Universitas Gadjah Mada 1

BAB III

Radang dan Kesembuhan Luka

Oleh :

Dhirgo Adji

Radang

Radang adalah reaksi alamiah yang berupa respon vaskuler dan seluler dari

jaringan tubuh sebagai reaksi terhadap adanya stimuli. Adanya rangsang/ iritasi

akan menyebabkan munculnya respon neurogenik dan humoral (Celloti dan Laufer,

2001). Kemampuan tubuh dalam membuat reaksi radang bertujuan untuk

mendukung jaringan pada proses kerusakan, pertahanan terhadap serangan

mikroorganisme dan memperbaiki jaringan yang rusak serta proses kesembuhan

luka (NN, 2003). Walaupun efek inflamasi sering digambarkan menyebabkan

beberapa kerugian, namun proses tersebut tetap menguntungkan, antara lain

adalah pengaruhnya dalam menanggulangi pengaruh stres yang selalu ada dalam

kehidupan sehari-hari. Penyebab radang sangat banyak dan bervariasi, namun

pada umumnya radang merupakan proses respon imun terhadap mikroorganisme

penyebab infeksi. Beberapa penyebab radang lainnya adalah : trauma, operasi,

bahan kimia kaustik, pangs dan dingin yang ekstrem dan iskhemia (Baratawidjaja,

2002 ;NN. 2003).

Terdapat 2 tipe radang : (1) Akut (eksudatif): merupakan respon awal

terhadap gangguan, merupakan reaksi non spesifik dan mungkin menimbulkan pengaruh

yang fatal. Durasi biasanya pendek, umumnya terjadi sebelum respon immun menjadi jelas

dan ditujukan terutama untuk menghilangkan agen penyebab gangguan dan membatasi

jumlah jaringan yang rusak (2) Kronis (proliferatif): Berlangsung selama berminggu-minggu,

berbulan-bulan bahkan bisa bertahuntahun. Radang kronis bisa merupakan hasil

perkembangan radang akut. Ciri radang kronis adalah adanya infiltrasi sel mononuklear

(makrofag). limfosit dan proliferasi fibroblas. Agen penyebab biasanya merupakan iritan

yang mengganggu secara persisten namun tidak mampu melakukan penetrasi lebih dalam

atau menyebar secara cepat. Contoh konkret penyebab radang kronis antara lain : benda

asing, talk, silikon, asbes dan benang jahit operasi.

Universitas Gadjah Mada 2

Tujuan dari adanya keradangan secara umum adalah untuk mengeluarkan,

membuang dan menetralkan agen iritan. Efek samping keradangan adalah hipersensitif

akut, deformitas fibrotik, pembentukan keropeng, obstruksi dan pembatasan mobilitas.

Komponen reaksi keradangan berupa plasma, sei-sel darah dalam sirkulasi berupa

neutrofil, monosit, eosinofil, limfosit, basofil, platelet, komponen jaringan konektivus

seperti sel Mast ; Fibroblas dan makrofag dan jaringan ekstraseluler seperti : protein

penyusun jaringan fibrosa; kolagen; elastin; fibronektin; laminin dan pembuluh darah

(Celloti dan Laufer, 2001).

Gambar 1. Sebab-sebab keradangan akut (Baratawiwidjaja, 2002)

Tanda-tanda keradangan

Menurut Celloti dan Laufer (2001), keradangan akut ditandai dengan adanya warna

merah (rubor), sebagai hasil peningkatan aliran darah pada daerah radang/hiperemi; panas

(kalor) sebagai hasil hiperemi vaskuler; bengkak (tumor), sebagai hasil eksudasi seluler

dan cairan; sakit (dolor) disebabkan oleh adanya iritasi akibat tekanan dan adanya

produk metabolisme serta Kehilangan fungsi (functio laesa), karena fungsi jaringan

berjalan secara tidak normal. Gejala tersebut merupakan gejala umum sebagai

manifestasi yang berkaitan dengan proses konstriksii arteriola diikuti dengan dilatasi

yang melanjut dengan dilatasi kapiler dan venula; kongesti venula; peningkatan

permeabilitas pembuluh darah kecil; eksudasi cairan radang kaya protein (eksudat);

hemokonsentrasi , marginasi dan adesi sel darah, transmigrasi menembus venula,

kemotaksis, agregasi dan fagositosis.

Universitas Gadjah Mada 3

Terdapat 3 komponen histologis dasar pada daerah keradangan : (1) vaskularisasi

yang disertai peningkatan namun statis dari aliran darah yang menyebabkan panas dan

kemerahan, (2) eksudasi seluler terutama sel fagosit (neutrofil dan monosit) yang

menyebabkan kebengkakan dan (3) eksudasi cairan yang mengandung protein tinggi

(fibrinogen) menyebabkan kebengkakan disertai iritasi nervus yang menyebabkan sakit dan

gangguan fungsi.

Manifestasi keradangan

1. Radang akut

Manifestasi keradangan akut dibedakan menjadi 2 kategori : (a) respon vaskuler

dan (b) respon seluler. Respon vaskuler atau respon hemodinamik terjadi scat

timbulnya vasokonstriksi pembuluh darah kecil didaerah radang. Vasokonstriksi

akan segera diikuti vasodilatasi arteriola dan venula yang mensuplai daerah

radang. Sebagai hasil dari reaksi tersebut, maka daerah radang menjadi kongesti

yang menyebabkan jaringan berwarna merah dan panas. Bersamaan dengan itu,

permeabilitas kapiler akan meningkat, yang menyebabkan cairan berpindah ke

jaringan dan menyebabkan kebengkakan, rasa sakit dan gangguan fungsi.

Respon seluler pada keradangan akut ditandai dengan adanya proses fagositosis

dari sel darah putih (Celloti dan Laufer ,2001) .

2. Radang kronis

Berbeda dengan radang akut, radang kronis menciri dengan adanya infiltrasi sel

mononuklear termasuk makrofag, limfosit dan plasma sel; jaringan yang terdestruksi,

proliferasi pembuluh darah kecil (angiogenesis) dan fibrosis (Cotran dkk, 1994).

Mediator dan efeknya

lnflamasi akut terjadi akibat pelepasan berbagai mediator yang berasal dari

jaringan yang rusak, sel mast, leukosit dan komplemen. Meskipun pemicu keradangan

dapat berbeda-beda, namun jalur keradangan tetap sama, kecuali radang yang

disebabkan oleh reaksi alergi (Ig-E-sel mast) yang terjadi Iebih cepat dan dapat menjadi

sistemik. Mediator-mediator tersebut menimbulkan edema, kebengkakan, merah, sakit

dan gangguan fungsi organ/ jaringan yang terkena.

Jaringan yang rusak akan mengeluarkan mediator seperti trombin, histamin dan

TNFa. Mikroba dapat melepaskan endotoksin dan/ atau eksotoksin, yang mana

keduanya dapat memacu pelepasan mediator pro-inflamasi. Komponen bakteri LPS

(lipopolisakarida) komponen dinding sel bakteri gram negatif, apabila diinjeksikan dapat

menyebabkan munculnya berbagai sitokin pro-inflamasi seperti Interleukin (IL)-1, 6, 12,

Universitas Gadjah Mada 4

18, TNF- dan TNF-. Toksin bakteri juga menimbulkan kerusakan jaringan dan

melepaskan trombin, histamin, sitokin dan merusak ujung-ujung saraf. Mikroba juga

dapat mengaktifkan komplemen jalur klasik atau alternatif. Kejadian pada tingkat

molekuler/ seluler yang terjadi pada keradangan adalah vasodilatasi, peningkatan

permeabilitas vaskuler dan infiltrasi seluler. Hal tersebut berkaitan dengan kerja mediator

kimia yang disebarkan keseluruh tubuh dalam bentuk aktif maupun non aktif. Mediator

akan diaktifkan ditempat keradangan itu terjadi. TNF- dan IL-1 yang diproduksi

makrofag dan diaktifkan oleh endotoksin mikroba, juga berperanan dalam perubahan

permeabilitas vaskuler (Baratawidjaja, 2002).

Komplemen

Aktivasi komplemen terjadi melalui jalur klasik dan alternatif. Hal ini

berhubungan dengan tahap awal dari invasi bakteri Aktivasi komplemen akan

melepas berbagai mediator seperti C3a, C4a dan C5a yang merupakan

anafilatoksin dan merangsang sel mast jaringan untuk melepas histamin dengan

efek pelebaran serta peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Cairan dan

protein yang keluar dari rongga intravaskuler, menimbulkan edema dan

kebengkakan. Vasodilatasi akan melambatkan aliran darah yang memungkinkan

timbulnya marginasi leukosit dan menempel pada endotel (Baratawidjaja, 2002).

Mediator Asal Efek

Histamin Sel mast, basofil Peningkatan permeabilitas kontraksi

Otot polos, kemokinosis

1 5-Hidroksi triptamin Trombosit, mastosit Permeabilitas vaskuler

Platelet activating Basofil, neutrofil, Pelepasan mediator dari trombosit,

factor makrofag permeabilitas vaskuler meningkat,

kontraksi otot polos, aktivasi neutrofil

Neutrofil Mastosit Kemotaksis neutrofil

chemotactic factor

Chemokines Leukosit Merangsang kemotaksis

C3a Komplemen C3 Degranulasi mastosit, kontraksi otot

polos

C5a Komplemen C5 Degranulasi mastosit, kemotaksin

neutrofil dan makrofag, aktivasi

neutrofil, kontraksi otot polos,

permeabilitas vaskuler meningkat

Universitas Gadjah Mada 5

Bradikinin Sistem kinin Vasodilatasi, kontraksi otot polos,

peningkatan permeabilitas, rasa sakit

Fibrinopeptida dan Sistem penjendalan Permeabilitas vaskuler, kemotaksis

produk asal fibrin darah neutrofil dan makrofag

Prostaglandin E-2 Jalur siklooksigenase Vasodilatasi, peningkatan

permeabilitas vaskuler oleh histamin

dan bradikinin

Leukotrin B4 Jalur Lipoksigenase Kemotaksis neutrofil, sinergistik

dengan prostaglandin E2 dalam

meningkatkanpermeabilitas vaskuler

Leukotrin D4 i Jalur lipoksigenase Kontraksi otot polos, permeabilitas

vaskuler meningkat

Tabel 1. Mediator pada inflamasi akut (Baratawidjaja, 2002). .

Reaksi iaringan selama radang

Berdasarkan proses kimiawi dan kerjasama berbagai sel dan jaringan dalam

tubuh, penampakan perubahan jaringan selama keradangan dibedakan menjadi 3

stadium : (1). Stadium hiperemis : selama stadium ini, perubahan gambaran jaringan

disertai dengan aaanya dilatasi pembuluh darah setempat, peningkatan aliran darah

dan peningkatan aliran limfe. (2) Stadium stagnasi : Pada stadium ini aliran darah justru

menurun, namun tekanan setempat meningkat. Timbul eksudasi leukosit di jaringan

interseluler, perubahan sel menjadi fagosit dsan jaringan ikat setempat berubah

menjadi fibroblas. (3) Stadium Resolusi : Stagnasi sedikit demi sedikit berkurang,

sistem limfe kembali normal, deposit fibrin karena diserap leukosit dan munculnya

kapiler-kapiler darah yang baru.

Universitas Gadjah Mada 6

Gambar 2. Interaksi antara granulosit dan Kinin Pada keradangan (Thomson, 1978)

Kesembuhan Luka

Yang dimaksud dengan kesembuhan luka adalah proses pergantian sel-sel

atau jaringan rusak dan mati dengan jaringan yang sehat derivat parenkim atau

jaringan konektivus (Celluti dan Lauferb, 2001). Kesembuhan luka merupakan respon

alamiah terhadap jaringan yang rusak, merupakan interaksi dari cascade kompleks

dari sel-sel yang menghasilkan pembentukan jaringan baru sehingga jaringan yang

rusak akan kembali baik dan memiliki kekuatan seperti sedia kala (Romo, 2001).

Kesembuhan luka merupakan proses yang dinamis, interaktif yang melibatkan

mediator, sel-sel darah, matriks ekstraseluler dan sel-sel parenkim (Singer and Clarck,

1999). Proses kesembuhan luka ini secara umum dibedakan atas 3 fase (1)

Keradangan (2) Formasi jaringan dan (3) Pembentukan kembali jaringan luka (Singer

dan Ciarck, 1999) sedangkan Romo (2001) membedakan fase kesembuhan menjadi

(1) keradangan, (2) proliferasi dan (3) maturasi.

Universitas Gadjah Mada 7

Keradangan

Jaringan yang mengalami kerusakan menyebabkan disrupsi pembuluh darah

dan ekstravasasi darah ketempat luka. Darah yang membeku sebagai hasil hemostasis

dipergunakan untuk migrasi sel matriks ekstraseluler. Platelet tidak hanya memfasilitasi

formasi proses hemostasis, namun jugs mensekresikan beberapa mediator

kesembuhan luka seperti PDGF (Platelet Derived Growth factor), yang mengaktivasi

makrofag dan fibroblas. Dalam keadaan tidak ada hemoragi, platelet tidak akan

bermanfaat terhadap kesembuhan luka. Berbagai vasoaktif mediator dan kemotaktik

faktor yang dihasilkan melalui proses koagulasi dan jalur faktor kemotaksis dan sel

parenkim aktif atau luka. Substansi ini akan menarik leukosit pada daerah luka (Singer

dan Clarck, 1999).

Gambar 3: Luka pada kulit hari ke-3 setelah luka (Singer dan Clarck, 1999).

Infiltrasi neutrofil akan membersihkan daerah luka terhadap adanya partikel

asing dan bakteri kemudian dihancurkan oleh proses fagositosis makrofag. Sebagai

respon terhadap kemoatraktan spesifik (protein matriks ekstraseluler, Transforming

growth factor , dan monocyte chemoattracttant-1), monosit juga menginfiltrasi tepi luka

kemudian menjadi makrofag aktif yang mengeluarkan growth factor seperti PDGF dan

VEGF (vascular endothelial growth factor) yang menginisiasi formasi jaringan granulasi.

Makrofag berikatan dengan protein spesifik dari matriks ekatraseluler melalui reseptor

integrin, yang selanjutnya akan menstimulasi fagositosis mikroorganisme dan fragmen

dari matriks ekstraseluler. Sitokin Iainnya seperti : transforming Growth factor,

transforming growth factor , lnterleukin-1 dan Insulin-like growth factor 1 juga

Universitas Gadjah Mada 8

diekspresikan oleh monosit. Monocyte dan Makrophag derived growth factor selalu

diperlukan untuk inisisasi dan propagasi formasi jaringan Baru di daerah Iuka

Gambar 4. Luka kulit pada hari ke 5 setelah luka (Singer dan Clarck, 1999).

Epitelialisasi

Reepitelialisasi dimulai dalam beberapa jam setelah luka. Sel epidermis kulit akan

mengeluarkan jendalan darah dan stroma yang rusak dari permukaan luka. Pada waktu

yang sama, sel akan berubah termasuk retraksi tenofilamen intraseluler; terputusnya

kebanyakan desmosoma interseluler yang memungkinkan adanya hubungan antar sel; dan

formasi filamen aktin sitoplasma perifer yang menyebabkan sel-sel bergerak. Selanjutnya

sel-sel epidermis dan dermis akan lepas, disebabkan terputusnya hubungan

hemidesmosomal dengan membrana basalis, yang memungkinkan sel epidermis dapat

bergerak ke lateral.

Universitas Gadjah Mada 9

Gambar Reepitelialisasi pada luka kulit babi (Snger dan Clarck, 1999)

Ekspresi reseptor integrin pada sel epidermis memungkinkan untuk

berinteraksi dengan berbagai protein matriks ekstraseluler (fibronektin dan

vitronektin) yang akan berselang seling dengan kolagen stromal tipe-1 pada tepi luka

dan menjalin dengan jendalan fibrin pada ruang luka. Migrasi epidermis akan

memotong luka, memisahkan dan mengeringkan keropeng dari jaringan hidup.

Degradasi matriks ekstraseluler, yang dibutuhkan jika sel epidermis bermigrasi

antara kolagen dermis dan fibrin keropeng tergantung pada produksi kolagenase

oleh sel epidermis sebagaimana aktivasi plasmin oleh aktivator plasminogen yang

diproduksi oleh sel epidermis. Aktivator epidermis juga mengaktifkan kolagenase

(matriks metalloproteinase-1) dan memfasilitasi degradasi kolagen dan protein

matriks ekstraseluler. Satu sampai dua hari setelah luka, sel epidermis tepi luka

mulai berproliferasi. Stimulus migrasi dan proliferasi sel epidermis selama

reepitelialisasi mungkin berkaitan dengan tidak adanya sel tetangga pada tepi luka

(the free edge effect) yang memberi sinyal untuk bermigrasi dan berproliferasi.

Keluarnya growth factor lokal dan meningkatnya ekspresi reseptor growth factor

kemungkinan juga akan menstimulasi proses ini. Menyebabkan persaingan termasuk

epidermal growth factor, transforming growth factor dan keratinocyte growth factor.

Seperti reepitelialisasi yang terjadi , protein membran basalis muncul kembali dengan

rangkaian yang urut dari tepi luka kearah dalam. Sel-sel epidermis kembali ke fenotipenya,

sekali lagi berada pada membrana basalis dan dermis.

Universitas Gadjah Mada 10

Formasi jarinqan granulasi

Stroma baru kemudian sering disebut sebagai jaringan granulasi, dimulai

dengan masuk ke ruang luka kira-kira 5 hari setelah luka. Berbagai kapiler

mendukung stroma baru dalam ujud jaringan granuler. Makrofag, fibroblas dan

pembuluh darah bergerak ke ruang luka dalam waktu yang sama. Makrofag menjadi

sumber grwoth factor yang perlu untuk stimulasi fibroplasia dan angiogenesis.

Fibroblas menghasilkan matriks ekstraseluler baru yang perlu untuk mendukung

pertumbuhan kedalam, dan pembuluh darah untuk mengangkut oksigen dan nutrisi

yang diperlukan untuk mendukung metabolisme sel. Growth factor, kususnya PDGF

dan TGF 1, bersama-sama dengan molekui matriks ekstraseluler memacu fibroblas

dari jaringan sekitar luka untuk berproliferasi, mengekspresikan reseptor integrin

yang sesuai dan berpindah kedalam ruang luka. Sebaliknya, PDGF mempercepat

kesembuhan luka pada kondisi radang kronis dan ulcer diabetes, sementara fibroblas

growth factor digunakan untuk menanggulangi gangguan kronis.

Struktur molekul yang baru dibentuk matriks ekstraseluler membentuk jaringan

granulasi yang berupa tangga-tangga atau pipa-pipa untuk migrasi sel. Molekul

tersebut termasuk fibrin, fibronektin dan asam hialuronat. Kenyataannya munculnya

fibronektin dan reseptor integrin yang sesuai akan mengikat fibronektin, fibrin atau

keduanya. Fibroblas bertanggung jawab untuk sintesis, deposisi dan remodelling

matriks ekstraseluler. Sel bergerak ke dalam jendalan darah atau melintasi fibrin atau

anyaman matriks ekstraseluler mungkin membutuhkan sistem proteolitik aktif yang

dapat memecah jalan untuk migrasi sel. Berbagai enzym derivat fibroblas sebagai

tambahan serum derivat plasmin juga merupakan kandidat yang berpotensi pada jalan

ini, termasuk aktivator plasminogen, kolagenase, gelatinase A dan stromelysin.

Setelah bermigrasi kedalam luka, fibroblas memulai sintesis matriks ekstraseluler.

Sedikit demi sedikit posisi matriks ekstraseluler diganti oleh matriks kolagen, kemungkinan

sebagai hasil aksi TGF 1. Fibroblas kemudian berhenti memproduksi kolagen, dan

fibroblas yang kaya jaringan granulasi ditempatkan oleh keropeng yaitu sel yang relatif

tanpa inti. Sel pada luka kemudian mengalami apoptosis yang dipacu oleh sinyal yang

tidak diketahui asalnya.

Neovaskularisasi

Formasi pembuluh darah baru sangat perlu untuk mendukung jaringan

granulasi yang baru. Angiogenesis merupakan proses yang kompleks berkaitan

dengan matriks ekstraseluler pada luka seperti halnya migrasi dan stimulasi mitogenik

sel endothel. lnduksi angiogenesis pada awalnya dilengkapi dengan fibroblas growth

Universitas Gadjah Mada 11

factor asam atau basa. Selanjutnya beberapa molekul akan ditemukan pada aktivitas

angiogenesis tersebut. Urutan kejadian angiogenesis adalah sebagai berikut : Luka

yang terjadi menyebabkan destruksi jaringan dan hipoksia. Faktor angiogenesis

seperti asam dan basa fibroblast growth factor selanjutnya dikeluarkan oleh makrofag

setelah sel rusak, dan produksi VEGF oleh sel epidermis yang distimulasi kondisi

hipoksia. Enzim proteolitik kemudian dikeluarkan kedalam jaringan konektif dari

protein matriks ekstraseluler terdegradasi. Fragmen dari protein ini akan menarik

monosit darah perifer ke tepi luka. Ketika monosit menjadi makrofag aktif, makrofag

akan mengeluarkan faktor angiogenesis. Makrofag-faktor angiogenesis menstimulasi

sel endotel untuk mengeluarkan aktivator plasminogen dan prokolagenase. Aktivator

plasminogen mengubah plasminogen menjadi plasmin, sedangkan prokolagenase

menjadi kolagenase aktif. Masing-masing protease kemudian bergerak ke membrana

basalis, fragmentasi membrana basalis memungkinkan sel endotel distimulasi oleh

faktor angiogenesis untuk berpindah dan membentuk pembuluh darah baru. Luka diisi

oleh jaringan granulasi baru, angiogenesis berhenti dan beberapa pembuluh darah

baru dihancurkan melalui proses apoptosis. Program kematian sel kemungkinan

diatur melalui berbagai molekul matriks seperti thrombospondins-1 dan 2, dan faktor

antiangiogenesis, seperti angiostatin, endostatin dan angiopoietin 2.

Faktor-faktor yang mempengaruhi kesembuhan luka.

Meskipun secara alamiah kesembuhan luka berjalan dengan sendirinya, banyak

faktor dapat mempengaruhi kesembuhan luka, sehingga mekanisme yang seharusnya

terjadi menjadi terhambat, sehingga kesembuhan berjalan lambat atau tidak terjadi

sama sekali. Beberapa faktor yang berpengaruh pada proses kesembuhan luka antara

lain : (1) Faktor Umum : defisiensi protein, defisiensi vitamin A, defisiensi asam

askorbat, defisiensi Zn, obesitas, faktor genetik, anemia, leukopenia, hormon dan umur.

(2) faktor Lokal : Vaskularisasi lokal, trauma luka, hematoma, durasi operasi, infeksi,

adanya benda asing, jahitan yang tidak baik serta suplai nervus (Archibald, 1974).

Universitas Gadjah Mada 12

Gambar 6. Neovaskularisasi kulit babi (Singer dan Clarck, 1999)

Universitas Gadjah Mada 13

Pustaka Acuan

Archibald, J., 1974, Canine Surgery, 2 ed, 22-29.

Baratawidjaja, K.G., 2002, Imunologi Dasar, Edisi ke 5,Balai Penerbit Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia, Jakarta,314-325

Celloti, F and Laufer, S., 2001, Inflammation, Healing and Repair Synopsis, J. Phar. Res.,

Vol. 43, No. 5, 2001

Cotran, R.S., Kumar, V., and Robbins, S.L., 1994, Robbins Pathologic basis of

Disease, 5 ed, WB. Saunders Company, Philadelphia, London, toronto,

Montreal, Sydney, Tokyo,51-92.

NN, 2003, Inflammation, Tissue repair and Fever dalam

Connection.lww.com/go/porth, Chapter 9. halaman 150-167.

Romo III, T.,2001, Skin Wound Healing, JMS., sepetmber 10, 2001, Department of

Otolaryngology, Division of Plastic Surgery and reconstructive Surgery, New York

Eye and ear Infirmy,

Singer, A.J. and Clarck, R.A.F., 1999, Cutaneous Wound Healing, NEJM, Vol 341,

September 2, 1999, Number 10, pp. 738-746

Thomson, R.G., 1978, General Veterinary Pathology, W.B. Saunders Company,

Phyladelphia, London, Toronto, 152-211.