Naturelle

Vlad Ratziu

Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Epidemiology of HDV

Infection

Introduction

Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an

envelope (defective virus)

Only occurs in association with HBV

infection

Discovered in 1977, contagious

Modifies natural history of HBV infection

by aggravating pre-existent hepatitis or

creating hepatitis delta in healthy HBV

carriers

Répartition géographique de l’infection chronique par HBV

2 à 7% - moyenne

> 8% - forte

< 2% - faible

Prévalence de l’AgHBs

Prévalence de l’infection par HDV

Faible endémie Endémie Moyenne Forte endémieTrès faible endémie< 10% 10 à 20% 20 à 60% > 60%

Epidemiological Patterns of

HDV Infection

Endemic:

– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,

Romania

Sporadic:

– Western countries

– Taiwan

Epidemic:

– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)

– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)

Geographical Heterogeneity of

Anti-HDV Prevalence

Southern Italy : 23

Greece : 27

Taiwan : 15

Spain : 10

USA : 5

Alaska, Far East : 1-3

South Africa : 0

% of HBsAg carriers

Age Specific Prevalence of HDV in 1556

Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)

0

5

10

15

20

25

30

35

0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs.

(p<0.01)

73

56

%

under

40 yrs

%

with

HDV

HDV-5

HDV-6

HDV-7

HDV-8

Variabilité génétique de HDV

0.1

PERU

VNZD8349

VNZD8624

VNZD8375

SOMALIA

ETHIOPIA

LEBANON

NAURU

TK6HDV

TK5HDV

US2

CAGLIARI

HDViran

ITALY

W5

W15

US1

TK7HDV

TK3HDV

TAIWCHAO

TWD2667

CHINA

DFR45

dFr1986dFr2158

dFR2072DFR644

dFr2005

DFR73DFR47

DFR910DFR48dFr2139

TAIWU

AF209859

MIYAKO

L215

JAPAN

TAIWLEE

TW2476

PT26

PT62

YAKOUSK6

HDV-3

HDV-1

HDV-2b

HDV-2a

SOMALIA

ETHIOPIA LEBANON

NAURUTK6HDVTK5HDVUS2CAGLIARI

HDViranITALYW5W15

US1TK7HDV

TK3HDVTAIWCHAO

TWD2667

CHINA

PERU

VNZD8349VNZD8624VNZD8375

DFR45dFr1986

dFr2158dFR2072

DFR644

dFr2005

DFR73

DFR47

DFR910

DFR48

dFr2139 TAIWU

AF209859

MIYAKOL215

JAPANTAIWLEE

TW2476

PT26YAKOUSK6

PT62

Distance : Kimura-2

100

100

9069100

95

100

Maximum de parcimonie

100100

9989

100

100

100

95

100100

100

100

100

100 100

100

100

100

100

100

100

99

100

100

100

HDV-4HDV-2

HDV-1

HDV-3

8 HDV genotypes

Gen 1 : worldwide distribution, most

prevalent, severe disease, lower emission

Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms

(exceptions)

Gen 3 : South America, asso HBV gen F,

fulminant/severe hepatitis

Gen 5 to 8 : Africa

Janvier 2003 - Août 2006

650 échantillons

HDV-8 (0.5%)HDV-6 (2%)

HDV-5 (15.5%)

HDV-7 (3.5%)

HDV-1 (78.5%)

Epidémiologie de HDV en France (CNR)

Europe de l’Ouest :FranceItalieEspagneSuissePortugal

Inconnu

Asie :MongolieVietnam

Europe de l’Est :RoumanieRussieMoldavieTurquieSerbieBulgarieGeorgieKosovo

Afrique :Afrique du SudAlgérieAngolaBéninBurkina FasoCamerounCap VertComoresCongo (Brazzaville)Cote d’IvoireÉgypteGabonGambieGhanaGuinéeMadagascarMaliMarocMauritanieMayotteNigerNigeriaRépub.CentrafriqueRépub. D. CongoSénégalTchadTunisie

Evolution de l’origine géographique des patients infectés par

HDV entre 2001 et 2006

2001

n=127

2002

n=101

2003

n=43

2004

n=65

2005

n=171

2006

n=110

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

HDV Routes of Infection

IV drug abuse +++

Household contact +++

Heterosexual contact +++

Homosexual contact +

Needles +

Vertical exceptional

Nosocomial exceptional

Multiple transfusions exceptional

Frequency

Risk Groups for Delta Infection

Drug addicts +++

Heterosexual contacts of Delta infected

patients +++

Household contacts of Delta infected +++ Homosexual men

Multiple transfusion recipients, hemophiliacs

Other (health care workers, patients undergoing

hemodialysis, institutionalized patients)

Geographical Variability of

HDV Risk Groups

Italy, Greece : Household contact

USA, Western Europe : IV Drug users

Taiwan : Heterosexual contacts

Intrafamilial / Inapparent Parenteral

Transmission Cofactors

OR (C.I. 95%)

Household contact 12.9 (4-34)

with HDV carrier

Household > 6 1.9 (1.1-3.6)

Age 30-39 2.5 (1.4-4.5)

South vs. North 1.6 (1.1-2.5)

IV Drug abuse 8.4 (4.4-16)

(Sagnelli, J Hepatol 1992)

Sexual Transmission of HBV

Heterosexual +++

Homosexual +/-

Epidemiology of HDV

Infection

Current Trends in the 90’s :

a decline in HDV prevalence

3.1/100000 to 1.2/100000

Decline in anti-HDV rate in

HBsAg carriers, Italy

0

5

10

15

20

25

30

1983 1987 1992 1997

%

23

14

8

25

Declining Prevalence of HDV in Turkey

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

HBV with CLD HBV with cirrhosis

1980 2005

43 31 24 11

Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006

Decline of Acute HDV Infection in

Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)

0

5

10

15

20

25

83 86 89 92 95 88 91 96 year

Anti-HDV in

HBsAg carriers

HBsAg in

prostitutes

p<0.001 p<0.02%

Age-specific Prevalence of anti-HDV

in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000)

0

5

10

15

20

25

30

0-29 yrs

30-49 yrs

> 50 yrs

199719921987

23 14 8Overall

prevalence %

% with

HDV

Reasons for Decline in HDV

Endemicity

Global reduction of HBV infection :

– control of AIDS

– HBV vaccines

Reduction of inapparent/intrafamilial spread :

– improvement in economy, hygiene, living

conditions, reduced size families

The decline in HDV does not

continue

London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006

Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-

14% 2007- present

Italy : 8% in 2006

The decline in HDV does not

continue …

2 pools in Western Countries

Residual ageing domestic

pool surviving the 70s-80s

epidemics

Young migrants from HDV

endemic areas with recent

HDV infectionLess florid forms of chronic active hepatitis

More indolent cirrhosis residual to burned-out inflammation

More frequent minimal cases

Epidemiology of HDV

Summary and Conclusions

Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence

Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy

Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++)

New foci: Russia (Caucasian republics), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America

Clinical Impact of HDV

Infection

Acute HDV Infection

Hepatitis Delta : Clinical Aspects

Acute Hepatitis Delta

– Co-infection : acute HDV + acute HBV

– Super-infection : acute HDV on chronic HBV

Chronic Hepatitis Delta

– chronic HDV on chronic HBV

HBsAg

HDVRNA

anti-HBs

ALT

anti-HDV

IgM anti-HDV

2 3 4 6 months

Acute HBV-HDV Coinfection

HBsAg

HDVRNA

ALTanti-HDV

IgM anti-HDV

Acute and Chronic HBV-HDV

Superinfection

Outcome of Acute HDV

COINFECTION SUPERINFECTION

Fulminant Recovery

Chronicity Chronicity

Recovery Fulminant

CIRRHOSIS

HEPATOCELLULAR

CARCINOMA

2-20%10-20%

90-95%5-10%

2-7% 90-95%

70-80%

40%??

Acute HDV Infection

HBV infection acute chronic

Mortality rate 1-2 % 1-5 %

Chronicity rate 2-7 % 70-90 %

HBsAg transient persists

anti-HBc IgM positive negative

anti-HDV IgG delayed persists high

anti-HDV IgM transient persists

Biphasic ALT yes no

CO-INFECTION SUPERINFECTION

Outcome of Acute HDV Infection

(Caredda J Inf Dis 1985)

0

5

10

15

20

Coinfection (n=86) 0

Super- 95

infection (n=21)

Acute HBV (n=50) 2

%

% OF SEVERE HEPATITIS

% OF CHRONICITY

%

Influence of HDV on Severity of Acute

Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)

Govindarajan Gastroenterology 1984)

N

Europe 111

Los Angeles 71

Europe 532

Los Angeles 118

FULMINANT

BENIGN

EUROPE LOS ANGELES

p<0.01 p<0.01

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% anti-HDV

Diagnostic de l’Hépatite delta

MARQUEURS DISPONIBLES

Sérologie

Ag delta sérique (pas de valeur diagnostique)

Ac anti-delta totaux (dépistage)

IgM anti-delta (infection aiguë, réplication)

Marqueurs moléculaires (techniques « maison »)

Recherche qualitative de l’ARN delta (sérum)

Quantification de l’ARN delta (sérum)

Infection aiguë résolutive

IgM anti-Delta

IgG Anti-HD

Hépatite aiguë

ARN Delta

Ag Delta

Primo-infection

IgM anti-Delta

Hépatite aiguë

IgG Anti-HD

ARN Delta

Primo-infection Hépatite chronique

Infection chronique

Diagnostic de l’hépatite delta aiguë

- Ag HBs Positif

- Ac anti-delta total

- Ig M anti-delta +

- ARN viral: positif

- si coinfection: IgM anti-HBc +

- si surinfection: IgM anti-HBc -

Marqueurs du suivi thérapeutique

PCR Qualitative (à Avicenne) :

Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus

Seuil de sensibilité 100 copies/mL

PCR Quantitative:

Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus

Seuil de sensibilité 100 copies/mL - Linéarité: 103 à 109 copies/mL

Apport essentiel des techniques moléculaires

Intérêt secondaire des IgM

Moins sensible que la PCR (faux négatifs) et moins spécifique de la

réplication virale (faux positifs)

Kits ELISA commerciaux

Suivi quantitatif de l’Ag HBs - en cours d’évaluation

Recherche de l’ARN viral intra-hépatique


Infection

Chronic HDV Infection

Histological Findings in Chronic

Hepatitis Delta, 1976-1981(Rizzetto Ann Intern Med 1983)

Normal or minimal changes : 0 %

Chronic Hepatitis : 100 %

– persistent hepatitis 8 %

– active hepatitis 70 %

– cirrhosis 22 %

Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)

Outcome in Chronic Hepatitis Delta(Rizzetto Ann Intern Med 1983)

31%

23%

46%45%

43%

12% Developed

cirrhosis

Improved

Stable

Died

Complicated

Stable

NO CIRRHOSIS INITIALLY

Follow-up: 4.1 y (n=75)

CIRRHOSIS INITIALLY

Follow-up : 3.7 y (n=26)

Impact of HDV on HBV

Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)

Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis

White Europeans

Median follow-up 6.6 years

Prevalence of HDV : 20 %

N= 200; multicentric, European (Eurohep)

Impact of HDV on HBV Cirrhosis

Faster progression to cirrhosis (younger age :

34 vs 48 years)

Increased risk of hepatocellular carcinoma

RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of

mortality (RR=2, n.s.)

HDV-/HDV-/

HDV+ HBeAg+ HBeAg-

5-year risk

of HCC 13 2 4

occurrence (%)(Fattovich, Gut 2000)


Infection

Current Trends in the 90’s

Trends in Histological/Clinical Severity

of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)

1977-1986 1987-1996

mild

hepatitis

severe

hepatitis

histological

cirrhosis

clinical

cirrhosis

8

17

31

446

65

28

Réplication respective des virus

B et Delta

41%

32%

16%

11%B+/D+

B-/D+

B+/D-

B-/D-

PCR VHD pos ds 73% des cas

HBVDNA médian 3.4 log

(<2.5-8.6)

39 sujets coinfectés VHB-VHD

Schaper J Hepatol 2010

Dynamic profiles of HDVRNA and

HBVDNA

Delta prédominant : 55% des cas

HBV prédominant : 30%

HBV et Delta activité similaire : 15%

PROFILS EVOLUTIFS

Activité persistante (des 2 ou 1 des 2)

Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2)

Les taux peuvent être très fluctuantsSchaper J Hepatol 2010

Virologic Correlates of Liver Disease

Progression in HDV Superinfection

LOBULAR

HEPATITIS

CAH CPH

REMISSION

CIRRHOSIS

HCC

HDVRNA

HBVDNA

ALT

(Wu Gastroenterology 1995)

Clinical course of HDV infection

cirrhosis Clinical

decompensationHCC

rate 2.7%/yr rate 2.8%/yrrate 4%/yr

Clinical decompensation and not HCC was the first complication of

cirrhosis to occur

HDV replication was an independent predictor of mortality and

cirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009

299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years

Contemporary Cases of HDV

Infection (Rosina Gastroenterology 1999)

Minority (10%) : mild form

– normal LFT ; stable

– infection at a younger age

Majority (90%) : progressive, compensated form

– cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs

– trend toward reduction of ALT and HDV replication during follow-up ; stable clinical condition for decades

– liver failure correlates with HBV not HDV replication

Impact Pathogène des Génotypes du

VHD

194 pts consécutifs avec hépatite BDelta

HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC

Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:

– + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique

– - de rémission

La réplication active des 2 virus augmentait le

risque d’événements hépatiques

Su, Gastroenterology 2006

Chronic HDV - Current

Trends in the 90’s

• Decreased prevalence of fresh, florid forms of

HDV

• Increased prevalence of inactive cirrhosis

SUMMARY AND CONCLUSIONS :

TRAITEMENT DE

L’HEPATITE CHRONIQUE

DELTA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Traitement par l’IFN de l’HDV

L’Effet Antiviral est Dose Dépendant

27

45

71

36

0

Rosina 1991

3M Nontraites

9M 3M Nontraites

%PCRneg Farci, 1994


Important Taux de Rechute a l’Arrêt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

25

3

71

4336

0

%ALT=N

Fin Trt (12m)

Fin Suivi (32m)

Rosina 19913M; N=31

Farci 19949 M; N=14

Farci 19943 M; N=14


Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an

Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNnécessaires (9MUI x 3/sem)

Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?

Facteurs prédictifs de réponse non identifiés

Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991)

Cas décrits de disparition de l’AgHBs


Etude randomisée italienne

– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem

– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem

– 14 pts non traités

Ag HBe : 88%

Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%

Suivi moyen post traitement 32 mois

Farci, N Engl J Med 1994

TRAITEMENT PAR INTERFERON

RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE

Fin du traitement 6 mois après

ARN Delta négatif ARN Delta négatif

Non

traités 0% 8%

3 MU 36% 14%

9 MU 71% 43%


Amélioration Histologique sous

Traitement

• Amélioration nécrose periportale, inflammation et

nécrose lobulaire

• Différences significatives entre forte dose et non traités

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

9 MUI

3 MUI Pas de Trt

Score

inflam

mation


9 MU

PLB

Effets à Long Terme de l’IFN

• Meilleure survie

• Meilleure survie sans TH

• Moins de complications

hépatiques graves

Farci, Gastroenterology 2004

Suivi moyen 12 ans

Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose

chez les Répondeurs Biochimiques

Amélioration de la fonction hépatique

Baisse significative de la charge virale

moyenne

Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2

ds 3MUI et 0 non Trt)

HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)

avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)


Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose

chez les Répondeurs Biochimiques

Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose)

Baisse significative de la charge virale moyenne

Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt)

HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)


Traitement Prolongé anti-HDV :

la Guerre d’Usure

Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981

Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV

1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active

1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation

Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!

PBH à 3.5 ans: fibrose en pont

A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s

Effet secondaire: cheveux fins +++

Lau, Gastroenterology 1999

Efficacité Virologique de l’Interféron

dans l’Hépatite Chronique B

Farci , Hepatology 2006

Cinétique Virale du VHD sous

PegIFN

La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ».

Castelnau , Hepatology 2006

Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs

H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of

Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil

vs.

Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo

vs.

Adefovir dipivoxil

for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis

“The HIDIT-1 Study”

Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*,

G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel,

S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes,

Michael P. Manns

for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group

*C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally

funded by


The Hep-Net/International Delta Hepatitis

Intervention Trial (HIDIT-1)

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)

Adefovir dipivoxil 10 mg daily

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)

Placebo

Adefovir dipivoxil 10mg daily

TW0 TW24 TW48 F24Screening

N=32*

N=29

N=30

N=91

* 1 patient withdrew informed consent after randomization

Wedemeyer, N Engl J Med 2011


Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN

2

3

4

5

6

TW0 TW24 TW48 F24

HDV-RNA (copies/ml)

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

**

**

*

*p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011


PEG-IFN leads to sustained suppression

of HDV-RNA in about 25% of patients

2

3

4

5

6

TW0 TW24 TW48 F24

Median HDV-RNA levels (copies/ml)

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

0 10 20 30 40 50 60

Patients (%) with

negative HDV-RNA (ITT)

F

24

TW

48

PEG-IFN / ADV

PEG-IFN / P

ADV

Wedemeyer, N Engl J Med 2011


PEG-IFN & ADV combination resulted in a more

pronounced decrease of HBsAg levels

2,5

3

3,5

4

4,5

5

W0 W24 W48 F24

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

HBs-Ag (IU/ml)

Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADV


Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010

Suggested treatment algorithm for Hepatitis Delta

Traitement Hépatite Delta

IFN conventionnel: effet dose-durée

Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)

Rechutes à l’arrêt

Réponse retardée même après fin du trt

Améliore pronostic à long terme et la survie

Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court

Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005)

Intérêt de la clévudine?

Traitement Hépatite Delta

PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie

Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet

Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs

Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12

L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)

Ratziu delta export

Health & Medicine

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