QUALITÄT UND SICHERHEIT VON TRADITIONELL …

Aus dem

Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene, Uni-Zentrum Naturheilkunde

der Albert Ludwigs Universität Freiburg

QUALITÄT UND SICHERHEIT VON TRADITIONELL

CHINESISCHEN ARZNEIEN IN DEUTSCHLAND

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät

der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Vorgelegt 2014

von Nadja Maria Hempen

geboren in Essen-Werden

Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein

Erster Gutachter: PD. Dr.med. Roman Huber

Zweiter Gutachter: Prof. Dr. med. Gerhild Becker

Jahr der Promotion: 2014

Prüfungsdatum: 07.08.2014

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ___________________________________________________________________________

Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... 1

1 Einleitung .......................................................................................................................... 3

1.1 Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) ................................................................ 3

1.2 Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) ...................................................... 6

1.3 TCM und TCA in Deutschland .................................................................................. 8

1.3.1 Allgemeines ............................................................................................................ 8

1.3.2 Rechtliche Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen ...................................... 9

1.3.3 Aktueller Stand der Forschung ............................................................................. 13

1.4 Probleme und Herausforderungen der TCA ............................................................. 16

1.4.1 Situation in China ................................................................................................. 16

1.4.2 Verunreinigung mit Schwermetallen ................................................................... 18

1.4.3 Verunreinigung mit Pestizidrückständen ............................................................. 20

1.4.4 Mikrobiologie und Mykotoxine ........................................................................... 22

1.4.5 Falsche Identifikation ........................................................................................... 23

1.4.6 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen .............................................................. 24

1.4.7 Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen ........................................................... 25

1.4.8 Sonstige Probleme und Herausforderungen ......................................................... 27

1.5 Sonderfall Granulate ................................................................................................ 32

1.5.1 Allgemeines zu Granulaten ................................................................................. 32

1.5.2 Warum Granulate zur Qualitätsanalyse? .............................................................. 34

2 Fragestellung ................................................................................................................... 37

3 Methoden ......................................................................................................................... 39

3.1 Expertenbefragung ................................................................................................... 39

3.2 Literaturrecherche .................................................................................................... 41

3.2.1 Online-Datenbanken ............................................................................................. 41

3.2.2 Relevante Journale ............................................................................................... 43

3.2.3 Sonstige Quellen .................................................................................................. 43

3.3 Daten von Institutionen zu UAW und Qualitätsmängel ........................................... 44

3.4 Untersuchung von TCM-Granulaten ........................................................................ 46

3.4.1 Auswahl der Granulate ......................................................................................... 46

3.4.2 Auswahl der Bezugsquellen ................................................................................. 47

3.4.3 Prüfzertifikate ....................................................................................................... 48

3.4.4 Labor und Analysemethoden ............................................................................... 48

Inhaltsverzeichnis

4 Ergebnisse ....................................................................................................................... 53

4.1 Expertenbefragung ................................................................................................... 53

4.2 Statements der Experten ........................................................................................... 54

4.3 Literaturrecherche .................................................................................................... 56

4.3.1 Online-Datenbanken ............................................................................................. 56

4.3.2 Identifizierte und eingeschlossene Studien .......................................................... 57

4.3.3 Ergebnisse der Studien ......................................................................................... 58

4.4 Daten von Institutionen zu UAW oder Qualitätsmängel ......................................... 63

4.5 Analyse von TCM-Granulaten ................................................................................. 68

4.5.1 Untersuchung auf Schwermetalle ......................................................................... 68

4.5.2 Prüfzertifikate der Proben .................................................................................... 69

5 Diskussion ....................................................................................................................... 72

5.1 Diskussion der Methoden ......................................................................................... 73

5.2 Diskussion der Ergebnisse ....................................................................................... 75

5.2.1 Verunreinigung mit Schwermetallen ................................................................... 75

5.2.2 Pestizidrückstände ................................................................................................ 80

5.2.3 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen .............................................................. 82

5.2.4 Sonstige Kontaminanten ...................................................................................... 83

5.2.5 UAW und Pharmakovigilanz ............................................................................... 86

5.2.6 Analyse der Granulate und Beurteilung der Prüfzertifikate ................................. 92

5.3 Schlussfolgerung ...................................................................................................... 95

6 Zusammenfassung .......................................................................................................... 97

7 Anhang ............................................................................................................................ 98

7.1 Identifizierte und eingeschlossene Studien .............................................................. 99

7.2 Prüfzertifikate ......................................................................................................... 107

7.3 Sonstige Dokumente .............................................................................................. 113

7.4 Glossar .................................................................................................................... 115

8 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 116

3 Einleitung

1 Einleitung ___________________________________________________________________________

1.1 Traditionelle Chinesische Medizin (TCM)

Als Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) wird eine seit über 2000 Jahren bestehende

Heilkunde bezeichnet, die ihre Ursprünge im alten China hat. Ihr ursprüngliches

Verbreitungsgebiet umfasste den ostasiatischen Raum, insbesondere Japan, Korea und

Vietnam. Sie ist die traditionelle Medizin mit dem größten Verbreitungsgebiet, und wird der

Komplementärmedizin zugerechnet (Wikipedia Huang Di Nei Jing). Die TCM basiert im

Wesentlichen auf Erfahrungsmedizin. Über Jahrtausende wurden Phänomene und Heilerfolge

am Menschen beobachtet und dokumentiert und ihnen wurde eine Systematisierung, eine

innere Struktur gegeben. Diese innere Struktur ist Teil eines geistig-philosophischen Systems,

welches die Natur, alle Lebensvorgänge und den Menschen in einen universellen

Zusammenhang stellt (Hempen 2007). Die klassischen medizinischen Behandlungsverfahren

der TCM sind: Die Akupunktur, die Arzneitherapie, die Ernährungslehre auch Diätetik

genannt, die Massagetechnik Tuina und die Bewegungstherapien Qigong und Taiji. Sie

werden auch als die 'Fünf Säulen der TCM' bezeichnet (Hempen 2007).

Um die Entstehung und Entwicklung der TCM nachzuvollziehen ist die Betrachtung im

historischen Zusammenhang von Bedeutung.

In der Frühzeit (Archaisches Zeitalter: ca. 2600-2000 v. Chr. und Xia-Dynastie: ca. 2000-

1520 v. Chr.) beherrschten im alten China schamanistische Vorstellungen das Denken und

Leben der Menschen (Kürten u.a.). Alle Lebensprozesse standen unter dem Einfluss der

Dämonen und somit auch die Gesundheit und Krankheit. Auch noch während der Shang

Periode (ca. 1600-1100 v. Chr.) dominierten die Dämonen- und Ahnenmedizin. (Unschuld

1978) Durch das Aufkommen des Daoismus und Konfuzianismus in der Zhou Periode (1027-

221 v. Chr.) veränderte sich das medizinische Denken allmählich. Es bildeten sich

kosmologische Konzepte wie die Idee einer universellen Ordnung heraus, von welcher der

Mensch ein Teil ist. Alle physiologischen Prozesse im Körper des Menschen wurden als Teil

dieser universellen Ordnung gesehen. Krankheit wurde daher als Folge von Unordnung oder

Disharmonie zwischen Makro- und Mikrokosmos angesehen. Nicht mehr die Dämonen,

sondern jeder Einzelne selbst war nach dieser Theorie für die Erhaltung des Gleichgewichts

und somit auch für seine Gesundheit verantwortlich (Hempen u.a. 2006). Es entstanden die

bis heute gültigen Medizintheorien der TCM: Die Yin-Yang Lehre und das System der 5

Wandlungsphasen. Auch der Begriff 'Qi' als Bezeichnung für vitale Substanzen und die

4 Einleitung

Vorstellung energetischer Prozesse im menschlichen Körper und im Universum fand in dieser

Zeit Einzug in das System. In diesem System werden alle Vorgänge durch die

Wechselwirkung zwischen Yin und Yang bestimmt, die beiden sich ergänzenden polaren

Grundkräfte. Das Konzept von Yin und Yang bildet die wichtigste Grundlage in der

Chinesischen Medizin (Hempen 1991). Nach der Yin-Yang-Schule, welche sich zur Zeit der

Streitenden Reiche (476-221 v. Chr.) entwickelte, war es Ziel der Behandlung und

Lebensführung, ein Gleichgewicht zwischen den beiden polaren Kräften herzustellen, denn

wird es gestört, wie es zum Beispiel durch Emotionen oder klimatische Einflüsse passieren

kann, dann kann sich aus dem Ungleichgewicht Krankheit entwickeln (Jaitner u.a.). Die

Lehre von den Fünf Elementen, oder 'Fünf Wandlungsphasen' ist wie das Konzept von Yin

und Yang Grundlage der Traditionellen Chinesischen Philosophie und findet somit nicht nur

in der Medizin Verwendung, sondern ist als philosophisches Konstrukt fester Bestandteil in

der Astrologie, Musik oder auch in der Politik. Das Wesen der Fünf Elemente umfasst 'Die

fünf grundlegenden Prozesse in der Natur, die fünf Eigenschaften von Naturphänomenen, die

fünf Stadien eines Zyklus und die fünf inhärenten Fähigkeiten der Veränderung von

Phänomenen' (Maciocia 2008). Sie ist eine Theorie, mit der sich, wie auch mit der Yin-Yang-

Theorie, alle natürlichen Prozesse beschreiben und einordnen lassen. Zu den Fünf Elementen

zählen Holz, Feuer, Erde, Metall und Wasser. Jedem dieser fünf Elemente werden bestimmte

Eigenschaften und Phänomene zugeordnet, wie z.B. eine Farbe, bestimmte Organe, Sinne und

Sinnesorgane, eine Jahreszeit wie auch ein Lebensabschnitt, eine Himmelsrichtung, ein Tier,

ein Gefühl oder eine Geschmacksqualität. Sie stehen alle miteinander in aktiver

Wechselwirkung zueinander und sind somit nicht als statische Elemente anzusehen, sondern

unterliegen ständiger Änderungen und Umwandlungen. Sie kontrollieren, erzeugen oder

verachten sich gegenseitig. In der Han-Dynastie (206 v. Chr. – 221 n. Chr.) wurden die

Lehren des Konfuzius, wie auch der Daoismus und der Buddhismus staatlich anerkannt. Diese

Zeitspanne wird oft als eigentliche Ursprungszeit der TCM betrachtet (Unschuld 1978). Sie

stellt historisch betrachtet neben der Tang-Dynastie (618 -907 n.Chr.) einen Höhepunkt der

chinesischen Kaiserzeit dar. Die Verfassung der vier klassischen Schriften der TCM werden

der Zeit der Han-Dynastie zugeschrieben. Eines der vier Grundlagenwerke ist das als ältestes

medizinisches Werk der TCM bezeichnete 'Huáng Dì Nèi Jing', es stammt aus der Zeit

zwischen dem 2. Jh. v. Chr. und 2. Jh. n. Chr. und ist auch bekannt unter der Übersetzung

'Innerer Klassiker des Gelben Fürsten' oder 'Buch des Gelben Kaisers zur Inneren Medizin'.

Dabei handelt es sich um eine Zusammenstellung von Schriften verschiedenster Autoren. Es

ist als Dialog zwischen Huáng Dì mit seinem Meister Qí Bó geschrieben und behandelt vor

allem die Physiologie und Pathologie. Es bietet eine ausführliche Darstellung der Diagnose-

5 Einleitung

und Therapieverfahren, wie auch der Akupunktur (Anonym 2008). Das 'Nan Jing' oder auch

'Klassiker der Einwendungen' genannt, wird der späten Han-Dynastie zugeschrieben. Es ist

ebenfalls von anonymen Autoren verfasst und erörtert zum ersten Mal ausführlich die Aku-

Moxi-Therapie, wie auch die Pulsdiagnostik. Für die TCA spielten die Klassiker 'Shang Han

Za Bing Lun' und 'Shen Nong Ben Cao Jing' eine entscheidende Rolle (siehe 1.2). All diese

Werke dienen auch heute noch, im Osten wie im Westen, als Grundlage für eine fundierte

Ausbildung in der TCM. Im Laufe der Jahrhunderte wurden die Theorien verfeinert und

weiterentwickelt. Bis zu Beginn des Buchdrucks, welcher in China ca. im 10. Jahrhundert

entstand, wurde das Wissen zumeist vom Vater auf den Sohn oder vom Meister auf die

Schüler vererbt und war der Öffentlichkeit kaum zugänglich (Hempen 1991). Die

medizinische Tätigkeit wurde bis dato eher als ein Handwerk betrachtet und hatte durch ihre

Überlieferung auf nur ausgewählte Personen etwas Geheimnisvolles. Mit dem Beginn des

Buchdruckes erfolgte jedoch auch eine Verflachung des Wissens. Der praktische

Erfahrungsschatz und das Wissen, das zuvor von Person zu Person weitergegeben wurde,

konnte nun aus Büchern gelernt werden. Auch wurden neue Bücher verfasst, welche das

Wissen aus anderen Büchern - ohne fundierten, praktischen Erfahrungsschatz - nur

extrahierten und neu zusammenfügten. Auch wurden Bücher über die Dämonenmedizin

verfasst und verbreitet (Hempen 1991). Es entstanden daher in den folgenden Jahrhunderten

unterschiedliche Schulen der TCM, wie zum Beispiel 'die Schule des Kühlens' oder 'die

Schule der Stärkung der Erde', welche bestimmte Aspekte der TCM weiterentwickelten. Da

sie jedoch nur von wenigen wirklich beherrscht und angewandt wurde, konnte sie zu dieser

Zeit kein für die Bevölkerung flächendeckendes Medizinsystem darstellen. Ab ca. 1900 hielt

die westliche Medizin mehr und mehr Einzug in den asiatischen Raum und trug zur weiteren

Verdrängung der TCM bei. Anfang des 20. Jahrhunderts war die TCM beinahe ausgelöscht

(Hempen 1991). Die heimische Medizinpraxis wurde indirekt verboten, es wurde den

Anhängern der TCM untersagt eine Ärztevereinigung zu gründen. Erst zu Zeiten der

Volksrepublik China, mit der Machtübernahme der Kommunisten, erfuhr die TCM eine

allmähliche Wiederbelebung. Im Zuge einer Kampagne gegen bourgeoises Gedankengut

geriet die westliche Medizin in Kritik und wurde in Verbindung mit Kapitalismus und

Kolonialismus gesetzt. Von politischer Seite machte man sich auf die Suche nach einem mit

der sozialistischen Gesellschaft vereinbaren Medizinsystem. Im Jahre 1958 fasste das

Zentralkomitee der Kommunistischen Partei den Beschluss, dass westliche und traditionelle

Medizin künftig koexistieren und sich ergänzen sollten. Bis heute existieren beide

medizinischen Richtungen in China Seite an Seite. Auch durch die stetig zunehmende

Beliebtheit der TCM in der westlichen Welt (vor allem seit den 70er Jahren), erfuhr die

6 Einleitung

Traditionelle Medizin in ihrem Ursprungsland erneuten Aufwind. TCM ist in China seit

vielen Jahrzehnten ein eigener Studiengang (Hempen 1991).

1.2 Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA)

Die Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) ist eine der sogenannten 'Fünf Säulen'

der TCM. Sie bildet den umfassendsten und bedeutendsten Teil der TCM, da ihre

therapeutische Wirkung als stärker als die der Diätetik oder Akupunktur angesehen wird

(Anonym). Bereits in der Zeit des archaischen Königtums (1500 bis 1066 v. Chr.) hatte die

Arzneitherapie, hauptsächlich in Form von Heilweinen oder Dekokten, neben

schamanistischen Praktiken ihren Platz. Das bereits in Abschnitt 1.1 erwähnte 'Shennong ben

cao jing', auch 'Shennongs Klassiker der Drogenkunde' oder 'Materia Medica des Gottes des

Ackerbaues' genannte Werk wird dem gleichnamigen Kaiser Shennong zugeschrieben. Er soll

vor rund 5000 Jahren gelebt haben und den Menschen den Ackerbau und erste Erfahrungen

mit den medizinischen Wirkungen von Pflanzen näher gebracht haben. (Anonym 2004) Die

Verfassung der drogenkundlichen Schrift 'Shennong ben cao jing’ wird jedoch von Forschern

auf die Jahre 25-220 n. Chr. (zu Zeiten der Han-Dynastie) geschätzt (Hempen u.a. 2006). In

ihm wurden bereits 365 verschiedene Arzneimittel beschrieben und nach ihren Wirkungen

eingeteilt. Daneben stellt das 'Shanghan zabing lun' (= Abhandlung über schädigende Kälte

und verschiedene Erkrankungen) ein Standartwerk für die chinesische Arzneitherapie dar. In

ihm sind bereits viele traditionelle Arzneimittelrezepte zu finden. Heute wird es aufgeteilt in

die Werke 'Shang Han Lun' und 'Jin Gui Yao Lue' (= Wichtige Verordnungen aus dem

Goldenen Schrein) (Anonym 2008). Aus der Zeit der Ming-Dynastie (1368 bis 1644) stammt

das 'Ben Cao Gang Mu', ein Kompendium der Materia Medica. In diesem bedeutendem Werk

beschreibt der chinesische Arzt Li Zhi Zhen ausführlich 1173 pflanzliche, 444 tierische und

275 mineralische Substanzen, sowie ca. 10.000 Rezepturen (Hempen u.a. 2006). In der

'Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine Substances' aus dem Jahr 1977 sind bereits

über 5000 Einträge zu finden. Das amtliche Arzneibuch der Volksrepublik China (Ph VR

China) enthielt im Jahr 2000 ca. 500 Drogenmonographien (Brem 2009). 2005 waren bereits

1146 Monographien eingetragen und in der neuesten Ausgabe aus dem Jahr 2010 ist die

Anzahl noch einmal deutlich auf 2165 gestiegen. Zudem wurden 634 Monographien

aktualisiert (Zhong 2010).

Standardisierte, traditionelle Rezepturen bilden auch heute noch die wichtigste Grundlage für

die Anwendung der TCA. Als Arzneien werden neben Pflanzenbestandteilen, wie zum

Beispiel Blätter, Wurzeln, Rinden, Blüten oder Früchten, auch tierische und mineralische

http://de.wikipedia.org/wiki/Ming-Dynastie

7 Einleitung

Substanzen verwendet, wobei die pflanzlichen Bestandteile mit ca. 85% den größten Anteil

bilden. Insgesamt sind in China knapp 13.000 traditionelle Arzneien und rund 100.000

traditionelle Rezepturen bekannt (Chen u.a. 1999), jedoch ist nur ein Teil davon tatsächlich

im Gebrauch - in China ca 7.000 Arzneien (Chan u.a. 1996). In der Westlichen Welt sind nur

ca. 500 der Arzneien in Gebrauch und in der Praxis kommen nur ca. 80-100 zur regelmäßigen

Anwendung (Lahrmann 2009). Die klassische Verabreichung der Arzneimittel ist das Dekokt.

Hierfür werden die festen Drogen in Wasser abgekocht und es entsteht ein wässriger Extrakt.

Durch das gemeinsame Abkochen werden nicht nur die pharmakologisch wirksamen

Bestandteile extrahiert, sondern treten die verschiedenen Arzneien durch chemische

Reaktionsabläufe in Wechselwirkungen. Somit spielt die richtige Kombination der

verschiedenen Arzneien eine sehr wichtige Rolle für die Wirksamkeit eines Rezeptes.

Normalerweise werden in der TCA, von erfahrenen Therapeuten, individuell zugeschnittene

Rezepte verschrieben. Oft dient eine klassische Rezeptur als Grundbaustein und wird dann

ggf. noch nach individuellen Bedürfnissen des Patienten modifiziert. In der Regel werden für

ein Rezept 4-15 Einzelarzneien verwendet. Die Zusammenstellung orientiert sich an dem

Wirkprofil der Einzeldrogen und an den synergistischen Effekten bei der Kombination der

Einzeldrogen. Eine Droge kann zum Beispiel die Toxizität einer anderen verringern oder ihre

pharmakologische Wirkung verstärken. In einer Rezeptur erfolgt die wirkungsbezogene

Einteilung der Drogen nach vier klassischen Komponenten: Hauptarzneien,

Ergänzungsarzneien, Hilfsarzneien und Meldearzneien. Die Hauptarznei bestimmt dabei die

Hauptwirkrichtung einer Rezeptur, Ergänzungsarzneien unterstützen oder verstärken diese,

Hilfsarzneien können eine synergistische und/oder auch eine ergänzende Wirkung auf

Nebenbefunde haben und Meldearzneien dienen dazu die Wirkrichtung oder den Wirkort zu

bestimmen, sowie eine Rezeptur zu harmonisieren (Hempen u.a. 2006). Bereits im 'Huang Di

Nei Jing' wurden die Einzelarzneien, ebenso wie Nahrungsmittel, klassischerweise nach ihrem

Temperaturverhalten und ihrer Geschmacksrichtung eingeteilt. Das Temperaturverhalten gibt

dabei Auskunft über die energetische Dynamik, welche von kalt bis heiß zunimmt, und

spiegelt als Yang-Aspekt eine aktive energetische Wirkung wider. Die Geschmacksrichtung

ist im Gegensatz zum Temperaturverhalten ein Yin-Aspekt und steht weniger für die

sensorische Empfindung als für die therapeutische Wirkebene oder Eindringtiefe einer Arznei.

Weitere, nicht in den klassischen Werken beschriebene, Einteilungen erfolgen nach dem

Funktionskreis- und Leitbahnbezug, der Wirkrichtung sowie dem Wirkort der Arzneien

(Hempen u.a. 2006). Die Systematisierung der Arzneien erfolgt somit auch auf der Grundlage

der Yin-Yang Lehre und der Lehre der fünf Wandlungsphasen bzw. Funktionskreise. Die

Lehre der TCA, eingebettet in die traditionelle chinesische Medizintheorie, ist ein sehr

8 Einleitung

komplexes, in sich schlüssiges System und erfordert ein langjähriges Studium. Neben dem

klassischen Dekokt sind heutzutage die Herstellung von Pillen, Pulvern, Granulaten oder

Salben wichtige Darreichungsformen. In China werden zudem auch vakuumverpackte fertige

Dekokte verkauft (Brand 2008).

Die Beliebtheit und Anwendung der TCM und insbesondere auch ihrer Arzneitherapie haben

in den letzten Jahrzehnten in Asien, USA und Europa stark zugenommen. Weltweit

verwenden geschätzt 1,5 Milliarden Menschen chinesische Arzneitherapie (Hosbach u.a.

2003).

1.3 TCM und TCA in Deutschland

1.3.1 Allgemeines

Seit den 1950er Jahren nimmt das Interesse an der TCM im westlichen Kulturkreis stetig zu.

Erste Überlieferungen aus der TCM finden sich jedoch bereits viel früher. Im Jahre 1657

wurde die Akupunktur in Europa erstmals bekannt (Hempen 2007). Ende des 18. und Anfang

des 19. Jahrhunderts gab es in Paris eine regelrechte Akupunktur-Euphorie. 1824 wurde die

erste deutschsprachige Abhandlung über Akupunktur veröffentlicht. Eine wirkliche

Verbreitung der Akupunkturtechnik fand zu dieser Zeit nicht statt, vor allem da die

Chinesische Medizin nicht in das kausal-analytische System der westlichen Medizin

integrierbar schien (Hempen 2007). Die Chinesische Arzneitherapie ist in der westlichen Welt

erst in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts allmählich bekannt geworden. Bis circa in die

70er Jahre war sie in Deutschland quasi unbekannt. Zu ihrem bekannt werden haben vor

allem die Werke des Sinologen Manfred Porkert wesentlich beigetragen. Das von ihm

verfasste Buch 'Klinische Chinesische Pharmakologie' aus dem Jahr 1978 war das erste

umfassende Werk zur Beschreibung von TCM-Arzneien und ihren Wirkungen auf Deutsch.

In ihm beschreibt er die Charakteristika und Wirkungen 515 verschiedener Einzeldrogen. Mit

der politischen Öffnung Chinas ab dem Jahre 1949 war die traditionelle Heilkunst auch für

den Westen zugänglicher. Dies trug wesentlich dazu bei, dass sich ab den 1950er Jahren

langsam aber sicher ein regelrechter 'TCM-Boom' entwickelte. Auch in Deutschland nahm die

Beliebtheit und Bekanntheit der TCM stetig zu. Verschiedene Gesellschaften Chinesischer

Medizin wurden gegründet und das Ausbildungsangebot wuchs. Bereits im Jahr 2004 gaben

in einer Umfrage in Deutschland 9% der Befragten an, Erfahrungen mit Akupunktur gemacht

zu haben und 1,6% hatten schon einmal TCM-Arzneien angewandt (Schäfer 2005).

Der Marktanteil in US Dollar an exportierten Traditionell Chinesischen Arzneimittel aus

China betrug 2010: 15,8% für Europa und 3,48% für Deutschland (信息部 2011). Circa 500

9 Einleitung

Tonnen Drogenmaterial erreichen jedes Jahr auf legalem Weg Deutschland. Das entspricht

immerhin 1% des gesamten TCM-Drogenmarktes (Schäfer 2005).

Wie bereits oben erläutert, finden in Deutschland nur einige der vielen Tausend Arzneien

Anwendung. Je nach Angabe beläuft sich die Anzahl der am häufigsten verwendeten

Arzneien in China auf 600 -7000 und in Deutschland auf 100-300 (Chan u.a. 1996) (Zhong

2005). Der Gebrauch von tierischen oder mineralischen Substanzen ist in Deutschland weit

weniger verbreitet als in China. Auch hierzulande gilt das Dekokt als Standard-

verabreichungsform, dennoch werden häufig auch zeitsparenden Alternativen – wie zum

Beispiel Drogengranulate – angewendet.

1.3.2 Rechtliche Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen

Ob chinesische Drogen als Lebens- oder Arzneimittel gelten, ist in den Ländern der EU

uneinheitlich geregelt. Anwendung finden als pflanzliche Drogen zum Beispiel auch

Nahrungsmittel, wie z.B. Azukibohnen oder Gewürze, wie Zimtrinde oder Kardamom. Dies

ist einer der Aspekte, der eine uneinheitliche Regelung bedingt. Die Anforderungen der

Behörden zur Zulassung pflanzlicher Produkte sind weltweit zum Teil kompliziert und

unterschiedlich geregelt (Fan u.a. 2012).

In Deutschland werden TCM-Rohdrogen nach aktueller Rechtsauffassung bei ihrem Import

nicht als Arzneimittel betrachtet. Diesen Status erhalten sie jedoch dann, wenn in der

Apotheke im Rahmen einer Verordnung verschiedene Drogen zusammengestellt werden. Das

bedeutet, dass die Rohdrogen bei ihrem Import nicht dem Arzneimittelgesetzt (AMG)

unterliegen. Dies ist das Urteil des Niedersächsischen OVG vom 24.10.2002 (AZ.:

11LC/207/02), das sogenannte 'Lüneburger Urteil'. Für die Qualität der TCM-Drogen und

deren Zubereitungen trägt somit der Apotheker/die Apothekerin die volle Verantwortung (§4

Abs. 14 und 17 AMG; §§ 7,8 ApBetrO) (Oberverwaltungsgericht 2002). Die

Qualitätsprüfungen sind außerhalb der Apotheke möglich und können z.B. durch einen

Betrieb mit Herstellungserlaubnis gem. § 13 AMG oder auch unter Begutachtung durch einen

vereidigten Gegenprobensachverständigen nach § 65 (4) AMG durchgeführt werden. Für jede

von der Apotheke abgegebene Droge muss ein Prüfzertifikat vorliegen, welches im

Normalfall von dem Zwischenhändler an die Apotheken mitgeliefert wird. In der Regel wird

jede Charge auf ihre Identität und Qualität getestet. Auch wenn die Drogen mit Prüfzertifikat

geliefert werden, muss in der Apotheke zumindest eine Identitätsprüfung der bezogenen Ware

stattfinden (Gasser 2011).

10 Einleitung

Anders ist die Situation für Granulate. Da sie beim Import bereits einer Zweckbestimmung

unterliegen, werden sie als Arzneimittel betrachtet. Am 03.03.2011 fällte das

Bundesverwaltungsgericht das Urteil mit dem Leitsatz: „Der Import von Granulaten als

Heilmittel der Traditionellen Chinesischen Medizin bedarf einer Einfuhrerlaubnis für

Arzneimittel nach § 72 des Arzneimittelgesetzes. Vorstufen eines abgabefertigen Arzneimittels

sind jedenfalls dann selbst Arzneimittel, wenn ihre arzneiliche Zweckbestimmung erkennbar

ist und keine wesentlichen Verarbeitungsschritte bis zum fertigen Produkt mehr erforderlich

sind.“ (BVerwG 3 C 8.10 / VG AN 16 K 09.00221). Zudem muss der Importeur der

Arzneimittel ein Zertifikat nach § 72a AMG vorlegen, in dem die zuständige Behörde des

Herstellungslandes bestätigt hat, „dass die Arzneimittel oder Wirkstoffe entsprechend

anerkannten Grundregeln für die Herstellung und die Sicherung ihrer Qualität der

Europäischen Union oder nach Standards, die diesen gleichwertig sind, hergestellt werden,

die Herstellungsstätte regelmäßig überwacht wird [und] die Überwachung durch

ausreichende Maßnahmen […] erfolgt.“ Diese Drittlands Inspektionen gelten somit nur für

Granulate, jedoch nicht für TCM-Rohdrogen.

Die Handhabung hinsichtlich der Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an die TCM-

Drogen und Drogenextrakte sind im Arzneibuch (PhEur 2013) geregelt. Die gesetzliche

Grundlage für das Arzneibuch ist in §55 des deutschen AMG begründet. Es besteht aus dem

Europäischen-, Deutschen- und Homöopathischen Arzneibuch und ist „eine vom

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte […] bekannt gemachte Sammlung

anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und

Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen.“

(Arzneimittelgesetz 2005 ). Über die Regeln des Arzneibuches entscheidet die jeweilige

Arzneibuch-Kommission. Die Deutsche Arzneimittelkommission hat ihren Sitz beim

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und die Europäische

in Straßburg beim Europarat. Das Europäische Arzneibuch wird somit von der Europäischen

Arzneimittelkommission, auch 'Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln'

(European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) EDQM genannt,

herausgegeben.

Dem Übereinkommen über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuches im Namen der

Europäischen Gemeinschaft gehören 37 europäische Länder an, darunter alle EU-Länder. Zu

den Beobachtern zählen 20 weitere Länder, sowie die WHO. Die Bearbeitung des

europäischen Arzneibuches erfolgt von zwei Stellen: Von der europäischen Arzneibuch-

Kommission (inhaltliche Bearbeitung) und vom Gesundheitsausschuss des Europarats (dieser

11 Einleitung

hat eine Verwaltungsaufsicht über die Tätigkeit der Kommission) (Anonym 2008). Die

Europäische Arzneibuch-Kommission besteht aus nationalen Delegationen mit maximal drei

Mitgliedern pro Land. Die Arzneibücher bestehen in der Regel aus einem allgemeinen Teil

und aus den Monographien. Für die Erarbeitung der Monographien gibt es Expertengruppen

(als Gruppe 13A und 13B bezeichnet), welche mehrmals pro Jahr tagen . Nach einem

Statement der Arzneimittelkommission „Monographs on herbal drugs used in TCM should

be developed to give a modern quality standard according to European Pharmacopoeia in

principles and to facilitate and encourage use by practitioners for safe, authorised products“

(Bauer u.a. 2010), startete im Jahr 2005 das Vorhaben, traditionelle Arzneimitteltherapien in

das Europäische Arzneibuch einzubeziehen.

Seit 2007 gibt es eine eigene Arbeitsgruppe für TCM-Drogen (TCM Working Party,

angesiedelt in Straßburg). Zu ihr gehören 17 Experten aus 11 Ländern. Diese beschäftigt sich

mit der Auflistung der in Europa gehandelten Mittel der TCA, der Erstellung von

Qualitätsmonographien nach höchstem wissenschaftlichem Standard, sowie der Ausarbeitung

validierter Prüfvorschriften. Dieser harmonisierte europäische Standard hat das Ziel, die

Verfügbarkeit wie auch den angemessenen, risikogerechten Gebrauch traditionell chinesischer

Arzneien in der EU zu vereinfachen. Zudem soll eine einheitliche und konsequente

Bezeichnung und Kategorisierung die Differenzierung medizinischer Produkte von

kosmetischen Produkten oder Nahrungsergänzungsmitteln ermöglichen (Knoss u.a. 2012).

Die Arzneibuchmonographien des Europäischen Arzneibuches dienen als Grundlage für die

Qualitätsanforderungen der TCM-Drogen und beinhalten Vorschriften zu pharmazeutischen

Eigenschaften, wie z.B. Identität, Reinheit oder Gehalt der Drogen. Zudem werden dort auch

die analytischen Methoden aufgeführt, die zur Bestimmung der jeweiligen Eigenschaften

vorgeschrieben sind. Für neu geplante TCM-Drogenmonographien gibt es im Deutschen

Arzneimittelbuch (DAB) Einschlusskriterien. Dazu gehört, dass die Droge Bestandteil eines -

als zugelassen geltenden - Arzneimittels ist; sie eine existente Monographie im Chinesischen

Arzneibuch hat, oder die Droge in Deutschland gehandelt wird und dass ein öffentliches

Interesse an Qualitätsanforderung besteht. Die bearbeiteten Monographien werden dann

zunächst als Entwurf in Pharmeuropa1 veröffentlicht und können von Experten sowie der

Öffentlichkeit beurteilt werden. Gegebenenfalls werden Änderungen oder Verbesserungen

vorgenommen und nach einer Latenzzeit von zwei Jahren können diese dann im Europäischen

Arzneibuch (Ph.Eur. = Pharmacopoeia Europea) aufgenommen werden. Für Granulate gibt es

1 Pharmeuropa ist eine online-Zeitschrift der European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare

(http://pharmeuropa.edqm.eu/home/)

http://www.edqm.eu/

12 Einleitung

bislang keine arzneibuchkonformen Monographien sowie keine Referenzdrogen in

ausreichender Qualität und Menge (Arzneimittelgesetz 2005 ; Franz 2009; Bauer 2011).

In § 17 (1) der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom

03.11.2006 heißt es: „[…] die Freigabe nach § 16 zum Inverkehrbringen darf nur erfolgen,

wenn … die Prüfung nach § 14 im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchgeführt

wurde.“ Die Prüfung muss nach „anerkannten pharmazeutischen Regeln“ erfolgen (§ 6 Abs.

1 ApBetrO = Apothekenbetriebsordnung). Diese Regeln sind als amtliche Regeln in dem

Europäischem und Deutschem Arzneibuch beschrieben. Zudem gelten Arzneibücher anderer

EU-Mitgliedstaaten, die Monographien des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC), die

Arzneibücher dritter Länder, sowie z.B. das Arzneibuch der Volksrepublik China

(Pharmacopoeia of the People's Republic of China = Pharm. PR of China) und auch

Standartliteratur wie „Chinese Drug Monographs and Analysis“ (Wagner u.a. 1996-2004) als

Grundlage (Gasser 2011). Der Prüfumfang beinhaltet die Prüfung auf Identität, Reinheit,

Gehalt und unerwünschte Verunreinigungen. Für die Identitätsbestimmung sind neben

makroskopischen, sensorischen und mikroskopischen Merkmalen auch physikalisch-

chemische sowie chromatographische Methoden vorgesehen (s. 1.4.7). Die Reinheit richtet

sich nach der jeweiligen Monographieanforderung und beinhaltet die Bestimmung von

Trocknungsverlust, Wassergehalt, Normalasche, säureunlösliche Asche und fremde

Bestandteile. Gehaltbestimmungen sind für Extrakte von wesentlicher Bedeutung. Auch der

Gehalt an ätherischen Ölen oder wirksamer Inhaltsstoffe spielt für die Qualität eine

wesentliche Rolle. Zu beachten ist, dass sich die Gehaltsbestimmungen im Chinesischen

Arzneibuch im Unterschied zum Europäischen nur auf die unbehandelte Ganzdroge, nicht auf

die weiterverarbeitete Droge beziehen. Unerwünschte Verunreinigungen sind Schwermetalle,

Pflanzenschutzmittel, Mykotoxine und mikrobiologische Kontaminationen, aber auch die

Behandlung mit ionisierender Strahlung, die radioaktive Belastung, Lösemittelreste bei

Extrakten oder toxikologisch bedenkliche Inhaltsstoffe. Bisweilen sind nicht für alle

genannten Faktoren Prüfverfahren in ausreichendem Umfang vorhanden oder möglich.

Besonders für Drogenextrakte ist bisher keine vollständige und genügende Prüfung aller

Aspekte möglich.

Für die Arbeit in der Apotheke dient des Weiteren das Neue Rezeptur-Formularium (NRF)

als Ergänzung zur Qualitätssicherung von Rezepturarzneimitteln. Der Deutsche Arzneimittel-

Codex (DAC) enthält zudem eine Rahmenmonographie für die Prüfung von TCM-Drogen.

Um der international uneinheitlichen Regelung in einem ersten Schritt entgegenzuwirken

wurde 2009 ein internationales Vorhaben zur Standardisierung der TCM (TC 249) begonnen.

13 Einleitung

Unter der Bezeichnung 'Qualität und Sicherheit von TCM-Produkten' wurde beim Deutschen

Institut für Normung (DIN) ein Gremium einberufen (DIN 2013).

Zur Ergänzung werden einige Aspekte der rechtlichen Situation in China im Abschnitt 1.4.1

erläutert.

1.3.3 Aktueller Stand der Forschung

Das Interesse an der TCA wächst, und somit auch das Interesse sowie die Notwendigkeit zur

Forschung. Die in der chinesischen Medizin verwendeten Kräuter gehören - chemisch

betrachtet - zu den am besten erforschten Pflanzen. Allein die 240 am häufigsten verwendeten

Kräuter enthalten ungefähr 7000 verschiedene, bekannte Inhaltsstoffe (Ehrman u.a. 2007).

Wichtige und aufwendige Forschungsarbeit findet z.B. im Rahmen der Erstellung der

Monographien statt. Hierfür ist unter anderem das Wissen über umfangreiche

pharmakologische Qualitätsprüfungen, wie auch über eine genaue Identitätsanalyse

notwendig.

Mit dem Ziel, die Sicherheit und Effizienz der TCM wissenschaftlich in internationaler

Zusammenarbeit zu untersuchen, wurde 2012 ein von der EU gefördertes europäisch-

chinesisches TCM-Forschungsnetzwerk gegründet. Aus diesem Netzwerk ist die 'Good

Practice in Traditional Chinese Medicine Research Association'2 hervorgegangen. Ihr

gehören mehr als 200 Experten der TCM aus den Bereichen Forschung und Klinik aus 24

Ländern an. Dieses interdisziplinäre Netzwerk betreibt Forschung auf Basis der Prinzipien der

evidenzbasierten Medizin und setzt sich zudem für öffentlich zugängliche wissenschaftliche

Literatur ein. Wichtige Forschungsinhalte stellen vor allem die Qualität und Sicherheit der

TCA dar (Anonym 2012; Uzuner u.a. 2012).

Die aktuelle Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) enthält bereits 2165

Drogenmonographien der TCM. Somit wurden in den vergangenen 5 Jahren über 1000 neue

Monographien hinzugefügt (Zhong 2010). Im Europäischen Arzneibuch sind bereits über 30

Monographien zu chinesischen Arzneipflanzen zu finden und mindestens weitere 20 sind

schon fertig gestellt und in Pharmeuropa veröffentlicht.

Auch gewinnt die Forschung im Bereich der TCM an Bedeutung. Der stetige Anstieg des

Impact Factor des 'American Journal of Chinese Medicine' (2008: 1,058; 2012: 2,281) deutet

auf eine zunehmende Beliebtheit der TCM hin. Vor allem die Untersuchung der einzelnen

Kräuter und ihrer Inhaltsstoffe hat dabei in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen

(Wang u.a. 2012). Neben den pharmakologischen Eigenschaften und der Effektivität der

2 http://www.gp-tcm.org/

http://www.gp-tcm.org/

14 Einleitung

TCA, stehen die Sicherheit und Qualität im Mittelpunkt der Forschung. TCA ist, entgegen der

Meinung vieler Laien, wie alle Formen der Phytotherapie nicht nebenwirkungs- oder

risikofrei. Pharmakovigilanz ist auch hier ein überaus wichtiges und unabdingbares Thema. In

Deutschland gibt es zunehmend zugängliche Literatur über die pharmakologischen und

toxikologischen Eigenschaften der verschiedenen chinesischen Drogen oder auch über ihre

klinische Anwendung.

Der klinisch fassbare gemeinsame Punkt von Sicherheit und Qualität von TCA ist das

Auftreten von Unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Wie in der Pharmakotherapie

überhaupt, ist auch in der Phytotherapie die eindeutige Feststellung eines

Kausalzusammenhanges zwischen Symptomen und der Einnahme von Arzneien schwierig.

Somit bleiben viele - vor allem leichte - Nebenwirkungen sicherlich unerkannt oder werden

erst spät entdeckt. In der Literatur finden sich, vor allem für China, den USA oder auch

England, viele Meldungen zu Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TCA. Die meisten

Berichte sind auf die falsche Anwendung der Drogen zurückzuführen. Eines der

Hauptprobleme ist der undeklarierte Zusatz von chemischen Medikamenten in

Fertigpräparate, wie z.B. zur Gewichtsreduzierung oder gegen erektile Dysfunktion (Shaw

2010).

Die Gründe für das Auftreten von UAW bei dem Gebrauch von TCM-Drogen können jedoch

sehr unterschiedliche sein. In der Regel erfolgt eine Unterteilung der Ursache in intrinsische

und extrinsische Faktoren. Als intrinsische Faktoren werden die Variabilität der Drogen

bezüglich ihrer aktiven und/oder toxischen Inhaltsstoffe, die Verwendung giftiger Drogen,

Überdosierungen, Interaktionen mit chemischen Arzneien, Begleiterkrankungen des

Patienten, sowie individuelle Reaktionen bezeichnet (Wang u.a. 2009). Zu den extrinsischen

Faktoren zählen z.B. Kontamination, Beimengung von chemischen Stoffen, falsche

Identifizierung, unsachgemäße Verarbeitung, falscher Gebrauch oder falsche Zubereitung der

Drogen.

Trotz einiger Sicherheitsbedenken scheint die TCA, im Vergleich zur westlichen

Pharmakotherapie, mit vergleichsweise wenigen Meldungen bezüglich UAW respektive dem

gesamten Auftreten von UAW relativ sicher zu sein (Shaw 2010).

Definition Qualität

Im AMG wird Qualität folgendermaßen definiert: „Qualität ist die Beschaffenheit eines

Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen,

biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.“

15 Einleitung

(Arzneimittelgesetz 1998). Somit ist im pharmazeutischen Sinne die Qualität klar definiert.

Die Qualität bestimmt die Sicherheit von Arzneimitteln und wirkt sich natürlich auch auf die

Wirksamkeit aus.

Wenn in dieser Arbeit von der Qualität der TCM-Drogen die Rede ist, bezieht sich das

stets auf die Sicherheit, nicht auf die Wirksamkeit.

Definition Sicherheit

Die Sicherheit von Arzneimitteln wird durch die Pharmakovigilanz erfasst, wobei

Pharmakovigilanz von der WHO wie folgt definiert ist: „die Wissenschaft und Aktivitäten, die

zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von unerwünschten

Wirkungen oder anderen Problemen in Verbindung mit Arzneimittel dienen“ (WHO 2002).

Die Sicherheit der Phytotherapie basiert meist auf empirischer und langjähriger, d.h.

traditioneller Erfahrung. Diese Art der Pharmakovigilanz ist allerdings nur bei akuter

Toxizität mit dem Beginn der Symptomatik nach wenigen Stunden oder Tagen nach

Einnahme der Drogen effektiv. Akute Toxizität ist in der Regel dosisabhängig und kann durch

die aktiven pharmakologischen Bestandteile erklärt werden (Edwards u.a. 2000). Dahingegen

ist empirische Erfahrung kaum dazu geeignet Kräuter oder deren Kombinationen ausfindig zu

machen, welche kumulative, chronische oder verspätete toxische Effekte verursachen. Die

ersten Symptome können Monate oder Jahre nach der Anwendung auftreten und sind dann

nur sehr schwierig in den Zusammenhang mit einer vorausgegangenen Therapie zu bringen.

Zur Beurteilung der Sicherheit spielen somit neben wissenschaftlich-analytischen Daten vor

allem Meldungen über UAW eine wichtige Rolle. Das erfordert eine möglichst vollständige

Sammlung und Bewertung dieser Meldungen. Im Falle der TCM-Arzneimittelsicherheit in

Deutschland übernimmt zum Beispiel das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen

Arzneitherapie (CTCA)3 die Rolle der Datensammlung. Für die Meldung von UAW ist

jedoch der Therapeut verantwortlich. Es ist seine Aufgabe mögliche Kontraindikationen und

Nebenwirkungen zu kennen, Vorsorgemaßnahmen zu ergreifen, UAW zu erkennen, und

gegebenenfalls adäquat zu reagieren.

Da immer mehr Menschen TCA verwenden ist auch die Zahl der Meldung über UAW

gestiegen (Ko 2004).

3 www.ctca.de

http://www.ctca.de/

16 Einleitung

1.4 Probleme und Herausforderungen der TCA

1.4.1 Situation in China

Da die meisten Rohdrogen und auch einige Drogenzubereitungen, wie z.B. Granulate, aus

China nach Deutschland kommen, ist es nicht unwesentlich einen Blick auf die Sicherheit und

Qualität der TCA im Mutterland zu werfen. Wichtig zu sagen ist, dass die Pharmakovigilanz

der TCA in China in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen hat und die

Verbesserung der Qualität der Drogen auch seitens der Regierung mittlerweile unterstützt und

angegangen wird.

Die weitreichende und vielseitige Anwendung der TCA in China erfordert entsprechende

Sicherheitsmaßen. Arzneimittelsicherheit und Risikomanagement werden für die CFDA

(China Food and Drug Administration) eine immer wichtigere Aufgabe. In den vergangenen

15 Jahren wurde das 'ADR (adverse drug reaction) Monitoring Center of the Chinese

Ministery of Health' weiter ausgebaut und entwickelt. Dies führte zu einer Zunahme an

Meldungen bezüglich Sicherheitsbedenken oder UAW. Im Jahr 2010 betrafen 13,8% der

gesamten Fallberichte die TCA und schlossen insgesamt 2.400 verschiedene Produkte mit ein.

Von diesen Produkten waren 99,7% Drogenzubereitungen/Fertigarzneien und nur weniger als

0,4% Rohdrohen (Wang u.a. 2009). Die Mehrzahl der Meldung zu UAW betreffen in China

Injektionen aus Drogenextrakten, welche in Deutschland keine Anwendung finden (Shaw

2010). In einer weiteren Studie wurden über eine Zeitspanne von 10 Jahren in China 3.122

Fallberichte zu UAW gesammelt, welche 140 verschiedene Drogen betrafen. Der orale

Gebrauch machte 32% der Fälle aus; 56% der Fälle waren auf Drogenextrakt-Injektionen

zurückzuführen (Zeng u.a. 2010).

In der Literatur sind aus China auch zahlreiche Fälle aufgrund mangelnder Drogenqualität,

der Gebrauch von toxischen Drogen oder Verwechslungen zu finden. Beispiele hierfür

werden in den folgenden Abschnitten erläutert. Die Drogenqualität spielt für die Sicherheit

und Qualität hierzulande eine große Rolle, auch wenn jede Charge vor ihrer Verwendung in

Deutschland - in der Regel - noch einmal getestet wird. Chargeninhomogenitäten sind nicht

auszuschließen.

Die konventionelle Drogenproduktion in China hat sich vielen Problemen zu stellen. Eine

konsistente Qualität der Drogen auf dem internationalen Markt ist durch Probleme wie

unterschiedliche Saatgutqualität, minderwertige Anbau- und Produktionstechniken oder

exzessiven Pestizidgebrauch nicht immer gewährleistet. Diese und andere Probleme können

mit der Anwendung der 'Good Agricultural Pratices' (GAP) angegangen werden. Sie haben

17 Einleitung

das Ziel die Kultivierung, Sammlung und Verarbeitung der Drogen zu standardisieren. Im

Jahr 2002 wurden von der SFDA (China State Food and Drug Administration, seit 2013

CFDA genannt) erstmalig die 'Chinese Crude Drug GAP' veröffentlicht. Zudem wurden die

Richtlinien 'Management Measures Of Chinese Crude Drug GAP Certification' und 'Chinese

Crude Drug GAP Certification Evaluation Criteria' im Jahr 2003 hinzugefügt. Die

Unterstützung seitens der Regierung zur Umsetzung der GAP für TCM-Drogen ist jedoch

noch ungenügend. Die Richtlinien wurden z.B. bisher nicht in das Gesetz für

pharmazeutisches Vorgehen integriert. Zudem gibt es keinen offiziellen Erlass, dass

Rohstoffe, auch wenn sie GMP, GLP oder GSP4 unterliegen, aus GAP-Produktion kommen

müssen. Da die Umsetzung der GAP-Produktion chinesischer Drogen zwangsläufig mit

höheren Kosten verbunden ist, wird die Ein- und Durchführung der Richtlinien ohne die

Unterstützung seitens der Politik zur Absicherung des finanziellen Mehraufwandes nicht

aufrecht zu erhalten sein. Als Beispiel sei hier erwähnt, dass die GAP-Richtlinien für TCM-

Drogen Grenzwerte für Schwermetallbelastung oder Pestizidrückstände vorsehen, die streng

eingehalten werden müssen. Dennoch gibt es bisher keine gesetzlich festgelegten Grenzwerte.

Die aktuelle Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) enthält bisher nur

Grenzwertangaben für die Drogen Glycyrrhizae Radix und Astragali Radix (Zhang u.a. 2010).

Die Richtlinien zur GAP führen mittelfristig zu einer Qualitätsverbesserung der Rohdrogen.

Eine Herausforderung zur Umsetzung der Richtlinien besteht darin, dass der Pflanzenanbau in

China von der wirtschaftlichen und sozialen Lage der Kleinbauern geprägt ist. Der Anbau

muss kostengünstig und effizient sein, dadurch kann es zu Hygienemängeln oder dem

unkontrollierten Gebrauch von Pestiziden kommen. Durch viele kleine Produzenten ist eine

durchgängige Qualitätssicherung schwierig und die chargenspezifische Dokumentation kaum

möglich. Für einen Drogenimporteur in Deutschland ist es am besten und sichersten, sich

Vertragspartner vor Ort zu suchen oder Eigenanbau zu betreiben (Schäfer 2005).

Die fehlende Überwachung der Kultivierung sowie die Wildsammlung von Pflanzen führen

zu einer pharmakologisch variierenden Qualität der Drogenchargen. Die chemische

Zusammensetzung der Drogen ist vom Klima, der geographischen Herkunft, vom Geno- und

Phänotyp, dem Saatgut, dem Pflanzenteil, den Bedingungen während des Wachstums, der

Erntezeit wie auch von dem Gebrauch von Pestiziden abhängig (Bauer u.a. 2013). Nicht

zuletzt deshalb ist die Harmonisierung und Überwachung der Produktion in China von

wesentlicher Bedeutung.

4 GMP = Good Manufacturing Practice, GLP = Good Laboratory Practice, GCP = Good Clinical Practice, GSP = Good

Storage Practice

18 Einleitung

1.4.2 Verunreinigung mit Schwermetallen

Schwermetalle wie Blei, Cadmium oder Quecksilber sind in der Umwelt natürlich

vorkommende Stoffe. Zudem können sie durch industrielle oder technische Verfahren

verbracht werden und haben damit auch als Kontaminanten an Bedeutung gewonnen.

Pflanzen können je nach ihren individuellen Eigenschaften Schwermetalle aus der Umwelt

akkumulieren und dadurch bei der Verwendung - unter Umständen - ein Gesundheitsrisiko

darstellen (Gasser u.a. 2009). Die Belastung pflanzlicher Drogen mit Schwermetallen gilt als

Kontamination. Im Gegensatz hierzu steht die Verfälschung von Produkten. Während

Kontamination auch versehentlich geschehen kann, ist die Verfälschung - also zum Beispiel

der Zusatz von chemischen Substanzen zu pflanzlichen Produkten - definitionsgemäß

beabsichtigt und betrügerisch. Kontamination von pflanzlichen Produkten ist definiert als

„der ungewollte Zusatz von chemischen oder mikrobiologischen Fremdstoffen in oder auf

einem Ausgangsprodukt, Zwischenprodukt oder einem fertigen Produkt während der

Produktion, Verarbeitung, Verpackung, des Umpackens, der Lagerung oder des Transports.“

(WHO 2012).

Die Verunreinigung chinesischer Drogen mit gesundheitsschädlichen Schwermetallen spielt

eine wichtige Rolle für das Qualitäts- und Sicherheitsmanagement. Verschiedene Studien

haben gezeigt, dass Bestandteile der TCA mit Schwermetallen belastet sein können; in

einigen Fällen sogar im toxischen Bereich (Ernst u.a. 2001). Es finden sich Daten zu

Untersuchungen von Fertigarzneien in den USA (Ko 1998), in Asien (Garvey u.a. 2001),

Australien (Cooper u.a. 2007) und auch in Europa (Martena u.a. 2010). In diesen Studien

weisen zwischen 3-75% der Proben einen erhöhten Gehalt für die Schwermetalle Blei,

Quecksilber oder Arsen auf. Ebenso finden sich in der Literatur Daten zur

Schwermetallbelastung von aus China bezogenen Rohdrogen der TCM (Han u.a. 2008; Wu

u.a. 2008).

In einer aktuellen Studie fanden sich je nach Berechnung der Aufnahmemenge der

Schwermetalle bei Zubereitung eines Dekoktes und akuter Exposition versus vollständiger

Ingestion der Rohdrogen und chronischem Gebrauch in 1-69% der Proben

gesundheitsschädliche Werte (Harris u.a. 2011). Neben analytischen Studien finden sich

Fallberichte zu Schwermetallintoxikationen im Zusammenhang mit der Verwendung von

TCM-Arzneien. Es wird zum Beispiel über Blei-Intoxikation dreier Erwachsener in

Hongkong nach dem Gebrauch einer TCM-Pille berichtet (Auyeung u.a. 2002); Blei-

Intoxikation einer Patientin in England mit dem klinischen Bild eines akuten Abdomens

(Anderson u.a. 2001), sowie chronischen Arsen-Intoxikationen in den USA (Hanjani u.a.

19 Einleitung

2007) und Korea (Lee u.a. 2004) und Quecksilber-Intoxikation eines Kindes in China, mit

dem Auftreten von Tics (Li u.a. 2000). Auch über topischen Gebrauch von TCM-Arzneien

mit schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund von Schwermetallbelastungen der

verwendeten Mischungen wird berichtet (Wu u.a. 2013). Da - in unserer Umwelt - durch

bessere Standards und mehr Kontrollen, Schwermetallvergiftungen immer seltener werden, ist

es heute problematischer, diese Nebenwirkungen richtig zu diagnostizieren (Garvey u.a.

2001).

Gründe für die Verunreinigung von TCM-Arzneien mit Schwermetallen können

umweltverschmutzte Böden durch Industrie oder Düngemittel, eine erhöhte

Akkumulationsrate bestimmter Pflanzen (Wei u.a. 2008), falsche Bedingungen beim weiteren

Herstellungsprozess (wie z. B.: Trocknen, Rösten, Braten etc.), wie auch ungünstige

Bedingungen beim Lagern oder Verpacken sein. Somit ist der Gehalt an Schwermetallen in

Drogen pflanzlicher oder tierischer Herkunft sehr unterschiedlich; abhängig von der

Aufnahmekapazität und der Besonderheit des Stoffwechsels der jeweiligen Organismen sowie

der Bodeneigenschaften.

Zu den Grenzwerten von toxischen Schmermetallen in medizinischen Produkten pflanzlichen

oder tierischen Ursprungs gibt es eine Empfehlung des deutschen Gesundheitsministeriums

aus dem Jahr 1991 mit 5 mg/kg für Blei, 0,2 mg/kg für Cadmium und 0,1 mg/kg für

Quecksilber (Anonym 1991). Zudem hat die WHO 2007 für medizinische Pflanzen die

Empfehlung ausgesprochen die Werte von 10 mg/kg für Blei und 0,3 mg/kg für Cadmium

nicht zu überschreiten (WHO 1998). In der Monographie 'Pflanzliche Drogen' des

Europäischen Arzneibuches 7.3 werden die Grenzwerte mit 5 mg/kg für Blei, 1,0 mg/kg für

Cadmium und 0,1 mg/kg für Quecksilber angegeben (soweit in den Monographien der

einzelnen Drogen keine gesonderten Grenzwertangaben vorhanden sind) (PhEur 2013). Die

Europäische Kommission wiederum beschloss eine ab dem 1. Juli 2009 gültige Regelung der

Grenzwerte für Schwermetalle in Nahrungsergänzungsmitteln mit den Werten 3,0 mg/kg für

Blei, 1,0 mg/kg für Cadmium und 0,1 mg/kg für Quecksilber (Gasser u.a. 2009). Eine

Arbeitsgruppe des Bundesverbandes der Arzneimittel-Hersteller (B.A.H.) beurteilte die

Grenzwerte nach der Analyse vieler Daten zu Schwermetallbelastung von verschiedenen

Pflanzen. Sie empfehlen die Grenzwerte von 10 mg/kg für Blei, 1,0 mg/kg für Cadmium und

0,1 mg/kg für Quecksilber. Als Ergebnis einer anderen Studie wurden diese Grenzwerte

ebenfalls anerkannt, jedoch unter Berücksichtigung einiger Ausnahmen für Pflanzen, welche

bestimmte Schwermetalle akkumulieren (Gasser u.a. 2009). Für solche stoffwechselbedingten

20 Einleitung

höheren Aufnahmen sind somit auch höhere Gehalte in Arzneidrogen zulässig. In der Praxis

wird spezifisch für jede Art der Gehalt des 90%-Perzentils als Maximalgehalt akzeptiert.

Zur Übersicht sind in Tabelle 1 die verschiedenen Empfehlungen nochmals dargestellt:

Tabelle 1: Grenzwertempfehlungen für Schwermetalle

Grenzwertempfehlung Blei (mg/kg) Cadmium (mg/kg) Quecksilber (mg/kg)

Gesundheitsministerium

1991

5

0,2

0,1

WHO 2007 10 0,3 -

Monographie 'Pflanzliche

Drogen' Ph.Eur. 7.3/1433

5 1 0,1

Europäische Kommission

2009

3 1 0,1

Arbeitsgruppe B.A.H 10 1 0,1

(Gasser u.a. 2009) 10 1 0,1

1.4.3 Verunreinigung mit Pestizidrückständen

Weltweit finden circa 1.350 chemische Pflanzenschutzmittel (PSM) Anwendung. Es ist

nahezu unmöglich, eine Droge auf alle bekannten PSM zu testen. Der Nachweis erfolgt meist

durch Multimethoden (die häufigsten PSM zusammengefasst), gruppenspezifisch (z.B:

Dithiocarbamate) oder auch einzeln. In Pestizidlaboren können in der Regel nur 400-600

verschiedene Stoffe nachgewiesen werden (Klier 2010). Pestizide und Düngemittel sind in

landwirtschaftlichen Gebieten die Hauptursache von Verunreinigungen durch Schwermetalle

(Lee u.a. 2012). In mehreren Studien wurden in chinesischen Drogen Verunreinigungen mit

PSM gefunden, welche teilweise die Grenzwerte überschritten (Wong 2007; Xue 2008; Xue

u.a. 2008). Auch das seit Jahrzehnten verbotene DDT5 konnte nachgewiesen werden (Leung

u.a. 2005).

Die Grenzwerte von Pflanzenschutzmittelrückständen in pflanzlichen Drogen und Extrakten

sind im Ph.Eur. 7.0, Kapitel 2.8.13 'Pestizid-Rückstände' geregelt. Das Kapitel enthält eine

Tabelle mit Pestiziden und ihren jeweiligen Grenzwerten. Für Pflanzenschutzmittel welche

dort nicht gelistet sind gilt die Europäische Verordnung Nr. 396/2005 (geändert durch

839/2008) inklusive aller Updates und Anhänge. Wenn ein bestimmter Stoff auch dort nicht

gelistet ist, wird der Grenzwert nach folgender Formel berechnet:

5 DDT = Dichlordiphenyltrichlorethan, nur noch zur Bekämpfung von krankheitsübertragenen Insekten zulässig

21 Einleitung

ADI = erlaubte Tagesdosis in mg/kg KG, wird von der FAO6/WHO veröffentlicht

M = Körpermasse in kg

MDD = Tagesdosis der pflanzlichen Droge in kg

Für Drogenzubereitungen richtet sich die Berechnung der Grenzwerte nach dem maximalen

Grenzwertes der pflanzlichen Droge und dem Drogen/Extraktverhältnis, sofern dieses ≤ 10

ist. Zudem findet sich im Europäischen Arzneibuch der Zusatz: „Eine völlige oder teilweise

Befreiung von der Prüfung kann von der zuständigen Behörde gewährt werden, wenn für jede

Charge die Behandlung (Art und Menge der eingesetzten Pestizide, Zeitpunkt des Einsatzes

während des Anbaus und der Ernte) bekannt ist und entsprechend der GACP7 genau

überprüft werden kann“ (Ph.Eur. 7.0/2.8.13.) (Klier 2010).

Folglich muss bei fehlender Kenntnis über die Entstehungsgeschichte einer Drogencharge das

ganze Spektrum der Pestizidwirkstoffe untersucht werden, um zu gewährleisten, dass die Droge

verkehrsfähig ist. Die Kosten dafür sind erheblich. Hinzu kommt, dass in heterogenen Chargen

z.B. aus Sammelware oder kleinflächigem Anbau eine repräsentative Probenentnahme erschwert

wird, und damit die Aussage des Ergebnisses weniger sicher ist (Heuberger u.a. 2008).

Bei Ware aus dokumentiertem und kontrolliertem Anbau oder auch dokumentierter Sammlung

und entsprechender Lagerung kann, bei Einsatz von Pestiziden, ganz gezielt auf die speziellen

Rückstände untersucht und somit Untersuchungsaufwand und -kosten verringert werden. Oder es

kann ganz auf die Rückstandsuntersuchung verzichtet werden, wenn keine Pestizide angewendet

werden und die Anbauflächen nachweislich rückstandsfrei sind, wie dies im deutschen Anbau der

Fall ist. In Deutschland sind für diese Arzneipflanzengruppe keine Pestizide zugelassen oder

genehmigt, so dass diese im heimischen Anbau gegenwärtig generell nicht eingesetzt werden

dürfen.

In der aktuellen Ausgabe des Chinesischen Arzneibuches (2010) wurden die jeweiligen

analytischen Methoden für 9 Organochlor-Insektizide, 3 Pyrethroide und 12

phosphororganische Pestizid-Verbindungen ergänzt; mit dem Ziel, die Kultivierung und somit

auch die Qualität der TCA zu standardisieren. Desweitern werden Maximalwerte für

Rückstände von 9 Organochlor-Insektizide für medizinische Produkte vorgeschrieben. Für

Pyrethroide oder phosphoroganische Verbindungen sind bisher keine Grenzwerte für deren

Rückstände beschrieben (Yang 2011).

6 Die Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (englisch: Food and Agriculture Organization of

the United Nations, FAO) 7 Good Agricultural And Collection Practice (engl.: „Gute Praxis für die Sammlung und Anbau von Arzneipflanzen“

http://de.wikipedia.org/wiki/Englische_Sprache

22 Einleitung

Interessanterweise ist die Wasserlöslichkeit von Pestiziden nicht notwendigerweise ein

Indikator für den Übertritt ihrer Rückstände in den Tee. Die Dauer der Auskochung hat

jedoch einen Einfluss auf die Menge an Pestiziden, die in Lösung gehen (Jaggi u.a. 2001).

1.4.4 Mikrobiologie und Mykotoxine

Mikrobiologische Kontamination ist das nicht beabsichtigte oder versehentliche Hinzufügen

von infektiösem Material wie Bakterien, Hefen, Schimmelpilze, Viren, Prionen, Protozoen

oder ihrer Toxine oder Nebenprodukte. Auch wenn mikrobiologische Verunreinigungen

durch den Kochvorgang gemindert werden können, können einige Bakteriensporen oder

Pilzsporen verbleiben und gesundheitliche Probleme verursachen. Es gibt Berichte über

Extrakte von Rosenwurz welche mit Bacillus subtilis verunreinigt waren und Leberschäden

bei ihren Konsumenten verursacht haben. In der TCM sind zudem Aflatoxine, wie sie häufig

in der klassischen Rezeptur Yuejebaohe Wan gefunden werden, eine bekannte Gefahr (Ting

u.a. 2013).

In Ph.Eur. 7.0/5.1.8. 'Mikrobiologische Qualität pflanzlicher Arzneimittel zum Einnehmen'

erfolgt die Einteilung in drei Kategorien: A, B, C. Je nachdem, ob dem pflanzlichen

Arzneimittel vor der Anwendung siedendes Wasser hinzugefügt wird (A), der

Herstellungsprozess bereits einen Verarbeitungsschritt enthält, welcher die Keimzahl

reduziert (B - zutreffend z.B. für Granulate) oder (C), einen Verarbeitungsschritt enthält,

welcher die Keimzahl nicht sicher reduziert, gibt es für die verschiedenen Kategorien

unterschiedliche Grenzwertangaben. Getestet wird nach Ph.Eur. 7.0/5.1.8 auf die Gesamtzahl

aerober Mikroorganismen, auf die Gesamtzahl an Hefen und Schimmelpilzen, auf - gegen

Gallensalze tolerante - gramnegative Bakterien, sowie Escherichia coli und Salmonellen.

Mykotoxine sind sekundäre Stoffwechselprodukte von Schimmelpilzen. Sie sind auch in

geringen Mengen sehr toxisch und kanzerogen. Pflanzliche Drogen können generell mit

Pilzsporen besiedelt sein. Somit stellen Faktoren wie die Umgebungstemperatur und der

Feuchtigkeitsgehalt während der Lagerung für das Pilzwachstum einen wichtigen Aspekt dar.

In der neuen Ausgabe (2010) des chinesischen Arzneibuches wurde für einige Drogen, wie

z.B. Persicae Semen und Armeniacae Amarum Semen, die Prüfung auf Aflatoxine eingeführt

(Zhong 2010).

Die Kontamination von Arzneidrogen mit Mykotoxinen ist bislang nur für Aflatoxine in der

Aflatoxinverbotsverordnung geregelt. Der Grenzwert für Aflatoxin B1 ist mit 2 µg/kg und für die

Summe der Aflatoxine B1, B2, G1 und G2 mit 4 µg/kg angegeben. Für Ochratoxin A gibt es

Grenzwertangaben; u.a. für Säuglingsnahrung von 0,5 μg/kg und für getrocknete Weintrauben

23 Einleitung

von 10 μg/kg (Heuberger u.a. 2008). In mehreren Studien konnten Ochratoxine in Süßholzwurzel

(Glycyrrhizae Radix) und deren Produkten nachgewiesen werden (Arino u.a. 2007; Herrera u.a.

2009; Chen u.a. 2011). Die höchsten Werte fanden sich für getrocknete Ware.

Immer wieder fallen Handelsproben durch extrem niedrige Keimzahlen auf, die auf die

Durchführung bestimmter, in Europa nur nach Registrierung zulässiger, keimreduzierender

Maßnahmen im Verlauf des Produktions- bzw. Handelsprozesses hinweisen (Heuberger u.a.

2008).

1.4.5 Falsche Identifikation

Die präzise Definierung der botanischen Identität jeder Droge ist von zentraler Bedeutung um

ihre konsistente Wirksamkeit und auch ihre Sicherheit garantieren zu können.

Das hierzulande bekannteste Beispiel von falscher Identifikation und somit Verwechslung

chinesischer Drogen stammt aus Belgien. Hier wurden die Drogen Guang Fanji (Aristolochia

fanchi) und Han Fangji (Stephania tetranda) vermutlich aufgrund eines Übersetzungsfehlers

der im Pinjin8 sehr ähnlichen Namen verwechselt. Patienten hatten Anfang der 1999er Jahre

im Rahmen eines Diätprogrammes Kapseln, welche 100-200mg Aristolochia fanchi

enthielten, über einen Zeitraum von 5-20 Monaten dreimal täglich eingenommen

(Vanherweghem 1998). Dies führte bei etwa 3-5% der Patienten zu akutem Nierenversagen

und Dialysepflichtigkeit. Grund für die verheerenden Folgen waren Aristolochiasäuren, die

neben ihrer Nephrotoxizität auch kanzerogene Wirkungen haben (Cosyns 2003). Dieser und

andere Fälle zeigen, wie wichtig die exakte Identifikation der Drogen ist, um die

Therapiesicherheit zu maximieren.

Die Identifikation der Drogen erfolgt zum einen anhand makroskopischer, sensorischer und

mikroskopischer Eigenschaften. Jedoch ist dies für Drogenextrakte nur sehr eingeschränkt

möglich. Des Weiteren sind chromatographische Methoden (DC, GC, HPLC)9 oder die

NIR/MIR-Spektroskopie10

zum genaueren Identitätsnachweis notwendig.

Die botanische Homogenität ist für die aus China importierten Drogen nicht immer

gewährleistet, da viele der Produkte nicht aus kontrolliertem Anbau, sondern aus

Wildsammlungen oder kleinflächigen Kulturen stammen. Dies ist ein Aspekt, der die

Identifizierung der Drogen in Deutschland erschwert. Ziel ist es, für jede botanische Art einen

repräsentativen chemischen Fingerprint zu erstellen, jedoch müssen hierfür zahlreiche Proben

verschiedener geographischer Herkunft und Erntezeiten analysiert werden. Zudem müssen bei

8 Pinjin = lateinische Umschrift des Chinesischen 9 DC = Dünnschichtchromatographie, GC = Gaschromatographie, HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 10 NIR = Nahinfrarot(-spektroskopie), MIR = Mittelinfrarot(-spektroskopie)

24 Einleitung

der Erstellung dieser sogenannten Fingerprints auch die unterschiedlichen

Aufbereitungsverfahren berücksichtigt werden, da sie die Zusammensetzung der chemischen

Inhaltsstoffe wesentlich beeinflussen können. Die Drogenmonographien des Chinesischen

Arzneibuches sind zur Identitätsbestimmung noch ungenügend. Teilweise werden nur

mikroskopische Prüfungen verlangt (Hempen u.a. 2007). Zudem sind die in der Pharm. PR of

China angegebenen DC-Chromatogramme nicht immer reproduzierbar. Ein weiteres Problem

ist, dass Referenzsubstanzen meist sehr teuer sind. Wenn Referenzsubstanzen nicht bekannt

oder nicht erhältlich sind, werden in China DC-Chromatogramme mit Referenzdrogen

hergestellt. Zudem werden Gehaltsbestimmungen oft an unspezifischen Inhaltsstoffen

durchgeführt. Eine sichere Prüfung auf Identität kann aber nur über die Analyse

charakteristischer Inhalts- und Wirkstoffmuster erreicht werden. Derzeit werden sogenannte

'Analyse-Monographien' von einer Expertengruppe im Rahmen der Erstellung von

Monographien ausgearbeitet.

Methode der Wahl für die Identitätsbestimmung ist die Hochleistungs-

dünnschichtchromatographie (HPTLC) und für die Gehaltsbestimmung die HPLC, da dieses

Verfahren in der Quantifizierung noch genauer ist (Gasser 2011).

Für die Identitätsbestimmung von Granulaten ist die Methode der ersten Wahl die DC, ebenso

kann die HPLC-Fingerprint Methode angewandt werden. Die häufig von Apotheken

verwendete NIR/MIR-Spektroskopie ist zurzeit nur ein chargenspezifischer Vergleich und ist

nicht als Identitätsbeweis anerkannt. Eine mikroskopische Identitätsbestimmung ist nicht

möglich. Für das jeweilig angewandte Verfahren stellt sich die Frage, ob es spezifisch genug

ist, um Zumischungen, Verwechslungen bzw. Verfälschungen sicher zu erkennen. Die

aktuelle Datenlage ist hierzu noch ungenügend.

Wie bereits im Abschnitt 1.3.2 erläutert, müssen alle Drogen in der Apotheke auf ihre

Identität getestet werden. Nach Schätzungen werden höchstens 30% aller prüfpflichtigen

Substanzen überhaupt in den Apotheken überprüft. Gründe hierfür sind am ehesten

ökonomische. Jährlich werden ca. 250 Rohdrogen als vermeintlich falsch an die

Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) geschickt (Zhong 2009).

1.4.6 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen

Der Zusatz von nicht deklarierten chemischen Stoffen ist 'per definitionem' betrügerische

Absicht. In der Regel betrifft das Problem chinesische Fertigarzneien in Form von Pillen oder

auch Salben. In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte (Ernst 2002). Meist machten

starke therapeutische Effekte oder auch schwerwiegende Nebenwirkungen auf den Zusatz

25 Einleitung

nicht deklarierter synthetischer Arzneistoffe aufmerksam. In einer analytischen Studie aus

dem Jahr 1997 wurden 2.609 chinesische Arzneien untersucht; 23,7% von ihnen enthielten

mindestens einen nicht deklarierten Arzneistoff. Die Liste der zugesetzten Stoffe ist lang und

beinhaltet z.B. Phenytoin, Glibendamid, Diazepam, Dexamethason, Phenylbutazon, Sildenafil

oder Warfarin. In Salben werden zumeist Corticoide als zugesetzte Stoffe gefunden. Meist

handelt es sich bei den betroffenen Präparaten um Fertigarzneien, welche über das Internet

bezogen, und, als aus Kräutern hergestellte Nahrungsergänzungsmittel vermarktet werden

(Ernst 2002). Bei Granulaten besteht prinzipiell ebenfalls die Gefahr zugesetzter synthetischer

Arzneistoffe. Berichte darüber sind aber bislang nicht bekannt geworden.

1.4.7 Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen

Die Überzeugung Phytotherapie sei, da sie natürlichen Ursprungs ist, harmlos und habe keine

Nebenwirkungen, ist relativ weit verbreitet (Ernst 1998). Es gibt jedoch eine Reihe von

Pflanzendrogen mit toxischen Inhaltsstoffen. Diese toxischen Inhaltsstoffe können jedoch

auch als wichtige Wirkstoffe fungieren; umso wichtiger ist die Kontrolle und richtige

Anwendung der potentiell gesundheitsschädlichen Drogen. In der vergangenen Ausgabe des

Chinesischen Arzneibuches (2005) wurden allein 59 von Pflanzen stammenden Drogen als

toxisch klassifiziert (Wang u.a. 2009).

Ein bekanntes Beispiel für einen Wirkstoff mit toxischem Potential ist das in Ephedra Herba

enthaltene Alkaloid Ephedrin - es hat sympathomimetische Wirkungen. Ephedrinhaltige

Arzneimittel stehen auf der Doping-Liste des International Olympic Committee (IOC) und

des Deutschen Sportbundes und bedürfen somit für Einfuhr, Ausfuhr, Besitz, Lagerung und

Handel innerhalb der EU einer Erlaubnis der Bundesopiumstelle des BfArM (Zhong 2009).

Weitere Beispiele für toxische Substanzgruppen sind Pyrrolizidinalkaloide wie sie z.B. in

Arnebiae Radix, Lithospermi Radix oder Farfarae Flos vorkommen. Ihre Abbauprodukte

haben hepatotoxische Wirkungen. Safrol, Isosafrol, ß-Asaron, Estragol oder Methyl-Eugenol

sind ebenfalls toxische Inhaltsstoffe. Sie gehören zu der Gruppe der Alkylbenzole. Safrol ist

z.B. in Asari Herba zu finden und hat neben hepatotoxischen auch nephrotoxische und

kanzerogene Wirkungen (Gasser 2011).

Auch Aconitin, ein Alkaloid aus der Eisenhut-Wurzel (Aconiti Radix) ist ein bekannter

toxischer Inhaltsstoff. Er gilt als einer der stärksten Pflanzengifte überhaupt. Die Eisenhut-

Wurzel wird in der chinesischen Medizin in präparierter Form verwendet, das heißt, dass die

Wurzel komplexen Verarbeitungsmethoden unterzogen wird, um den Aconitingehalt auf ein

therapeutisch verträgliches Maß zu senken. Die Rolle der Präparierung der Eisenhutwurzel als

Entgiftungsverfahren ist wissenschaftlich gut erforscht und bekannt. Dennoch sind

26 Einleitung

Vergiftungen mit Aconitin nicht selten und wenn sie auftreten, oft schwerwiegend. Die

Gründe hierfür liegen meist in der falschen Anwendung der Droge. Entweder werden

ungenügend behandelte Drogen verwendet, oder es werden keine ausreichenden

Informationen zur Art der Anwendung gemacht (Chen u.a. 2012). Dies zeigt ein Fall aus

England. Ein 22-jähriger Mann trank irrtümlicherweise ca. 10 ml eines alkoholischen Extrakts

aus Aconiti Radix, der für den topischen Gebrauch vorgesehen war. Dabei nahm er ca. 1-5 mg

Aconitin auf. Bereits nach wenigen Minuten traten die ersten Symptome auf. Er erlitt

Kammerflimmern mit Herzinsuffizienz (Kolev u.a. 1996). In Deutschland müssen die

verwendeten Eisenhut-Wurzelpräparate vor ihrer Abgabe auf ihren Aconitingehalt bestimmt

werden. Aufgrund der Wichtigkeit der richtigen Verarbeitung der toxischen Droge, darf dies

nur in Firmen geschehen, die eine gesetzlich vorgeschriebene Genehmigung dafür erhalten

haben (Bauer u.a. 2013).

Bereits erwähnt wurde zudem die Toxizität der Aristolochiasäure. Ihre toxischen

Auswirkungen sind auch als Aristolochiasäure-Nephropathie (AAN) bekannt. Des Weiteren

hat sie auch kanzerogene Eigenschaften. Neben den genannten Fällen aus Belgien wurden

z.B. in Asien bis zum Jahr 2008 insgesamt 156 Fälle von AAN dokumentiert, wobei von einer

hohen Dunkelziffer ausgegangen wird (Debelle u.a. 2008).

Bedenkliche Arzneimittel dürfen laut AMG §5(1) nicht in den Verkehr gebracht werden. In

Deutschland gelten aufgrund eines Stufenplanes vom damaligen Bundesgesundheitsamt seit

1981 alle „Aristolochiasäure-haltigen Human- und Tierarzneimittel, einschließlich

phytotherapeutischer und homöopathischer Arzneimittel, die unter Verwendung

Aristolochiasäure-haltiger Pflanzen hergestellt werden“ als bedenklich (Wikipedia

Aristolochiasäuren ). Wenn andere Teile der aristolochiahaltigen Stammpflanze verwendet

werden, müssen diese wegen der Verwechslungsgefahr mit von Aristolochia-Arten

gewonnenen Drogen auf diese geprüft werden, obwohl sie diese selbst nicht enthalten.

Gelistet sind dort Akebiae caulis, Asari heterotropoides radix, Asari sieboldii radix,

Aucklandiae radix, Clematidis armandii caulis, Clematidis montanae caulis, Cocculi radix,

Sinomenii caulis und Stephaniae tetrandrae radix.

Dies sind nur einige Beispiele zur Verdeutlichung, dass der richtige Umgang und ein

fundiertes Wissen der TCM-Therapeuten eine entscheidende und wichtige Rolle für die

Sicherheit der TCM-Arzneitherapie spielen. Dank der wissenschaftlichen Fortschritte können

immer mehr Inhaltsstoffe pflanzlicher Drogen identifiziert werden und Methoden entwickelt

werden, um den Nachweis bei der Qualitätskontrolle zu erleichtern.

27 Einleitung

1.4.8 Sonstige Probleme und Herausforderungen

Nomenklatur

Eine international einheitliche Nomenklatur der TCM-Drogen ist für die Therapiesicherheit

unabdingbar. Aus der Pinjing-Bezeichnung geht nicht immer eindeutig hervor, welcher

Pflanzenteil oder welche Pflanze oder Stammpflanze überhaupt gemeint ist. Das führt dazu,

dass es leicht zu Verwechslungen, unter anderem mit toxischen Drogen, kommen kann.

Genauere Angaben macht dabei die lateinische bzw. pharmazeutische Bezeichnung der

Pflanzen. Zudem sollte immer der verwendete Pflanzenteil und ggf. auch der

Verarbeitungsprozess angegeben sein (Wu u.a. 2007). Verwechslung von nicht toxischen mit

toxischen Arzneipflanzen aufgrund ähnlicher Nomenklatur sind in der Literatur beschrieben.

Das bekannteste Beispiel ist die erwähnte AAN-Fallserie aus Belgien.

Behandlung mit ionisierenden Strahlen

Die Bestrahlung chinesischer Drogen mit ionisierenden Strahlen ist eine offizielle Methode

im Chinesischen Arzneibuch zur Sterilisation (App. XVI, Nr.3). Für Importeure in die USA

oder Australien ist diese sogar zwingend vorgeschrieben. Laut AMG §7 (1) ist es in

Deutschland verboten „radioaktive Arzneimittel oder Arzneimittel, bei deren Herstellung

ionisierende Strahlen verwendet worden sind, in den Verkehr zu bringen, es sei denn, dass

dies durch Rechtsverordnung nach Absatz 2 zugelassen ist.“ Mit der Verordnung über

radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV, i.F.v.

19.01.2007) werden Ausnahmen vom Verbot zugelassen. Diese betreffen aber keine

pflanzlichen Produkte, sondern Verbandsstoffe, Implantate etc. Somit ist die Bestrahlung für

Arzneipflanzen generell nicht zulässig. Beim 7. ZL11

-Expertenforum wurde der starke

Rückgang der Kontamination von chinesischen Arzneidrogen mit Aflatoxinen und Keimen

diskutiert. Die Vermutung der Experten war eine generelle Bestrahlung aller Arzneidrogen in

China nach der SARS Pandemie12

(Schäfer 2005). Eine Vorschrift zur Testung der Drogen

auf Bestrahlung existiert derzeit in Deutschland noch nicht.

Interaktion mit chemischen Medikamenten

Die Interaktion chinesischer Drogen mit chemischen Medikamenten ist ein noch nicht

ausreichend erforschter Bereich. Vor allem Medikamente mit enger therapeutischer Breite wie

z.B. Warfarin, Digoxin oder Cyclosporin können durch die Interaktion mit pflanzlichen

11

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V. 12

SARS Pandemie 2002/2003: Auftreten des Schweren Akuten Atemwegssyndrom (SARS) hervorgerufen durch

SARS-assoziierten Coronavirus

28 Einleitung

Arzneien in ihrer Wirkung beeinflusst werden. Bekannte Wechselwirkungen gibt es z.B. bei

der Verwendung von Salvia miltiorrhizae radix mit Antikoagulantien oder

Thrombozytenaggregationshemmern, da die Droge deren Wirkung verstärken kann. Wichtig

ist auch hier wieder ein fundiertes Wissen des Therapeuten über bekannte Wechselwirkungen.

Auch die ausreichende Kennzeichnung der aus dem Internet erhältlichen oder frei

verkäuflichen Präparate ist ein wesentlicher Aspekt für die Therapiesicherheit. Um

Wechselwirkungen als diese zu identifizieren zu können, ist primär die Information an den

behandelnden Arzt über den simultanen Gebrauch von pflanzlichen und chemischen Arzneien

notwendig. Jedoch verschweigen viele Patienten den Gebrauch von pflanzlichen Arzneien, da

sie die potentiellen Wechselwirkungen unterschätzen (Hu u.a. 2005; de Lima Toccafondo

Vieira u.a. 2012). Das mangelnde Wissen über Interaktionen zwischen pflanzlichen

Produkten und chemischen Medikamenten und auch die fehlende Informationsübermittlung

der Patientin an die sie behandelnden Ärzte über die Verwendung pflanzlicher Heilmittel,

stellen eine Herausforderung für die Ärzte und ein Sicherheitsrisiko für die Patienten dar (de

Lima Toccafondo Vieira u.a. 2012).

Eine Studie in den USA aus dem Jahr 1998 ergab, dass die Hälfte der Patienten, die

chinesische Arzneitherapie verwenden, dies ihrem Arzt nicht mitteilen (Eisenberg u.a. 1998).

Ernst u.a. schlussfolgerte dadurch ein erhöhtes Risiko, dass UAW durch Interaktionen

zwischen chemischen Medikamenten und pflanzlichen Heilmitteln oder UAW allein durch

die Anwendung von pflanzlichen Heilmitteln fehldiagnostiziert werden können (Ernst 2002).

Verarbeitung und Aufbereitung der Rohdrogen

Neben Problemen welche durch den Herstellungs- bzw. Verarbeitungsprozess der Rohdrogen

entstehen können, wird in diesem Abschnitt auch das Pao-Zhi-Verfahren erläutert - ein

traditionelles Verarbeitungsverfahren der chinesischen Rohdrogen. Durch die verschiedenen

Verfahren wird die therapeutische Wirkung der Heilpflanze verändert oder spezifiziert.

Generell kann man durch die Verarbeitung verschiedene Ziele erreichen: die Minderung der

Toxizität oder auch eine Wirkungsverstärkung. Zum Beispiel wird die Eisenhutwurzel

(Aconitum carmichaeli) nach längerem Einweichen noch bis zu sechs Stunden gekocht, bis in

der aufgeschnittenen Wurzel kein weißes Zentrum mehr zu erkennen ist. Danach werden die

Wurzeln getrocknet. Durch dieses Verfahren entsteht die wesentlich weniger toxische

präparierte Eisenhutwurzel (Aconiti radix praeparata). Zudem lassen sich pharmakologische

Eigenschaften wie die Geschmacksrichtung, das Temperaturverhalten oder die

Wirkungsrichtung ändern. Auch kann eine Droge durch ihre Verarbeitung die

Funktionskreiszugehörigkeit wechseln, wie es z.B. durch das Rösten mit Reiswein (Jiu-Zhi-

29 Einleitung

Verfahren) von Rhabarberwurzeln und –wurzelstock (Rhei Rhizoma et Radix) geschieht. Vor

der Verarbeitung ist der Wirkort das untere Calorium13

und der Verdauungstrakt, nach dem

Rösten verlagert sich die Wirkung auf das obere Calorium. Die therapeutische Wirkung einer

Droge kann sich durch die Weiterverarbeitung verstärken. Zum Beispiel soll die

lungenbefeuchtende und hustenstillende Wirkung von Huflattichblüten (Farfarae Flos) durch

das Rösten mit Honig verstärkt werden. Weiterhin können durch Pao-Zhi-Verfahren

unangenehme Gerüche oder ein unangenehmer Geschmack beseitigt werden. Die

Präparationsverfahren sind sehr vielfältig. Die chinesischen Heilkräuter können

beispielsweise einzeln oder in speziellen Kombinationen geröstet, gedämpft, gebacken oder

gekocht werden. Dies kann ohne einen Zusatz oder auch unter Verwendung von Honig,

Ingwer, Wein oder Essig geschehen. Sie können außerdem unter Sauerstoffabschluss erhitzt,

destilliert oder fermentiert werden. Einige Heilpflanzen müssen keimen, bevor sie

therapeutisch angewendet werden. Daneben gibt es noch viele weitere Präparationsverfahren.

Für einen Pharmazeuten sind die Kenntnisse der Pao-Zhi-Verfahren bei der Identifikation und

Beurteilung der Qualität der Droge unentbehrlich (Blaszczyk 2000). Einige Heilpflanzen

dürfen nur in verarbeiteter Form in den Handel gebracht werden. Wird eine Rohdroge falsch

oder ungenügend präpariert besteht die Gefahr, dass der Anteil an toxischen Inhaltsstoffen zu

hoch ist. Somit gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen der Verarbeitung, der Qualität

und der Sicherheit der chinesischen Arzneien. Einige toxische Effekte oder Nebenwirkungen

sind auf ungenügende Verarbeitungsmethoden zurückzuführen. Die Standardisierung der

Verarbeitungsprozesse ist ebenso wichtig für die Therapiesicherheit und –qualität, wie ihre

Authentifizierung (Zhao u.a. 2010). In Pharmeuropa 22.2 wurde ein Vorschlag zur Erstellung

eines neuen Kapitels 5.18. Preparation of Drugs for Traditional Chinese Medicines'

veröffentlicht. Nachfolgend wurde dieses Kapitel in Pharmeuropa 24.4 mit der neuen

Bezeichnung 'Processed drugs for traditional Chinese medicine: glossary' erneut

veröffentlicht. Das Kapitel gibt eine Zusammenfassung der verschiedenen

Verarbeitungsmethoden und zusätzlich auch eine Anleitung zur Herstellung eines Dekoktes

(Bauer u.a. 2013).

Falscher Gebrauch

Unter falschen Gebrauch traditionell chinesischer Arzneimittel fallen alle missbräuchlichen,

inadäquaten oder falschen Verwendungen der Drogen aufgrund von Unwissenheit,

Fahrlässigkeit oder Vorsatz. Ein Großteil von Nebenwirkungen treten bei Patienten auf,

13 Calorium, auch Wärmebereich genannt. In der chinesischen Medizin gliedert sich der menschliche Körper in 3

Wärmebereiche. Jedem Wärmebereich sind bestimmte Funktionskreise zugeordnet.

30 Einleitung

welche sich pflanzliche Arzneien selbst verschreiben (Ernst 2002). Eine große Menge der

ephedrinhaltigen Ephedra Herba wurde missbräuchlich in vielen Diät-Produkten zur

Gewichtsreduzierung verwendet. Dieser unwissentliche Konsum von Ephedra-haltigen

Produkten verursachte viele Fälle von Vergiftungen, einige von ihnen waren schwerwiegend

(Lee u.a. 2000). Auch für die Fälle der Aristolochiasäure-Nephropathie in Belgien wurden

chinesische Kräuter als Zusatz für ein Diät-Produkt zur Gewichtsreduktion verwendet. Hier

führte die geringe Kenntnis über die aus China stammenden Kräuter zur Verwechslung mit

giftigen Drogen.

Fertigarzneien

Chinesische Fertigarzneimittel sind in Deutschland nicht zugelassen. Sie verfügen nicht über

eine Arzneimittelzulassung und sind somit illegal. Zur Zulassung schreibt die EU-Richtlinie

vor, dass ein traditionelles Phytotherapeutikum zuvor mindestens 30 Jahre medizinisch

angewendet wurde, davon muss es bereits 15 Jahre Anwendung in Europa erfahren haben.

Das Zulassungsverfahren ist streng und dauert sehr lange. Das Produkt wird auf seine

pharmazeutische Qualität, seine Therapiesicherheit und seinen Stand als traditionelles,

bewährtes Pflanzenmittel geprüft. Das heißt, dass Fertigarzneien, die z.B. über das Internet

bezogen werden und nicht über eine Zulassung als Arzneimittel verfügen, nicht von einer

deutschen Behörde geprüft worden sind. Sie können z.B. bedenkliche Bestandteile, wie

Schwermetalle oder toxische Pflanzen erhalten, oder durch synthetische Wirkstoffe

manipuliert sein. Die Art und Menge des Wirkstoffes kann ebenso unsicher wie inkonsistent

sein. Ein gutes Beispiel ist das als - rein pflanzlich - deklarierte Nahrungsergänzungsmittel

'Lida DaiDaiHua'. Es enthielt den verschreibungspflichtigen Wirkstoff Sibutramin in

doppelter in Deutschland zugelassener Dosierung. Das Fertigprodukt wurde über das Internet

bezogen (Arznei-telegramm 2005).

Im März 2012 wurde Allvent (Di’ao Xinxuekang) als erstes TCM Fertigarzneimittel auf dem

europäischem Markt in Holland zugelassen. Es enthält einen Extrakt aus Astragalus

membranaceus.

Hepatotoxizität

Durch Arzneimittel induzierte Leberschäden sind die Hauptursache für Markrückrufe von

Arzneimitteln und sind eine der größten Herausforderungen für die pharmazeutische Industrie

(Bjornsson 2006). Man unterscheidet Leberschädigungen durch eine direkte chemisch-

toxische Reaktion der Leberzellen von idiosynkratischen Leberschädigungen, welche nicht

vorhersehbar, nicht dosisabhängig und nur partiell reproduzierbar sind. Diese Art der

31 Einleitung

Hepatotoxizität trifft auf die TCA zu, sie betrifft nur Personen mit einer spezifischen

Sensibilität gegenüber bestimmten Substanzen. Ein gemeinsames Profil aller betroffenen

Personen konnte bislang nicht gefunden werden (Anonym 2005 ). Ebenso wenig konnte eine

einzelne TCM-Droge oder eine Drogenkombination als Ursache identifiziert werden.

Hepatotoxizität ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung, die auch tödlich enden kann. In der

Literatur sind 3 Fälle mit tödlichem Ausgang eines Leberversagens im Zusammenhang mit

der Verwendung von TCA beschrieben (Shaw 2010). In der internationalen Literatur sind 5

Fälle von Hepatotoxizität bei dem Gebrauch einer Kräutermischung, die unter anderem

Polygonum multiflorum Radix enthielt, veröffentlicht: zudem 11 weitere Fälle aus England

(But u.a. 1996; Park u.a. 2001; Mazzanti u.a. 2004; Panis u.a. 2005). In einem Review aus der

chinesischen Literatur wurden zwischen 1978 und 2008 wurden 24 Fälle von Hepatotoxizität

im Zusammenhang mit Polygonum multiflorum identifiziert (Zhang u.a. 2009). Einige der

Fälle lassen auf den falschen Gebrauch oder die ungenügende Verarbeitung der Droge

schließen. Leider wurden die Produkte jedoch nicht systematisch analysiert. In den meisten

Fällen hatten sich die Patienten die Droge selbst verschrieben, sodass der falsche Gebrauch

als mitverursachender Faktor gesehen werden kann (Zhang u.a. 2009). Duzende weitere Fälle

sind in der Literatur beschrieben, dennoch findet sich, wie bereits erwähnt, kein eindeutiger

Bezug zu einer bestimmten Droge. Eine gängige Methode von TCM-Therapeuten ist die

Kontrolle der Leberenzyme vor, während und nach der Therapie. Auch gibt es zur

Leberwerterhöhung unter der Behandlung mit TCM-Drogen Beobachtungsstudien. In einer

Studie aus England waren 1.265 Patienten eingeschlossen, die eine TCA-Behandlung

erhielten. Von ihnen wiesen 124 vor der Behandlung erhöhte Werte für ALT14

auf. Bei 71

von ihnen normalisierten sich die Werte während der Behandlung. Insgesamt 107 Patienten

entwickelten erhöhte Werte unter der Behandlung; von 94 der Patienten normalisierten sich

die Werte trotz weiterer Behandlung und 1 Patient entwickelte eine Hepatitis (Al-Khafaji

2000).

Hepatotoxizität in Fallberichten wird in der medizinischen Literatur oft von den

berichterstattenden Therapeuten auf einzelne Droge bezogen. In der Regel sind das diejenigen

Drogen, die bereits in anderen Studien als Ursache der Toxizität in Erwägung gezogen

wurden (McRae u.a. 2002). Drogen, die unter dem Verdacht stehen hepatotoxische

Nebenwirkungen aufzuweisen, sind Dictamnus dasycarpus, Astragalus membranaceus und

Paeonia lactiflora, auch wenn dies wissenschaftlich nicht nachgewiesen ist (Shaw 2010).

14 Alanin-Aminotransferase (ALAT, ALT) (früher: Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT genannt)

32 Einleitung

Weitere Kontaminanten

Neben dem traditionellem Pao-Zhi-Verfahren ist die Verarbeitung der Rohdrogen in

Granulate ein wichtiger Aspekt der TCA. Im Abschnitt 3.6.1 ist der Herstellungsprozess von

Granulaten ausführlich erläutert. Im Gegensatz zu den Rohdrogen, werden bei der Herstellung

von Granulaten weitere Stoffe verwendet. In der Regel gibt es eine Trägersubstanz (meist

Mais- oder Kartoffelstärke) auf welche das fertige und reduzierte Dekokt aufgesprüht wird.

Jedoch stellt sich die Frage, ob zudem andere Substanzen in diesem komplexen Prozess

verwendet werden und gegebenenfalls als schädliche Rückstände in dem fertigen Produkt

verbleiben. Beispiele könnten Lösungsmittelrückstände oder Bleich- und

Konservierungsmittel sein. Meist fehlen Informationen über den Herstellungsprozess. Auf

eventuelle Rückstände werden Granulate in Deutschland nicht routinemäßig getestet.

Weitere Kontaminanten in chinesischen Arzneien seien hier nur kurz erwähnt:

Dibenzodioxine und Dibenzofurane, Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK),

Polychlorierte Biphenyle oder Rückstände von Begasungsmitteln, wie auch Belastungen mit

Fäkalindikatoren (Gasser 2011).

PAK's können bei der sogenannten Pao Zhi-Zubereitung entstehen, wenn die Drogen bei

hohen Temperaturen geröstet werden. Neben PAK’s kann bei großer Hitzeeinwirkung unter

Anwesenheit von Zucker auch das giftige Acrylamid entstehen (Heuberger u.a. 2008). Für

Acrylamid sind keine Maximalwerte vorgeschrieben, jedoch gibt es Grenzwerte, bei deren

Überschreitung der Hersteller den Produktionsprozess optimieren muss.

Grenzwerte für PKA’s gibt es z.B. für: Säuglingsnahrung (1 μg/kg) oder geräucherten Fisch (5

μg/kg).

1.5 Sonderfall Granulate

1.5.1 Allgemeines zu Granulaten

In der Europäischen Pharmakopöe werden Granulate in Bezug auf die Arzneiformenlehre wie

folgt definiert: „Granulate sind Zubereitungen aus festen, trockenen Körnern, wobei jedes

Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln mit genügend Festigkeit darstellt, um verschiedene

Handhabungen zuzulassen.“ Granulate gehören in der Arzneiformenlehre, wie auch Pulver,

zu der Gruppe der Haufwerke aus festen, losen Teilchen. Im Vergleich zu Pulvern sind die

Partikel von Granulaten jedoch größer (Jacobsen 2010).

Granulate aus Kräutern, im Englischen auch als 'concenrated herbal extract powders'

bezeichnet haben ihren eigentlichen Ursprung in Japan. Dort wurde das Verfahren

33 Einleitung

ursprünglich für die Kampo-Medizin entwickelt. Von Japan aus gelang dieses Verfahren vor

allem nach Taiwan. Dort ist die Granulatherstellung durch die Entwicklung der vergangenen

30 Jahre mittlerweile fest im Gesundheitssystem verankert. Ihre Verbreitung und Beliebtheit

in Taiwan lässt sich unter anderem dadurch erklären, dass die Finanzierung der Granulate aus

Chinesischen Kräutern (bis zu einem Anteil von 6 g / Dosis) dort von den Versicherungen

übernommen wird. In den vergangenen Jahren haben der Gebrauch und die Herstellung von

Granulaten auch in China zugenommen. Das Herstellungsprinzip ist im Grunde immer das

Gleiche, jedoch gibt es regionale Unterschiede in Bezug auf einzelne Verfahrensschritte, vor

allem in den Ländern Taiwan und China. Im Folgenden wird zunächst das allgemeine

Verfahren zur Herstellung von Granulaten aus Kräutern erklärt. Nach Bezug der zu

verarbeitenden Rohdrogen, werden diese in der Regel von der produzierenden Firma auf

Pestizid- oder Schwermetallrückstände und auf ihre Identität getestet. Dann erfolgt zunächst

die Auskochung also Dekoktierung der Rohdrogen einzeln- oder aber in Kombination gemäß

eines klassischen Rezeptes - in gereinigtem Wasser. Für die klassischen Rezepturen werden

die einzelnen Drogen gegebenenfalls, wie für die Rezeptur traditionell vorgeschrieben, vor

der Dekoktierung nach dem Pao Zhi – Verfahren präpariert. In einem nächsten Schritt wird

die wässrige Lösung dann in einem Behälter geleitet in dem sie durch Verdampfung bei

geringer Temperatur konzentriert wird. Dadurch erhält man eine bereits konzentriertere,

dickflüssigere Lösung. Diese Lösung wird nun durch die sogenannte aufbauende

Granulierung zu einem Granulat verarbeitet. Hierbei entsteht das Granulatkorn aus einem

Granulatkeim, auch Hilfsstoff oder Vehikel genannt, durch Partikelaufbau. Als Hilfsstoff

dient meist Stärke, z.B. aus Mais oder Kartoffeln, oder, bei der Herstellung von Granulaten

aus Einzeldrogen, auch die Droge selbst in pulverisierter Form (Brand 2008; Brand 2009 ).

Hierfür wird die Suspension oder Lösung über eine Sprühvorrichtung auf die

Hilfsstoffpartikel gesprüht, welche in einem aufwärtsgerichteten Luftstrom in Schwebe

gehalten werden. Dieses Verfahren nennt sich Wirbelschichtgranulierung (Schöffling 2009).

Essentielle Öle werden bei der Dekoktierung aufgefangen und bei der Sprühtrocknung wieder

hinzugeführt. Zur Überwachung und Kontrolle der Qualität werden in der Regel die

biochemischen Marker der Chargen getestet. Ausnahmen bei der Herstellung der Granulate

bilden mineralische oder geleeartige Drogen, diese werden in pulverisierter Form dem

fertigen Granulat zugesetzt.

In Taiwan werden Granulate hauptsächlich aus klassischen Rezepturen hergestellt. Jede

Droge liegt am Ende in dem Granulat in einer Konzentration vor, die abhängig von ihrer

Wasserlöslichkeit, ihrem natürlichen Fettgehalt und ihrer Konsistenz ist. Milde wirkende

34 Einleitung

Drogen wie z.B. Semen Coicis sind in klassischen Rezepten meist höher dosiert. Von der

Beschaffenheit und den Eigenschaften der Drogen ist auch die benötigte Menge an

Trägerstoffen abhängig. In China spielen Chinesische Arzneimittel in Form von Granulaten

eine geringere Rolle und das Verfahren ist meist anders als in Taiwan. Dort ist es üblich die

Drogen einzeln zu verarbeiten. Hierbei wird bei der Sprühtrocknung in der Regel kein

Hilfsstoff verwendet, sondern die pulverisierte Rohdroge selbst. Danach muss das gewonnene

Granulat unmittelbar in gut verschlossenen Päckchen aus luftdichter Folie gepackt werden, da

es sonst Feuchtigkeit zieht. Dies geschieht in einer Menge, die zur empfohlenen Tagesdosis

der Rohdroge äquivalent ist. Dadurch können die Einzeldrogen als Granulat exakt in ihrer

Dosierung verabreicht werden, in der sie in einem Rezept verordnet wurden. Somit erfolgt in

diesem Fall die Zusammenstellung eines Rezeptes in Granulatform nach der Dekoktierung.

Das zeitgleiche Kochen der Drogen nach einem klassischen Rezept ist jedoch, nach Meinung

vieler TCM-Therapeuten, für die Wirksamkeit und die Toxizität der Rezeptur entscheidend

und spielt vor allem für das Therapiekonzept in Taiwan, aber auch in der Traditionellen

Chinesischen Erfahrungsmedizin, eine wichtige Rolle. Manche Drogen mildern die Toxizität

oder Unverträglichkeit anderer Drogen und auch sind synergistische Effekte von gemeinsam

ausgekochten Drogen für den Therapieerfolg wichtig. Laut Brand gibt es Studien aus China,

welche auf biochemischer Ebene keine signifikanten Unterschiede zwischen nach und vor der

Abkochung zusammengestellten Drogen nachweisen konnten (Brand 2009 ). Dass es

biochemische Reaktionen zwischen den einzelnen Bestandteilen einer Rezeptur bei der

Dekoktierung gibt, zeigte jedoch Wang u.a. in einer Studie. Er untersuchte den Gehalt an 3

toxischen Alkaloiden (Aconitin, Mesacotinin und Hypacotinin) in roher und präparierter, wie

auch in einer Rezeptur enthaltenen Wurzel von Angelica sinensis. Die Drogen wurden jeweils

dekoktiert und nachfolgend analysiert. Das Dekokt der Rezeptur enthielt von allen drei

Stoffen eine signifikant geringere Menge als das Dekokt der einzelnen rohen oder

präparierten Droge (Wang u.a. 2009).

Ein anderer sehr wichtiger Aspekt ist die rechtliche Situation bei dem Import und Gebrauch

von Granulaten in Deutschland. Granulate gelten nach §72 des AMG in Deutschland als

sogenannte Präsentationsarzneimittel und unterliegen somit anderen Beschränkungen und

Kontrollen als die importierten Rohdrogen. Siehe hierzu Abschnitt 1.3.2 'Rechtliche

Rahmenbedingungen und Prüfanforderungen'.

1.5.2 Warum Granulate zur Qualitätsanalyse?

„In der […] Diskussion wurde auf die besondere Problematik der TCM-Granulate

eingegangen, deren Analytik derzeit nicht befriedigend möglich sei. Die vorliegenden

35 Einleitung

Analyseergebnisse der Dekokte scheinen darauf hinzuweisen, dass der in der Droge selbst

gefundene hohe Wert an Schwermetallen nicht in Lösung geht.“ (Schäfer 2005)

Laut Lian Chinaherb sind Granulate die am häufigsten verwendete Darreichungsform

traditionell chinesischer Arzneimittel in Europa. Schätzungsweise 75-80% aller TC-AM-

Verschreibungen würden in Granulatform eingenommen (Chinaherb). Für Deutschland

wurden keine Angaben gefunden. Herr Dr. Ihrig, Leiter des Bereichs Phytopharmaka des

Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL), sagte beim 7. ZL-Expertenforum, dass das

Dekokt die häufigste Zubereitungsart der TCM sei. Jedoch gibt es keine Angaben, ob er sich

nur auf Deutschland, auf Europa oder den gesamten TCA-Markt bezog (Schäfer 2005). Bei

der Durchsicht der für diese Arbeit relevanten Literatur wurden keine veröffentlichten Daten

zur Analyse von Granulaten gefunden. Hingegen gibt es zur Analyse von Rohdrogen jede

Menge Literatur. Qualitätsanalysen von Rohdrogen wurden in den vergangenen Jahren unter

anderem vom Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker unter Leitung von Herrn Dr. Ihrig

durchgeführt und deren Ergebnisse veröffentlicht (Ihrig u.a. 2001; Ihrig u.a. 2004). Die

Qualitätsanalyse von Granulaten ist, laut Herr Dr. Ihrig, noch nicht befriedigend möglich

(Schäfer 2005). Dr. Zhong von HerbaSinica sagte, dass Angaben zur Identitätsprüfungen

gerade bei Granulaten häufig fehlten und ein Problem darstellten. Ohne sie sei das

Prüfzertifikat jedoch wertlos (Zhong 2012). Ordnungsgemäß werden vor Herstellung eines

Granulates die verwendeten Rohdrogen auf ihre Qualität und Identität untersucht, dennoch

müssen die Granulate, wie auch die Rohdrogen, bei ihrem Import nach Deutschland erneut

untersucht werden und für jede Charge muss ein Prüfzertifikat ausgestellt werden. Um

eventuelle Risiken zu identifizieren, spielt neben den möglichen Qualitätsmängeln von

Rohdrogen, der Herstellungsprozess eine entscheidende Rolle. Einige wichtige Aspekte

können der Übertritt von Verunreinigungen aus der Rohdroge bei Dekoktierung,

Kontamination durch den Herstellungsprozess selbst, der Zusatz von nicht deklarierten

Hilfsmitteln und chemischen Substanzen oder Risiken bei der Lagerung der fertigen Produkte

(mikrobiologische Aspekte) sein. Ein entscheidender Aspekt für die Analyse von Granulaten

auf Schwermetalle ist das Verständnis zum Übergang dieser in die wässrige Lösung. Dazu

machte Lee u.a. 2012 eine Studie mit traditionell chinesischen Kräutern. Es wurde der

Schwermetallgehalt der Rohdrogen bestimmt, danach wurde jeweils 1 Gramm der Rohdroge

in 1 Gramm eines Filters in 300ml Wasser für 3 Stunden gekocht. Nach der Dekoktierung

wurde der Schwermetallgehalt des Kräuterrückstandes, des Filters und des Dekoktes

bestimmt. Der Gehalt an Schwermetallen in dem Kräuterrückstand betrug zwischen 68,2-

85,7%, der des Filters zwischen 7,96-21,1%. In der wässrigen Lösung befanden sich zwischen

36 Einleitung

6,35-12,2% der gesamten Schwermetallmenge (Lee u.a. 2012). Zumeist werden die Kräuter

bei der Herstellung eines Dekoktes nicht in einen Filter gegeben, sondern lose in Wasser

gekocht und nach Auskochung abgesiebt. Somit bleibt bei dieser Studie die Frage, ob bei

Dekoktierung ohne Filter mehr Schwermetalle in Lösung gehen. Dennoch bedeutet das für die

Granulate, dass der Gehalt an Schwermetallen in der verarbeiteten Form deutlich geringer ist

als in der Rohdroge. Dies gilt allerdings nicht für die nur pulverisierten Rohdrogen wie

mineralische und geleeartige Substanzen, oder pulverisierte Kräuter, die teilweise als

Trägersubstanz dienen. In einer anderen Studie konnte durch die Herstellung eines Dekoktes

der Gehalt an Cadmium und Blei nicht signifikant gesenkt werden (Ting u.a. 2013). Zudem

fand sich kein signifikanter Unterschied der Schwermetallkonzentration zwischen

Einzeldogen und Drogengemische. Eine weitere Studie stellte für verschiedene Kräuter

jeweils unterschiedliche Werte für den prozentualen Übertritt von Spurenelementen in das

Teewasser fest (Nookabkaew u.a. 2006).

Zur weiteren Beurteilung von Schwermetallen in Drogengranulaten, wurden für diese Arbeit

8 Proben à je 13 (=104) verschiedener Drogenextrakte auf die Schwermetalle Blei, Cadmium

und Quecksilber untersucht und die Ergebnisse, soweit möglich, mit den Werten der

Prüfzertifikate abgeglichen.

37 Fragestellung

2 Fragestellung ___________________________________________________________________________

In einer gemeinsamen Presseerklärung des CTCA15

, der DÄGfA16

und der SMS17

aus dem

Jahr 2012 heißt es:

„Die chinesische Arzneitherapie ist in der hierzulande praktizierten Form sehr sicher, auch

wenn unerwünschte Arzneimittelreaktionen möglich sind. Schwere Nebenwirkungen sind

jedoch sehr selten“ (CTCA u.a. 2012).

Diese Aussage wird von Experten in Deutschland immer wieder gemacht. Dennoch findet

sich in der Literatur keine zusammenfassende, wissenschaftliche Arbeit über die Sicherheit

und Qualität der TCA in Deutschland. Während es in der chinesischen, japanischen oder auch

koreanischen wissenschaftlichen Literatur viele Berichte zu UAW in der TCM gibt, ist in

anderen Sprachen deutlich weniger zu finden (Shaw 2010). In der deutschen Presse

erscheinen jedoch immer wieder Meldungen zu Qualitätsmängeln bzw. Sicherheitsrisiken bei

Verwendung der TCA (Bartens 2010; 2012).

In dieser Arbeit wird die aktuelle Situation in Deutschland bezüglich der Sicherheit bei der

Verwendung der TCA in Deutschland wissenschaftlich erörtert. Folgende Fragen sollen

beantwortet werden:

- Ist der Bezug von TC-AM in Deutschland sicher?

- Welche Bezugsquellen sind relevant?

- Gibt es Unterschiede bei der Qualität der Ware?

- Gibt es Qualitätsmängel und damit verbundene Sicherheitsrisiken bei der Anwendung

der TCA?

- Sind die Qualitätsanforderungen und die Pharmakovigilanz ausreichend um

Verbrauchersicherheit zu garantieren?

Im Falle, dass es Sicherheitslücken gibt, sollen diese aufgezeigt und erläutert werden, sowie

ggf. Lösungsvorschläge zur Verbesserung der Pharmakovigilanz gemacht werden. Zudem soll

beantwortet werden, ob es in der Vergangenheit in Deutschland zu UAW aufgrund von

Qualitätsmängel gekommen ist. Die jeweiligen Ursachen sollen herausgearbeitet und kritisch

diskutiert werden.

15 CTCA = Zentrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie 16 DÄGfA = Deutsche Ärztegesellschaft für Akupunktur 17 SMS = Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin

38 Fragestellung

Über die exemplarische Testung von Drogengranulaten soll zudem die Frage beantwortet

werden, ob diese generell mit Schwermetallen belastet sein können. Durch den Bezug und die

Auswertung der zugehörigen Prüfzertifikate sollen die durch eigene Testung ermittelten

Werte abgeglichen werden und ferner geprüft werden, ob eine regelrechte Testung der

Granulate nach ihrem Import erfolgt ist.

Im Jahr 2000 bemängelte die WHO die Datenlage zur Sicherheit und Effizienz der TCM. Als

Grund wurde, neben der Gesundheitspolitik, das Fehlen ausreichender wissenschaftlicher

Methoden zur Beurteilung traditioneller Medizin aufgeführt. ('The quantity and quality of the

safety and efficacy data on traditional medicine are far from sufficient to meet the criteria

needed to support its use world-wide. The reasons for the lack of research data are due to not

only to health care policies, but also to a lack of adequate or accepted research methodology

for evaluating traditional medicine’) (WHO 2000). Ob, und wenn ja, wie sich diese Situation

in den vergangenen 13 Jahren geändert hat, soll ebenfalls diskutiert werden.

39 Methoden

3 Methoden ___________________________________________________________________________

3.1 Expertenbefragung

In den Expertenbefragungen ging es darum, Meiningen zu dem Thema 'Sicherheit und

Qualität von TCM-Arzneien in Deutschland' zu erfassen und den Bedarf nach einer

erforderlichen Überarbeitung'' zu erfragen. Die Auswahl der Experten erfolgte über das

Internet. Es wurde nach Institutionen oder Personen gesucht, welche sich hauptberuflich mit

dem Thema TC-AM und deren Sicherheit und Qualität in Europa und vor allem in

Deutschland beschäftigen. Des Weiteren wurde Herr Dr. med. J. Hummelsberger

(Vizepräsident der SMS in München) nach wichtigen Ansprechpartnern befragt. Er selber

beschäftigt sich neben der therapeutischen Tätigkeit auch mit der Qualitätssicherung und

Therapiesicherheit von TCM-Arzneien. Folgende Personen wurden als Experten ausgewählt:

Herr Dr. med. Axel Wiebrecht, Allgemeinmediziner und erster Sekretär des CTCA

(Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie) in Berlin,

Herr Patrick Kwik, Apotheker und Vorstand der Arbeitsgemeinschaft der TCM-

Apotheken und

Herr Prof. Dr. Rudolf Bauer, Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission,

Leiter des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften und des TCM-

Forschungszentrums der Karl-Franzens Universität Graz.

Die drei ausgewählten Experten gehörten somit zu jeweils verschiedenen

Interessensvertretungen: Ein Mediziner, welcher sich mit der Therapiesicherheit beschäftigt,

ein Apotheker, welcher die Interessen der TCM-Apotheken in Deutschland vertritt und - unter

anderem - für die Qualitätssicherung zuständig ist und ein Experte aus dem Bereich der TCM-

Forschung, welcher sich zudem mit den rechtlichen Aspekten der Therapiesicherheit und

Qualitätssicherung von TCM in Europa beschäftigt.

Der Fragebogen wurde den Experten zunächst per Post oder Mail zugesandt und dann

telefonisch beantwortet. Er bestand aus neun Fragen. Im Folgenden sind die Fragen gelistet.

Die Bewertung und Erläuterung der Antworten sind im Diskussionsteil zu finden.

1) Zunächst möchte ich gerne wissen, inwiefern Sie mit dem Thema 'Sicherheit von TC-

AM in Deutschland vertraut sind?

40 Methoden

2) Besteht Ihrer Meinung nach Bedarf an einem Update zur Sicherheitslage von TC-AM?

(Vor dem Hintergrund, dass es in der Vergangenheit u.a. mit Verunreinigungen

Probleme gab.)

3) Wissen Sie wie häufig es in den letzten zwei Jahren zu Beanstandungen von TCM-

Arzneien in Deutschland kam? Wird das in Deutschland dokumentiert? Und wenn ja,

von wem?

4) Wie sind Reinheit, Identität und Schadstofffreiheit von TC-AM gesichert? Gibt es

Zertifikate für alle Produkte (also auch für Tabletten und Ähnliches), oder nur für die

reinen Kräuter?

5) Wer ist in Deutschland für die Testungen zuständig bzw. verantwortlich? Die

Apotheken oder die Importfirmen? Gibt es eine übergeordnete Kontrolle?

6) Zur Zeit wird am Anbau von Chinesischen Kräutern in Deutschland gearbeitet.

Wissen Sie welche TCM-Arzneipflanzen inzwischen in Deutschland angebaut

werden? Zu welchem Prozentsatz kann der Anbau in Deutschland den Import

ersetzen? Gibt es angestrebte Ziele?

7) Gibt es nach Ihrer Einschätzung Sicherheitslücken im Vertriebssystem? (Internet?

Unseriöse Anbieter?) Wenn ja, welche Relevanz haben diese? Wie ist die

Verbrauchersicherheit beim Bezug aus dem Internet einzuschätzen?

8) Gab es in Deutschland Fälle von Schädigungen / Intoxikationen durch verunreinigte

oder falsch deklarierte TC-AM?

9) Sonstige Anregungen, Ideen, Gedanken (…) zum Thema?

Die Antworten der Experten auf die Fragen dienten als Grundlage für das weitere

Procedere der Literaturrecherche und Datensammlung.

41 Methoden

3.2 Literaturrecherche

3.2.1 Online-Datenbanken

Zur Identifizierung von relevanten Quellen im Internet wurden die Online-Datenbanken

Pubmed (Datenbank der nationalen medizinischen Bibliothek der Vereinigten Staaten) und

CAM-Base (ein 'virtueller Datenbankverbund zur Komplementärmedizin im Internet')

systematisch durchgesehen. Zudem wurde Google Scholar (eine Suchmaschine des

Unternehmens Google Inc. zur allgemeinen Literaturrecherche wissenschaftlicher Artikel) zur

unterstützenden Suche eingesetzt. Ziel war es, Veröffentlichungen zu identifizieren, welche

eine Aussage über die Qualität wie auch die Sicherheit von TCM-Arzneien in Deutschland

machen. Qualität und Sicherheit sind zwei unterschiedliche Bereiche, die in engem

Zusammenhang miteinander stehen. Die Qualität bedingt die Sicherheit. In dieser Arbeit geht

es um beide Aspekte, welche bei der Datensammlung und im Ergebnisteil teilweise gesondert

behandelt werden und im Diskussionsteil gemeinsam diskutiert werden. Somit erfolgte auch

die Recherche in den oben genannten Online-Datenbanken zu den Bereichen Qualität und

Sicherheit separat. Als Zeitraum für die Auswahl der Veröffentlichungen wurden die letzten

15 Jahre gewählt. Somit alle publizierten Studien vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2013.

Da die Arzneien hauptsächlich aus Asien (teilweise über Zwischenhändler anderer

europäischer Länder) importiert werden, ist es folglich wichtig, auch die Situation anderer

Länder in Bezug auf die Qualität und Sicherheit von TC-AM mit einzubeziehen. Den hierzu

identifizierten Veröffentlichungen wird in der Einleitung und im Diskussionsteil Rechnung

getragen.

Im Folgenden findet sich eine Listung der relevanten Schlagwörter:

Schlagwörter zur Traditionellen Chinesischen Medizin: chinese medicine, chinese

herbs, traditional chinese medicine, chinese herbal medicine, chinese herbal drugs,

tcm

Schlagwörter zum Thema Qualität der Drogenarzneien: quality, heavy metals, lead,

mercury, cadmium, toxicity, toxic, contamination, drug contamination, pesticides,

pesticide residues, adulteration

Schlagwörter zum Thema Therapiesicherheit: safety, adverse effects, adverse reaction,

poisoning, toxicity, patient safety, case report

Für die Suche in der Online-Datenbank Pubmed wurde der Suchvorgang 'Advanced'

angewandt. Zudem wurden neben dem 'Automatic Term Mapping' auch MeSH-Terms

42 Methoden

(Medical Subjects Headings) identifiziert und zur spezifischeren Suche verwendet. Zu den

bereits genannten Schlagwörtern für 'TCM' kamen die MeSH-Terms 'Medicine, Chinese

Traditional' und 'Drugs, Chinese Herbal' hinzu. Zur Verknüpfung der Suchbegriffe wurden

die Boolschen Operatoren AND und OR benutzt. Jede Suchanfrage beinhaltete den Zusatz

'AND germany' und die Angabe des Zeitraumes mit 'AND ("1998"[Date - Publication] :

"3000"[Date - Publication])'.

Die Suche in der Datenbank CAM-Base erfolgte mit den verschiedenen Schlagwörtern für

TCM und TCA.

Zur Auswahl relevanter Veröffentlichungen erfolgte zunächst ein Screening nach dem Titel

der jeweiligen Publikation, bei Relevanz wurde dann das Abstract und gegebenenfalls der

Volltext durchgesehen. Im Folgenden sind die Ein- sowie Ausschlusskriterien der Studien zur

systematischen Literaturrecherche gelistet.

Einschlusskriterien:

Qualitätsanalyse bezüglich Identität, Reinheit, Schadstofffreiheit traditionell

chinesischer Arzneien, welche in Deutschland bezogen wurden, also für den

Verbraucher zugänglich sind (Zwischenhändler, Apotheke, Internet)

Wissenschaftliche Fallberichte ('case reports' oder 'case series') von UAW aus

Deutschland

Wissenschaftliche Studien aus Deutschland zu Nebenwirkungen bei der Anwendung

TCA

Zeitraum der Veröffentlichung in den letzten 15 Jahren (1998-2013)

Ausschlusskriterien:

Studien mit reiner pharmakologischer Qualitätsanalyse (Inhaltsstoffe)

Qualitätsanalyse von chinesischen Nahrungsmitteln, welche in Deutschland in

Supermärkten erhältlich sind

Persönliche Erfahrungsberichte bezüglich Nebenwirkungen oder Qualitätsmängel

traditionell chinesischer Arzneien

Expertenmeinungen (diese wurden in die Einleitung und die Diskussion einbezogen)

Fallberichte oder Qualitätsanalysen aus anderen Ländern außer Deutschland

Veröffentlichungen älter als 15 Jahre

43 Methoden

3.2.2 Relevante Journale

Zur Vervollständigung der Recherche in den Online-Datenbanken wurden die im Folgenden

gelisteten Journale für den Zeitraum der letzten 15 Jahre (1998 bis 2013) systematisch

gesichtet. Gesucht wurde nach Artikeln, Meldungen und Fallberichten bezüglich Qualität und

Sicherheit von TCM-Arzneien in Deutschland. Bei der Suche wurden oben genannte

Schlagwörter berücksichtigt. Die Auswahl der Journale erfolgte zumeist über die Journale der

bereits identifizierten Veröffentlichungen. Zudem wurden bekannte deutsche TCM-

Fachzeitschriften berücksichtigt.

Arznei-Telegramm

Chinesische Medizin (Springer Medizin)

Complementary Therapies in Medicine

Deutsche Zeitschrift Akupunktur

Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

International Journal of Environmental Health Research

Pharmacoepidemiology and Drug Safety

Pharmazeutische Zeitung

Planta Medica

The Journal of Alternative and Complementary Medicine

Zeitschrift für Arznei- & Gewürzpflanzen

ZTCM / Qi - Zeitschrift für Chinesische Medizin

3.2.3 Sonstige Quellen

Des Weiteren wurde eine Liste zur Literatursammlung bzgl. Qualität von Herrn Dr. med. A.

Wiebrecht als Quelle zur Identifizierung relevanter Veröffentlichungen genutzt.

Am 03. Mai 2013 fand ein Workshop zu dem Thema 'TCM-Heilpflanzen aus heimischem

Anbau: Aktuelle Entwicklungen in Forschung, Produktion und Anwendung' in Freising statt.

Der Workshop wurde von der Bayrischen Landesanstalt für Landwirtschaft (LfL) organisiert,

welche das Projekt des heimischen Anbaus von TCM-Pflanzen leitet. Zudem beteiligten sich

die Gesellschaften DECA und SMS an der Organisation. Anwesende Experten waren: Prof.

Dr. rer nat. Rudolf Bauer von der Uni Graz, Dr. med. Fritz Friedl von der Klinik Simila und

44 Methoden

der DECA, Dr. rer. hort. Heidi Heuberger von der LfL, Prof. Dr. rer. nat. Günter Heubl von

der Universität München (LMU), Dr. med. Josef Hummelsberger von der SMS in München.

In diesem Rahmen wurde unter anderem über die Qualität von TC-AM im Allgemeinen

diskutiert. Die Statements der Experten sind im Ergebnisteil unter dem Abschnitt 4.4 zu

finden.

3.3 Daten von Institutionen zu UAW und Qualitätsmängel

In diesem Teil der Arbeit ging es darum deutschlandweit alle Meldungen der vergangenen 15

Jahre von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie auch von Arzneimittelbeanstandungen

von TCM-Arzneien zu erfassen. Arzneimittelbeanstandungen, wie sie zum Beispiel bei

Verdacht auf Verunreinigung oder Verwechslungen von Drogen stattfinden, betreffen in

erster Linie die Qualität. Unweigerlich hängt die Qualität jedoch auch mit der

Therapiesicherheit zusammen, da unerkannte Qualitätsmängel unter Umständen ein

Therapierisiko mit sich bringen. Somit wurden bei der Datensammlung nach Meldungen

bezüglich UAW und zusätzlich auch nach Meldungen zu Qualitätsmängeln gefragt.

Die Anlaufstellen wurden hauptsächlich über das Internet ausfindig gemacht. Mit den

Suchbegriffen 'UAW', 'Nebenwirkung', Meldungen', 'unerwünschte Arzneimittelreaktionen'

und 'TCM' (inklusive verwandte Begriffe), wurde über die Onlinesuchmaschine Google nach

offiziellen Meldebehörden für UAW in Deutschland gesucht. Mit dem Zusatz 'TCM' wurde

zusätzlich nach Institutionen gesucht, welche sich mit der Therapiesicherheit und Qualität von

TCM beschäftigen. Auf diese Weise wurden folgende relevante Anlaufstellen identifiziert:

CTCA, das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie mit

Sitz in Berlin

BfArM, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

AkdÄ die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

AMK, die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker.

Eine erste Anfrage wurde folgendermaßen beantwortet:

„Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker führt seit 20 Jahren eine

Datenbank zu Qualitätsmängeln und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In der

Regel finden sich darin Meldungen zu allen apothekenüblichen Produktgruppen. Die

Eintragungen in der Datenbank basieren auf eine spontane Berichterstattung. Werden

uns die Beanstandungsmuster vorgelegt, lassen wir diese u.U. auch untersuchen. In

45 Methoden

diesem Zusammenhang möchte ich schon an dieser Stelle auf Nachteile der spontanen

Berichterstattung, wie die mangelnde Information zur absoluten Häufigkeit und die

geringe Meldebereitschaft, hinweisen. Ferner müssen Sie wissen, dass in der AMK-

Datenbank kein Merkmal zu TCM enthalten ist, aber dennoch Daten zu

Nebenwirkungen, Meldungen wegen Qualitätsmängel, falsche deklarierte TC-AM,

Mängel der Zertifikate etc. enthalten sein müssten. Primärdaten zu den Meldungen,

die u.U. zu sichten wären, liegen uns nur noch aus den letzten 5 Jahren vor.

Da unsere Daten primär auf Ebene der Präparatenamen mit den dazugehörigen

Anbietern zugänglich sind, müssten Sie die Auswahl der Namen und Anbieter vorab

definieren/zusammenstellen und das am besten lateinisch und deutsch in Verbindung

mit einem eindeutigen Merkmal. Eine Möglichkeit für die Bestimmung der

Präparatenamen sähen wir über die Angaben in der Pharmazeutischen Stoffliste, die

auf die Monographien des Arzneibuchs der Chinesischen Medizin verweist. So ließe

sich eventuell eine Auswahl der Präparatenamen herstellen, die für die Auswertung

unserer Daten geeignet sein könnte. Aber sicher ist auch eine Zusammenstellung

unbekannter Validität aus dem Internet möglich.“

Da es unmöglich ist, die Datenbank auf alle bekannten TCM-Drogen zu durchsuchen,

wurden als Präparatenamen die 13 TCM-Drogen die in Teil 7.2.1. zur Analyse auf

Schwermetalle dienten genannt. Als Darreichungsform wurden Rohdrogen, Granulate

und Fertigarzneien angegeben. Als weitere Merkmale diente eine Auflistung

verschiedener Anbieter von TC-AM.

BfR Bundesinstitut für Risikobewertung (über Verweis der AMK)

Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (über Verweis der

AMK)

Netzwerk UAW der A.T.I Berlin GmbH, ein 'Netzwerk der gegenseitigen Information'

vom arznei-telegramm Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit

und

DECA = Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der

Chinesischen Arzneitherapie, geschäftsführender Gesellschafter: Dr. Fritz Friedel

46 Methoden

Bei der Anfrage am CTCA wurde zusätzlich auf das BfArM und die AMK der deutschen

Ärzteschaft verwiesen. Die AMK verwies wiederum auf das BfR und das Bundesamt für

Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit.

In einer retrospektiven Studie von Muller u.a. wurden in den Jahren 2005-2008 Daten von den

Giftinformationszentralen (GIZ) Göttingen und Freiburg über UAW von 'Chinesischen

Schlankheitskapseln' erfasst, welche über das Internet bezogen wurden (Muller u.a. 2009).

Den GIZ lagen in diesem Zeitraum 17 gemeldete Fälle über das vermeintlich rein aus

Kräutern bestehende Produkt aus China vor. Ebenfalls wurden in den USA Fälle von UAW

durch Kräuterdrogen (unter anderem auch aus China stammende) an die dort zuständigen GIZ

gemeldet (Smolinske 2005). Dies gab Anlass, die GIZ in Deutschland in die Befragungen zur

Datensammlung mit einzubeziehen. In Deutschland gibt es insgesamt neun Anlaufstellen:

Berlin, Bonn, Erfurt, Freiburg, Homburg/Saar, Göttingen, Mainz, München und

Nürnberg.

Die Kontaktierung erfolgte zunächst per Mail und, sofern keine Antwort erfolgte, auch

telefonisch. Gefragt wurde nach Daten über Meldungen zu UAW und

Intoxikationsverdachtsfällen von Arzneien jeglicher Art aus dem Bereich der TCM. Die

Antwort oder Übermittlung der Daten erfolgte ebenfalls entweder über Emailkontakt oder

telefonisch. Wenn auf die erste Anfrage keine Antwort erfolgte, wurde diese noch zwei Mal

wiederholt.

3.4 Untersuchung von TCM-Granulaten

3.4.1 Auswahl der Granulate

Um möglichst viele Drogen von verschiedenen Anbietern zu untersuchen, wurde eine

klassische Rezeptur, bestehend aus mehreren Komponenten ausgewählt, in der nicht nur eine

Art von Pflanzenbestandteilen vorhanden sind wie zum Beispiel die Wurzeln, sondern auch

Früchte oder Samen. Die Auswahl erfolgte mithilfe des Buches 'Leitfaden Chinesische

Rezepturen' (Hempen u.a. 2006) und des Internets zur Kontrolle der Verfügbarkeit und

Bekanntheit der Rezeptur. Ausgewählt wurde die klassische Rezeptur 'Tianwang buxin dan',

auf Deutsch 'Pille des Himmelkönigs' - zur Stützung des o.cardialis'. Die Rezeptur wurde mit

ihren jeweiligen Einzelbestandteilen in gleichen Teilen bestellt. Sie beinhaltet die in Tabelle 2

gelisteten Drogenbestandteile.

47 Methoden

Tabelle 2: Drogenbestandteile der Granulatrezeptur zur Analyse - Alphabetisch sortiert

Lateinische Bezeichnung Deutsche Bezeichnung Pinyin

Angelicae Sinensis Radix

Chin. Engelwurz-Wurzel Danggui

Asparagi Radix

Chin. Spargelwurzel Tianmendong

Biotae Semen

Lebensbaumsamen Baiziren

Codonopsitis Radix

Glockenwindenwurzel Dangshen

Ophiopogonis Rhizoma/Rx

Schlangenbartwurzel Maimendong

Platycodi Radix

Ballonblumenwurzel Jiegeng

Polygalae Radix

Kreuzblumenwurzel Yuanzhi

Poria

Kokospilzmyzel Fuling

Rehmanniae Radix Praep.

Präp. Rehmanniawurzel Shudihuang

Salvia Mil. Radix

Rotwurzelsalbei-Wurzel Danshen

Schisandrae Fructus

Chin. Beerentraubenfrüchte Wuweizi

Scrophulariae Radix

Ningpo-Braunwurzel Xuanshen

Zizyphi Spinosi Semen

Stacheljujubensamen Suanzaoren

3.4.2 Auswahl der Bezugsquellen

Die Auswahl der Bezugsquellen der zu analysierenden Granulate erfolgte über die Suche im

Internet. Mit den Begriffen 'TCM Granulate', 'chinesische Granulate'' 'chinesischer Instanttee',

'TCM concentrated granulates formula' 'chinese granules', 'chinese herbal drug preparation',

'chinese herbal extracts', chinese herbal granules', 'chinese concentrated herbal extract',

'chinese concentreted herbal extract powders' wurde über die Onlinesuchmaschine Google

nach jeder Art von Anbietern (Apotheken, Großhändler, Internetanbieter) gesucht. Ziel war

es, eine möglichst heterogene und große Auswahl an Bezugsquellen zu gewinnen. Hierbei

wurden für jeden Suchbegriff jeweils die ersten drei Seiten durchsucht und jeder Anbieter

gelistet. Die Liste besteht hauptsächlich aus Apotheken und Zwischenhändlern. In den

Anfrage bei den Apotheken wurde zudem nach den beliefernden Zwischenhändlern gefragt,

um eine möglichst heterogene Gruppe der ursprünglichen Bezugsquellen zu erreichen. Bezog

eine Apotheke ihre Ware von genau denselben Zwischenhändlern, wie eine bereits

ausgewählte Apotheke, wurde diese übersprungen. Da die meisten Zwischenhändler jedoch

nur Apotheken beliefern, ergab sich eine Liste von 8 Anbietern. 7 von 8 Anbietern waren

Apotheken; eine Probe konnte direkt vom Zwischenhändler bezogen werden. Über reine

Internetanbieter sind in der Regel nur Fertigarzneien im Sinne von Pillen erhältlich.

48 Methoden

3.4.3 Prüfzertifikate

Zu jeder bestellten Probe wurden zudem die Prüfzertifikate gemäß § 6 und § 11 der

Apothekenbetriebsordnung für jeden einzelnen Inhaltsstoff angefordert. Die Anforderung

erfolgte bei Nichterhalt ein zweites Mal. Es erfolgte die Beurteilung der Form und des

Inhaltes der Zertifikate. Zudem wird die Validität der Prüfzertifikate für Granulate im

Diskussionsteil erörtert.

3.4.4 Labor und Analysemethoden

3.4.4.1 Untersuchung auf Schwermetalle

Die Granulatproben wurden von PhytoLab18

in Deutschland, einem unabhängigen und

zertifizierten Labor, getestet. Die Zustellung erfolgte per Post. Die Proben waren einheitlich

luftdicht verpackt und mit den Ziffern 1-8 versehen.

Es wurde der Gehalt der Schwermetalle Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS

bestimmt. Die Durchführung erfolgte nach der im Ph.Eur. 7.0 publizierten Methode 2.4.27

('Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen'). Validierungsdatenblätter und ein

Auszug über die Methode 2.4.27. (in englisch) wurden von dem Labor mitgeschickt.

Ph.Eur. 7.0 2.4.27 Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen

Die Prüfung erfolgt mit Hilfe der Atomabsorptionsspektrometrie 2.2.23

Hinweis: Wenn geschlossene Hochdruck-Aufschlussgefäße und Mikrowellengeräte verwendet

werden, müssen die vom Hersteller angegebenen Sicherheits- und Bedienungsvorschriften

beachtet werden.

Apparatur:

Die apparative Ausstattung besteht normalerweise aus

- Luftdicht verschließbaren Kolben aus Polytetrafluorethylen (PTFE) mit einem

Fassungsvermögen von je etwa 120 ml als Aufschlussgefäße, mit einem Ventil zur

Regelung des Innendrucks sowie einem Rohr aus PTFE, durch das Gas entweichen

kann

- Einem System zur luftdichten Verschließen der Kolben mit einem einheitlich

vorgegebenen Drehmoment

- Einem Mikrowellenherd mit einer Frequenz von 2.450 MHz und einer

Regelungsvorrichtung, die es gestattet, die Leistung von 0 bis 630 +/- 70 Watt jeweils

18 PhytoLab GmbH & Co.KG, Dutendorfer Straße 5-7, 91487 Vestenbergsgreuth

49 Methoden

um 1 Prozent zu steigern; einem programmierbaren digitalen Computer; einer mit

PTFE ausgekleideten Mikrowellenkammer mit einem Ventilator mit regulierbarer

Geschwindigkeit; einem Drehtisch-System und einem Rohr zum Ableiten von

Dämpfen

- Einem Atomabsorptionsspektrometer, ausgestattet mit Hohlkathodenlampen als

Strahlungsquellen mit einer Deuteriumlampe zur Untergrundkorrektur; das System ist

ausgestattet mit

i) einem Graphitrohrofen als Atomisierungseinrichtung - für die Bestimmung von

Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel und Zink

ii) einem automatischen Durchflussverdampfer zur Erzeugung von Hydriden - für die

Bestimmung von Arsen und Quecksilber

Methode

Falls eine andere Apparatur verwendet wird, kann eine Änderung der Geräteparameter

erforderlich sein.

Vor Gebrauch sind alle benötigten Glaswaren und Laborgeräte mit einer Lösung von

Salpetersäure R (10g/l) in Wasser R zu reinigen.

Untersuchungslösung: In einem Aufschlusskolben wird die vorgeschriebene Menge der zu

prüfenden Substanz (etwa 0,5 g pulverisierte Droge (1400) (2.9.12) oder 0,5 g fettes Öl) mit 6

ml schwermetallfreier Salpetersäure R und 4 ml schwermetallfreier Salzsäure R versetzt. Der

Kolben wird luftdicht verschlossen. Die Aufschlusskolben werden in den Mikrowellenherd

gestellt.

Der Aufschluss erfolgt mit 7 Kolben, die jeweils die Untersuchungslösung enthalten, in drei

Schritten, nach folgendem Programm: 15 min. lang mit 80-prozentiger Leistung, 5 min. lang

mit 100-prozentiger Leistung und 20 min. lang mit 80-prozentiger Leistung.

Nach beendetem Programm werden die Aufschlusskolben an der Luft erkalten gelassen. Jeder

Kolben wird mit 4 ml schwermetallfreier Schwefelsäure R versetzt und das beschriebene

Aufschlussprogramm wiederholt. Vor dem Öffnen werden die Aufschlusskolben an der Luft

erkalten gelassen. Anschließend werden die erhaltenen klaren, farblosen Lösungen in je einen

50-ml-Messkolben überführt. Jeder Aufschlusskolben wird zweimal mit je 15 ml Wasser R

gespült und die Waschflüssigkeiten anschließend in den jeweiligen 50-ml-Messkolben

50 Methoden

überführt. Die Kolbeninhalte werden jeweils mit 1,0 ml einer Lösung von Magnesiumnitrat R

(10 g/l) und 1,0 ml einer Lösung von Ammoniumdihydrogenphosphat R (100 g/l) versetzt und

mit Wasser R zu jeweils 50,0 ml verdünnt.

Blindlösung: In einem Aufschlusskolben werden 6ml schwermetallfreie Salpetersäure R und

4 ml schwermetallfreie Salzsäure gemischt. Der Aufschluss wird in der gleichen Weise wie

bei der Untersuchungslösung durchgeführt.

Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel, Zink

Die Gehalte an Blei, Cadmium, Eisen, Kupfer, Nickel und Zink werden mit Hilfe der

Atomabsorptionsspektrometrie, Standard-Additionsmethode (2.2.23, Methode II) bestimmt,

wobei Referenzlösungen von jedem zu bestimmenden Schwermetall verwendet und die in

Tabelle 2.4.27-1 angegebenen Geräteparameter eingestellt werden.

Der Absorptionswert der Blindlösung wird automatisch vom Wert der Untersuchungslösung

subtrahiert.

Tabelle 3: Ph.Eur. 7.0 2.4.27-1

Cadmium Blei

Wellenlänge [nm] 228,8 283,5

Spaltbreite [nm] 0,5 0,5

Stromstärke der Lampe [mA] 6 5

Verbrennungstemperatur [°C] 800 800

Atomisierungstemperatur [°C] 1800 2200

Untergrundkorrektur An Aus

Stickstoffstrom [l/min] 3 3

Arsen und Quecksilber

Die Gehalte von Arsen und Quecksilber werden mit Hilfe der Atomabsorptionsspektrometrie

(2.2.23, Methode I) durch Vergleich mit Referenzlösungen der beiden zu bestimmenden

Elemente unter Anwendung eines automatischen Durchflussverdampfers zur Erzeugung von

Hydriden verwendet.

51 Methoden

Quecksilber

Probenlösung: Untersuchungslösung beziehungsweise Blindlösung wie vorstehend

beschrieben

Säure-Reagenz: Lösung von schwermetallfreier Salzsäure R (515 g/l)

Reduzierendes Reagenz: Lösung von Zinn(II)-chlorid R (10 g/l) in verdünnter

schwermetallfreier Salzsäure R

Die in Tab. 2.4.27-2 angegebenen Geräteparameter können angewendet werden.

Tabelle 4: Ph.Eur.7.0 2.4.27.-2

Quecksilber

Wellenlänge [nm] 253,7

Spaltbreite [nm] 0,5

Stromstärke der Lampe [mA] 4

Durchflussrate für Säure- Reagenz [ml/min] 1,0

Durchflussrate für reduzierendes Reagenz [ml/min] 1,0

Durchflussrate für Probenlösung [ml/min] 7,0

Absorptionszelle Quarz (nicht erhitzt)

Untergrundkorrektur Aus

Durchflussrate für Stickstoff [l/min] 0,1

Ph.Eur. 7.0 2.2.23 Atomabsorptionsspektrometrie

Methode I: Direkte Kalibrierung

Für Routinemessungen werden drei Referenzlösungen des zu bestimmenden Elements und

eine Blindlösung hergestellt und geprüft.

Die Lösung der zu prüfenden Substanz (Untersuchungslösung) wird, wie in der Monographie

vorgeschrieben, hergestellt. Mindestens 3 Referenzlösungen mit dem zu bestimmenden

Element werden hergestellt, deren Konzentrationen im Bereich der vermuteten Konzentration

der Untersuchungslösung liegen. Für Gehaltsbestimmungen liegt der optimale

Kalibrierbereich zwischen dem 0,7- und 1,3-fachen des erwarteten Gehalts des zu

bestimmenden Elements oder des in der Monographie vorgeschriebenen Grenzwerts. Für

52 Methoden

Reinheitsprüfungen liegt der Kalibrierbereich zwischen der Nachweisgrenze und dem 1,2-

fachen des festgelegten Grenzwerts für das zu bestimmende Element. Alle bei der Herstellung

der Untersuchungslösung verwendeten Reagenzien werden in der gleichen Konzentration den

Referenzlösungen und der Blindlösung zugesetzt.

Jede Lösung wird in das Gerät eingebracht und gemessen. Dabei wird für jede Lösung die

gleiche Anzahl an Wiederholungen durchgeführt, um stabile Messwerte zu erhalten.

Berechnung: Aus den Mittelwerten der erhaltenen Messwerte jeder Referenzlösung wird eine

Kalibrierkurve erstellt; die Mittelwerte werden als Funktion der Konzentration aufgetragen.

Die Konzentration der zu bestimmenden Elements in der Untersuchungslösung wird aus der

Kalibrierkurve ermittelt.

Methode II: Standard-Additionsmethode

In mindestens 3 gleich große Messkolben werden jeweils gleiche Volumen einer Lösung der

zu prüfenden Substanz (Untersuchungslösung), die wie vorgeschrieben hergestellt wird,

gegeben. Mit Ausnahme eines Messkolbens, werden in die übrigen Kolben steigende

Volumen einer Referenzlösung mit bekannter Konzentration des zu bestimmenden Elements

gegeben, um eine Reihe von Lösungen mit steigenden Konzentrationen dieses Elements zu

erhalten, deren Messwerte so weit wie möglich im linearen Kurvenbereich liegen. Der Inhalt

jedes Messkolbens wird mit dem Lösungsmittel zum Nennvolumen verdünnt.

Jede Lösung wird in das Gerät eingebracht und gemessen. Dabei wird für jede Lösung die

gleiche Anzahl an Wiederholungen durchgeführt, um stabile Messwerte zu erhalten.

Berechnung: Aus der graphischen Darstellung wird die Regressionsgerade mit der Methode

der kleinsten Fehlerquadrate berechnet. Daraus wird die Konzentration des zu bestimmenden

Elements in der Untersuchungslösung berechnet.

53 Ergebnisse

4 Ergebnisse ___________________________________________________________________________

4.1 Expertenbefragung

1) Alle befragten Experten waren mit dem Thema 'Sicherheit von TC-AM in

Deutschland vertraut (siehe auch Methodenteil).

2) Die Frage, ob ein Bedarf zur Überarbeitung des Themas 'Sicherheit und Qualität von

TC-AM in Deutschland' besteht, wurde übereinstimmend mit 'Ja' beantwortet. Zudem

war die Meinung, dass es gut sei, wenn dies von einer 'neutralen' Seite käme.

3) Bezüglich der Häufigkeit von Beanstandungen und deren Dokumentation berichtete

der Leiter des CTCA, dass insgesamt 24 Meldungen zu UAW beim CTCA

eingegangen seien; zwei der Beanstandungen beträfen Qualitätsmängel. Die anderen

Experten konnten keine Angaben zu Meldungen über UAW machen.

4) Bezüglich Qualität und Qualitätssicherung führte der Leiter der Arbeitsgemeinschaft

TCM-Apotheken aus, dass es Zertifikate nur für Rohdrogen und Granulate gäbe. Der

Import von Fertigarzneien sei in Deutschland seit dem 30.04.2011 offiziell nicht mehr

erlaubt. Diese würden nunmehr von den Apotheken selbst hergestellt. Der Leiter des

CTCA ergänzte, dass die GMP-Richtlinien (Good Manufacturing Practice) als

Qualitätsauszeichnung für Fertigarzneien nicht ausreichend seien.

5) Auf die Frage, wer für die Testung der Drogen in Deutschland verantwortlich sei und

ob es eine übergeordnete Kontrollen gäbe, wurde geantwortet, dass für die Qualität der

Drogen die Apotheken die Verantwortung trügen. Eine weitere Beantwortung der

Frage erfolgte nicht.

6) Bezüglich des Anbaus von TC-Arzneipflanzen in Deutschland wurde auf

entsprechende Publikationen verwiesen: (Hummelsberger u.a. 2006; Bomme u.a.

2007; Heuberger u.a. 2008; Bomme 2009).

7) Ob es Sicherheitslücken im Vertriebssystem gäbe und welche Relevanz beispielsweise

der Bezug aus dem Internet darstelle, wurde vom Leiter der Arbeitsgemeinschaft der

TCM-Apotheken so beantwortet, dass für Granulate die Sicherheitskontrolle beim

Import in die EU erfolge. Wenn die Granulate erst einmal in Europa seien, sei der

innereuropäische Markt offen. Daraus resultiere ein unkontrollierter Handel innerhalb

der EU, weil es in Deutschland teilweise strengere Einfuhrbeschränkungen als z.B. in

Ländern wie Holland oder Belgien gebe.

54 Ergebnisse

Der Leiter des CTCA antwortete, er sähe eine Sicherheitslücke in den 'nicht

spezialisierten' Apotheken. Wegen z.T. mangelnder Sachkenntnisse über TC-Arzneien

bestünde dort z.B. das Risiko von Verwechslungen oder falschen Dosierungen

einzelner Drogen.

Zudem wurde das Risiko durch unseriöse Anbieter im Internet erwähnt.

8) Auf die Frage, ob es in Deutschland Fälle von Schädigungen / Intoxikationen durch

mangelnde Qualität TC-Arzneimittel gäbe, konnte keiner der Experten Angaben

machen. Herr Prof. Bauer antwortete, dass die Ursache von Schädigungen meist auf

fehlende Kontrolle zurück zu führen sei. In vielen Ländern würden TCM-Drogen nur

unkontrolliert als Nahrungsergänzungsmittel vertrieben werden.

9) Bezüglich weiterer Anregungen zum Thema verwies der Leiter des CTCA auf seine

Literatursammlung zum Thema Qualität von TCM-Arzneien und ließ mir diese

dankenswerterweise zukommen. Die Literaturliste wurde zur Identifikation relevanter

Quellen durchgesehen.

4.2 Statements der Experten

Im Folgenden sind die Beiträge der Experten im Rahmen des Workshops 'TCM-Heilpflanzen

aus heimischem Anbau: Aktuelle Entwicklungen in Forschung, Produktion und Anwendung'

(siehe 3.2.3) aufgeführt.

Frau Dr. Heuberger berichtete über den aktuellen Stand des Anbaues chinesischer

Heilpflanzen in Deutschland: Seit 1999 wurden mehr als 20 verschiedene Arten angebaut, seit

2005 finden die Rohdrogen Anwendung in der Praxis. Vergleichsstudien zwischen

Handelsproben und Versuchsproben chinesischer Drogen aus eigenem Anbau bezüglich ihrer

Qualität wurden kurz vorgestellt. Zudem wurde über die (bekannte) Toxizität von Xanthii

fructus (dt.: sibirische Spitzklettenfrüchte) berichtet. Diese Droge enthält das sehr giftige

Carboxy-Atractylosid (CATR), welches einen sehr kleinen LD50-Wert besitzt. Die Droge

müsse zum Abbau ihres toxischen Inhaltsstoffes geröstet werden.

Der Beitrag von Herrn Dr. Hummelsberger beinhaltete Praxisaspekte der chinesischen

Arzneitherapie: Er erläuterte die Nachteile des Dekoktes als Verabreichungsform chinesischer

Arzneitherapie. Die relativ aufwendige und somit auch ggf. fehlerhafte Zubereitung, die

Haltbarkeit und die schwierige Standardisierung seien Probleme. Die Nachteile der Granulate

als Verabreichungsform seien, neben dem Aspekt der Umrechnungsfaktoren für das

Extraktionsverhältnis, die kaum mögliche Qualitäts- und Identitätskontrolle durch die

55 Ergebnisse

Apotheker. Fertigarzneimittel seien ein „Zugeständnis an die Hektik und Beiläufigkeit der

Behandlung“. Der traditionelle Aspekt der Chinesischen Arzneitherapie sei zu bewahren.

Diesem stünde nun mit der ersten - auf dem europäischen Markt zugelassenen - Fertigarznei

aus einem Einzelmittel ein weit von der eigentlichen TCM entfernter Ansatz gegenüber. Das

Produkt 'Di’ao Xinxuekang capsules' wurde 2012 in Holland zugelassen. In Deutschland wird

beispielsweise unter dem Produktnamen 'Allvent' ein diätetisches Lebensmittel (da nicht als

Arzneimittel zugelassen) mit dem Extrakt von Astragalus Membranaceus Radix (dt.:

Tragantwurzel) quasi wie ein Arzneimittel gegen Heuschnupfen vermarktet.

Herr Prof. Dr. Bauer bezog sich in seinem Vortrag auf die rechtlichen Aspekte der TCA in

Europa und erläuterte kurz die Funktionen der verschiedenen Expertengruppen und

Gesellschaften: Im Folgenden eine Listung der genannten Gesellschaften.

European Federation for Complementary and Alternative Medicine (EFCAM)

http://www.efcam.eu

European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/ema/

The Good Practice in TCM Research Association - promoting high-quality evidence-

based research of traditional Chinese medicine (TCM). http://www.gp-tcm.org/

Consortium for globalisation of chinese medicine

http://www.tcmedicine.org/en/default.asp

Er berichtete ebenfalls über das internationale Bestreben, TCM nach ISO zu standardisieren.

Dies betreffe z.B. die Nomenklatur, Ausbildung oder auch die Rohware. Diese

Standardisierung befindet sich in der Erarbeitungsphase. Prof. Bauer erwähnte im

Zusammenhang der von den Arbeitsgruppen TCM ausgearbeiteten Monographien, dass es für

Granulate keine Spezifikation und keine Standards gäbe.

Über die Projektleiterin, Frau Dr. Heuberger, wurden nachfolgend die bereits veröffentlichten

Daten über die Studie zur „Drogenqualität chinesischer Heilpflanzen aus bayerischem

Versuchsanbau im Vergleich zu Importware: Identität, sensorische Eigenschaften,

Inhaltsstoffe und Reinheit“ bezogen (s. Kapitel 5.2.1).

http://www.efcam.eu/

http://www.ema.europa.eu/ema/

http://www.gp-tcm.org/

56 Ergebnisse

4.3 Literaturrecherche

4.3.1 Online-Datenbanken

Mittels der in 3.2.1. beschriebenen Literaturrecherche wurden die in Tabelle 5a und 5b

genannten Treffer erzielt. Insgesamt erfüllten 5 Studien die Einschlusskriterien. Kein

Ausschlusskriterium wurden in die Auswertung der Qualität und Sicherheit der TC-AM in

Deutschland einbezogen.

Tabelle 5a: Ergebnisse der Suchanfragen bei Pubmed

Datenbank Datum Suchanfrage

Ergebnisse

gesamt Abstract gelesen

einge-schlossen

Pubmed 15.09.2013 (Aktualisierung

am 31.12.2013)

(((((chinese medicine OR chinese herbs OR traditional chinese medicine OR chinese herbal medicine OR chinese herbal drugs OR tcm)) AND (quality OR heavy metals OR lead OR mercury OR cadmium OR toxicity OR toxic OR contamination OR drug contamination OR pesticides OR pesticide residues OR adulteration OR safety OR adverse effects OR adverse reaction OR poisoning OR patient safety OR case report)) AND ("1998"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]))) AND (germany OR german)

193 18 5

Tabelle 5b: Ergebnisse der Suchanfragen bei CAM-Base

Datenbank Datum Suchanfrage

Ergebnisse

gesamt Abstract gelesen

einge-schlossen

CAM BASE

(Aktualisierung der Suchanfragen am

31.12.2013)

Suche 1 15.09.2013 TCM 119

Suche 2 15.09.2013 Traditionelle Chinesische Medizin 22

Suche 3 15.09.2013 Traditional chinese medicine 55

Suche 4 15.09.2013 Chinese medicine 80

Suche 5 15.09.2013 Chinese herbs 5

Suche 6 15.09.2013 Chinese drugs 2

Suche 7 15.09.2013 Chinesische Arzneitherapie 3

19 3

Über die Suche bei CAM-Base konnten keine Studien identifiziert werden, die nicht auch bei

Pubmed zu finden waren.

57 Ergebnisse

4.3.2 Identifizierte und eingeschlossene Studien

Durch die systematische Durchsicht der in 3.2.2 genannten Journale, die Referenzen bereits

eingeschlossener Studien, sowie die allgemeine Literaturrecherche über Google, wurden

weitere 6 Arbeiten, die die Einschlusskriterien erfüllen und kein Ausschlusskriterium

aufwiesen, identifiziert. Tabelle 6 zeigt alle 11 identifizierten und in die Auswertung der

Qualität und Sicherheit der TC-AM in Deutschland einbezogen Studien.

Tabelle 6: Übersicht identifizierter und eingeschlossener Studien in alphabetischer Reihenfolge

Autor Titel Jahr Identifiziert über ...

Quelle

1 Gasser, U. Zhong, W. (Gasser u.a. 2004)

Problematische Drogen Pheretima [syn. Lumbricus] – Regenwurm

2004 Google CO'MED - Das Fachmagazin für Komplementär-Medizin; 09/2004; S. 38-39

2 Heuberger, H., Bomme, U. (Heuberger u.a. 2008)

Drogenqualität chinesischer Heilpflanzen aus bayerischem Versuchsanbau im Vergleich zu Importware: Identität, sensorische Eigenschaften, Inhaltsstoffe und Reinheit. Englische Version: Cultivation and breeding of Chinese medicinal plants in Germany (Heuberger u.a. 2010)

2008 CAM-Base, Pubmed

Zeitschrift für Arznei- und Gewürzpflanzen; 04/2008; S. 173-181

3 Ihrig, M. u.a. (Ihrig u.a. 2001)

Qualität von Drogen der Traditionellen Chinesischen Medizin

2001 Journal, Google Pharmazeutische Zeitung; Nr. 146; S. 416-422

4 Ihrig, M. u.a. (Ihrig u.a. 2004)

Qualitätsmängel bei TCM-Drogen

2004 Journal, Google Pharmazeutische Zeitung; 43

5 Krumme, B. (Krumme u.a. 2001)

Reversible Fanconi syndrome after ingestion of chinese herbal 'remedy' containing aristolochic acid

2001 Pubmed Nephrol Dial Transplant; 2001.16(2); S. 400-402

6 Melchart, D. u.a. (Melchart u.a. 1998)

Tolerance of and compliance with traditional drug therapy among patients in a hospital for Chinese medicine in Germany

1998 Über Referenz der Studie von Melchart u.a. 'Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany'

The international Journal of Risk and Safety in Medicine 1998/11(1); S. 61-64


Monitoring of liver enzymes in patients treated with traditional Chinese drugs

1999 Pubmed, CAM-Base

Complementary Therapies in Medicine . 7208-216

http://iospress.metapress.com/content/1j5w84wf4m7kab4m/




58 Ergebnisse


Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany

1999 Über Medizinbibliothek Uniklinik Freiburg

Pharmacoepidemiology and Drug Safety No. 8; S. 115-120


Quality assurance and evaluation of Chinese medicinal drugs in a hospital of traditional Chinese medicine in Germany

2001 Pubmed, CAM-Base

Alt Therapies 2001/7; S. 24


"Quality Profiling" for Complementary Medicine: The Example of a Hospital for Traditional Chinese Medicine

2003 Journal-Durchsicht

The Journal of Alternative and Complementary Medicine; 04/2003; 9(2); S. 193-206

11 Muller, D. u.a. (Muller u.a. 2009)

Chinese slimming capsules containing sibutramine sold over the Internet: a case series

2009 Pubmed Deutsches Ärzteblatt International; 2009; 106(13); S. 218-222

4.3.3 Ergebnisse der Studien

Über die systematische Literaturrecherche wurden insgesamt 11 relevante Studien zum

Thema 'Qualität und Sicherheit von TC-Arzneimitteln in Deutschland' identifiziert. In diesen

sind enthalten:

1 Fallbericht

1 Fallserie

5 Qualitätsanalysen

5 klinische Beobachtungsstudien zu UAW

Im Folgenden werden die Ergebnisse sortiert nach den in der Einleitung erläuterten

Problemen und Herausforderungen tabellarisch dargestellt. Im Anhang sind die Studien im

Einzelnen aufgeführt.

59 Ergebnisse

Verunreinigung mit Schwermetallen

Insgesamt wurden 5 Studien zu Schwermetallanalysen von TC-Arzneien gefunden. Der Probenumfang der einzelnen Studien war mit 16 bis 614

Proben sehr unterschiedlich. In allen Studien gab es Grenzwertüberschreitungen. In der umfangreichsten Studie, mit 614 Proben, wurden in 3,5%

die Grenzwerte für Blei, Quecksilber und Cadmium überschritten.

Tabelle 7: Studien und Ergebnisse zur Schwermetallkontamination von TC-Arzneidrogen, sortiert nach der Größe des Probenumfanges

Studie Probenumfang Grenzwertüberschreitung

Grenzwert-

angaben nach Bemerkung

Pb Hg Cd

Melchart 2001

614 3,5% Deutsches Arzneibuch

Testung von Rohdrogen

keine Angaben zu den untersuchten Drogenarten oder den Werten der einzelnen Schwermetalle;

keine Informationen zur Bezugsquelle

Heuberger 2008

100 HP 100 VP

5-6% 0%

3% 0%

ca.20% ca.40%

Kontaminanten-empfehlungen

(siehe Tabelle 1)

Rohdrogen (HP) zufällig von verschiedenen Apotheken bezogen

Von HP und VP wurden jeweils dieselben 10 Arten getestet

Ein Teil der Drogen mit Überschreitung der Grenzwerte für Cadmium gelten als Akkumulatoren

Die Werte sind in der Originalpublikation als Mittelwerte der jeweiligen Drogenart aufgeführt

Ihrig 2004

42 11,9% 9,5% 23,8%

DAC (entspricht der

Kontaminanten- empfehlung)

Der Bezug der Rohdrogen erfolgte zum Teil über Apotheken und zum Teil wurden dem ZL Drogen von der AMK vorgelegt, die bereits unter dem Verdacht standen Qualitätsmängel aufzuweisen

Mehr als 60% der betroffenen Drogen gelten als Schwermetall-Akkumulatoren (z.B. Pheretima, Artemisiaarten)

Ihrig 2001

18 27% 77% 5% Kontaminanten-empfehlungen

(siehe Tabelle 1)

Zwischenhändler konnten bei erneuter Testung diese Werte nicht bestätigen,

2 Rohdrogen stammen aus dem Direktbezug aus China; die restlichen Drogen wurden zufällig über Apotheken bezogen

Gasser 2004

12 Chargen Rohdrogen 4 Chargen Granulate

Mittelwerte der Rohdrogen für alle 3 Schwermetalle über den GrenzwertenMittelwerte der Granulate für Blei und Cadmium über den Grenzwerten

Kontaminanten-empfehlungen

(siehe Tabelle 1)

Nur gezielt Pheretima (Regenwurm) als Droge getestet

In der Publikation nur Angabe von Minimal-, Mittel- und Maximalwerten

HP = Handelsproben, von Apotheken bezogen; VP = Versuchsproben aus dem deutschen Versuchsanbau

60 Ergebnisse

Verunreinigung mit Pestiziden

In drei der identifizierten Studien wurden Rohdrogen der TCM auf Pestizide getestet. Auch

hier war der Probenumfang mit 3 bis 100 Proben sehr unterschiedlich. In der umfangreichsten

Studie waren insgesamt 11% der getesteten Drogen betroffen. Es fiel auf, dass vor allem

Krautdrogen, weniger Wurzeldrogen, belastet sind.

Tabelle 8: Studien und Ergebnisse zur Pestizidbelastung von TC-Arzneidrogen

Studie Proben- umfang

Ergebnis (% der Drogen mit

Grenzwertüberschreitung) Bemerkung

Heuberger 2008

100 11%

Testung von Handelsproben aus Apotheken

Testung nach Ph.Eur.

Testung von insgesamt 10 verschiedenen Kraut- und Wurzeldrogen

V.a. waren die Krautdrogen betroffen

Ihrig 2001

18 5,5% (1 Probe) Testung auf Organochlor-Pestizide

Ihrig 2004

3

keine Grenzwert-überschreitung

Testung auf 19 Organochlorpestizide, 7 Pyrethroide, 17 Organophosphorpestizide, Alachlor, Brompropylat, Piperonylbutoxid und Dithiocarbamate

Mikrobiologische Kontamination

Die Testung von Rohdrogen der TCM auf mikrobiologische Kontamination erfolgte in drei

der identifizierten Studien. Die Anzahl der untersuchten Proben variiert zwischen 10 und 614

Rohdrogen. In der Studie mit dem kleinsten Probenumfang waren die Rohdrogen nicht zu

beanstanden. In der Studie von Melchart, mit 614 getesteten Proben, fanden sich hingegen bei

4,3% der Drogen Grenzwertüberschreitungen.

Tabelle 9: Studien und Ergebnisse zur Mikrobiologischen Kontamination von TC-Arzneidrogen in Deutschland

Studie Proben- umfang

Ergebnis (% der Drogen mit

Grenzwertüberschreitung) Bemerkung

Melchart 2001

614 4,3% der Proben Untersuchung nach den Vorgaben des

Deutschen Arzneibuches

Heuberger 2008

100 (80) HP19

90 (70) VP

20

12% (37,5%) 9% (20%)

Nach Ph.Eur. Kategorie 4a (4b)21

Ihrig 2004

10 0% Die 10 Proben waren nach Ph.Eur.

Kategorie 4a nicht zu beanstanden

19 HP = Handelsproben, von Apotheken bezogen 20 VP = Versuchsproben aus dem deutschen Versuchsanbau 21 Kategorie 4a: pflanzliche Arzneimittel, denen vor der Anwendung kochendes Wasser hinzugefügt wird

Kategorie 4b: pflanzliche Arzneimittel, denen vor der Anwendung kein kochendes Wasser hinzugefügt wird

61 Ergebnisse

Sonstige Kontaminanten

In zwei der identifizierten Studien wurden Rohdrogen auf Mykotoxine getestet, wobei sich

jeweils Grenzwertüberschreitungen fanden. Der Nachweis von Aristolochiasäure ist in zwei

Studien berichtet: zum einen in einem Fertigarzneimittel und zum anderen in einer Rohdroge.

Des Weiteren wurde in einer Studie von dem Zusatz nicht deklarierter Arzneimittel in TC-

Fertigarzneimittel berichtet. In einer umfangreichen analytischen Studie mit 614 Rohdrogen

entsprachen 4,6% nicht der angegebenen Identität.

Tabelle 10: Sonstige Kontaminanten TC-Arzneimittel in den identifizierten Studien

Kontaminante Studie Probenumfang/ Untersuchte TC-

Arznei Ergebnis

Mykotoxine

Heuberger 2008

100 HP (Rohdrogen)

In 2/100 Proben Aflatoxine nachweisbar (unterhalb des Grenzwertes) In 33/100 Proben Orchatoxin A nachweisbar (in 10 Proben weit über 10µg/kg)

Ihrig 2004 7 Rohdrogen 2 Proben Biotae Semen mit Grenzwertüberschreitung für Aflatoxin

Aristolochiasäure

Ihrig 2004 k.A. Nachweis von Aristolochiasäure in einer Probe (Asari Herba)

Krumme 2001

1 TC-Fertigarzneimittel

Nachweis von Aristolochiasäure I und II in einem TC-Fertigarzneimittel namens Akebia 14®

Identität Melchart

2001 614 Rohdrogen

4,6% der Proben entsprachen nicht der angegebenen Identität

Zusatz nicht deklarierter Arzneimittel

Müller 2009

4 TC-Fertigarzneimittel

Nachweis von Sibutramin in nahezu doppelter, in Deutschland zugelassener Dosis in 4/4 gleichen TC-Fertigarzneimitteln

Sonstige Qualitätskritierien – Prüfzertifikate

Prüfzertifikate wurden in zwei Studien im Hinblick auf formale Kriterien beurteilt. In beiden

Studien fanden sich häufig formale Mängel der Prüfzertifikate.

Ihrig 2001: Alle 12 Zertifikate der beiden Firmen genügten den formalen Anforderungen

der Apothekenbetriebsordnung nicht.

Ihrig 2004: 20 von 44 Prüfzertifikaten entsprachen formal nicht den Anforderungen nach

der Apothekenbetriebsordnung.

62 Ergebnisse

UAW der TCA in klinischen Beobachtungsstudien

UAW wurden in den letzten 15 Jahren für Deutschland in 5 Beobachtungsstudien berichtet,

die in Tabelle 11 aufgeführt sind. Die Nebenwirkungen wurden zumeist als leicht klassifiziert.

Bei fast 1% kam es zu einem deutlichen Anstieg der Leberwerte.

Tabelle 11: Nebenwirkungen der TCA in klinischen Beobachtungsstudien in Deutschland, sortiert nach Patientenanzahl

Studie Patienten (n) Ergebnis

Melchart 1999

1597 2% der behandelten Patienten gaben leichte Nebenwirkungen wie

Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, allergisches Erythem an

0,44% moderate, kurzzeitige Erhöhung der Leberenzyme

Melchart 1999

1507 1% der Patienten zeigten eine klinisch relevante Erhöhung der

Leberenzyme

Melchart 2003

1036

1% der behandelten Patienten gaben leichte Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, allergisches Erythem an

1 Patient (0,1%) mit schweren Nebenwirkungen ( 28Tage Durchfall)

3% der Patienten zeigten eine kurzfristige Erhöhung der Leberenzyme, 1% der Patienten zeigte eine Erhöhung der Leberenzyme bis auf das 2-fache

Melchart 1998

145 (168) 53,1% der Patienten gaben mindesten eine leichte Nebenwirkung an

(21% Übelkeit, 22% Durchfall)

Melchart 2001

k.A. 0,9% der Patienten zeigten eine Erhöhung der Leberenzyme

Fallberichte oder Fallserien zu UAW

In den vergangenen 15 Jahren wurde ein Fallbericht und eine Fallserie zu UAW im

Zusammenhang mit der Verwendung TC-Arzneimittel veröffentlich. In beiden Fällen konnten

TC-Fertigarzneimittel als Ursache gefunden werden.

Tabelle 12: Identifizierte Fallberichte oder Fallserien aus Deutschland zu UAW bei Verwendung TCA

Studie Patienten

(n) Fallbeschreibung

Krumme 2001 1

Reversibles sekundäres Fanconi-Syndrom nach Einnahme und Absetzten eines AA-haltigen chinesischen Fertigarzneimittels (Akebia 14®)

Nachweis von AA I und II in dem eingenommenen Produkt

Unkomplizierter Verlauf

Keine Angaben darüber, woher das Produkt bezogen wurde

Müller 2009 17

17 Falldokumentationen mit Unwohlsein, Tachykardie, Kopfschmerzen, Unruhe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Insomnie, links-thorakales Druckgefühl, Temperaturanstieg und in zwei Fällen Psychosen nach Kombination mit chemischen Medikamenten

In den Asservaten wurde Sibutramin nachgewiesen. Die Dosierung der Kapsel entsprach nahezu der doppelten Tagesmaximaldosis des in Deutschland zugelassenen Arzneimittels

63 Ergebnisse

4.4 Daten von Institutionen zu UAW oder Qualitätsmängel

CTCA:

Die nachfolgenden Daten vom CTCA wurden am 20.12.2013 übermittelt. Es fanden

sich für den Zeitraum 2004 bis 2012 insgesamt 27 Einträge zum Auftreten von

Nebenwirkungen und ein Eintrag zu Qualitätsmängeln. Meist handelte es sich um

leichte bis mäßige Nebenwirkungen (24 von 27 Meldungen). Bei 14 von 27 Fällen

wurde die Korrelation der Nebenwirkungen mit der TCA mit 'sicher', 'wahrscheinlich'

oder 'möglich' angegeben. Der größte Anteil der Meldungen betrifft den Verdacht auf

hepatotoxische Schädigungen (9 von 27 Einträgen).

Tabelle 13: Fallmeldungen an das CTCA von 2004 bis 2012

Fall Art

Zusammenhang

mit Chinesischer

Arzneitherapie

Schwere-

grad Ausgang

1

Leberenzymerhöhung,

starke Übelkeit u.

Müdigkeit

Möglich Mäßig Normalisierung

2

Kreislaufreaktion,

retrosternale Schmerzen,

Todesangst

Sicher Mäßig ohne Folgen

3 Ikterus Unwahrscheinlich Mäßig Normalisierung

4 Interaktion mit

Ciclosporin Wahrscheinlich Mäßig Ohne Folgen

5 Hepatitis mit Ikterus Wahrscheinlich Schwer Besserung

6 Hepatitis mit Ikterus Wahrscheinlich Schwer Besserung

7 Leberenzymerhöhung Unwahrscheinlich Leicht Wiederanstieg ohne CA

8 Hepatitis mit Ikterus Ausgeschlossen Schwer Besserung

9 Vegetative u.

psychotische Symptome Nicht sicher beurteilbar Mäßig

Besserung nach

medikamentöser Behandlung

10 Kreatininanstieg und

Blutdruckabfall Als Interaktion möglich Mäßig Leichter Rückgang

11 Leberenzymerhöhung,

Müdigkeit Möglich Leicht Normalisierung

12

Photodermatitis nach

äußerlicher Anwendung

und Solariumbesuch

Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt

13 (Qualitätsmangel) Entfällt Entfällt Entfällt

14 Allergische Reaktion:

Zungenbrennen Sicher Leicht Ohne Folgen

15 Leberenzymerhöhung Nicht sicher beurteilbar Leicht Besserung

16 Zwischenblutungen Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt

17 Leberenzymerhöhung Unwahrscheinlich Leicht Normalisierung

18 Schüttelfrost, Fieber,

Prostataschmerz Unwahrscheinlich Leicht Normalisierung

64 Ergebnisse

19 Impetigo contagiosa (?) Unwahrscheinlich Mäßig Ohne Folgen

20 "Akneförmige“ Pusteln Nicht sicher beurteilbar Mäßig Nicht bekannt

21 Pustulöses Ekzem Möglich Mäßig Normalisierung

22 Ventrikulärer

Bigeminus, Extrasystolie Als Interaktion möglich* Mäßig Ohne Folgen

23 Hypertonus (bei

Überdosis) Wahrscheinlich Mäßig Weiter Antihypertonika

24 Durchfall Wahrscheinlich Leicht Normalisierung

25 Durchfall Wahrscheinlich Leicht Normalisierung

26 Hepatitis Ausgeschlossen Mäßig Besserung

27 Wässriger Durchfall Wahrscheinlich Mäßig Normalisierung

28 Kreatininerhöhung Unwahrscheinlich Mäßig Unverändert

* In diesem Fall ist davon auszugehen, dass die Herzrhythmusstörung primär dem Arzneimittel

Dronedaron oder der Grundkrankheit anzulasten ist. Es ist jedoch theoretisch möglich, dass die

chinesische Rezeptur den Dronedaron-Spiegel im Sinne einer Erhöhung beeinflusst hat, obwohl

diesbezüglich nichts Konkretes bekannt ist.

Bewertungskriterien:

Der Zusammenhang der UAW mit der Chinesischen Arzneitherapie wird in den nachstehend

genannten Kategorien bewertet, wobei die auslösende Droge oder der Wirkungsmechanismus

unklar sein kann (z.B. Fall 2).

Die Kategorien sind:

"sicher" wenn durch einfache oder mehrfache Reexposition gesichert

"wahrscheinlich" wenn Fakten für einen Zusammenhang sprechen und andere

Ursachen weitgehend ausgeschlossen wurden

"möglich" wenn dieser nicht unwahrscheinlich ist oder ausgeschlossen

werden kann, aber keine Fakten für eine Verursachung sprechen

"nicht sicher wenn zu wenig Informationen für eine Beurteilung vorliegen

beurteilbar"

"unwahrscheinlich" wenn Fakten gegen eine Verursachung durch CA sprechen,

und/oder andere Ursachen wahrscheinlich sind (z.B. CIOMS-

Kriterien, Grundkrankheit)

"ausgeschlossen" wenn eindeutige logische Kriterien gegen eine Verursachung

sprechen (z.B. der Zeitraum).

"schwer" wenn ein Krankenhausaufenthalt notwendig ist, oder sie

lebensbedrohend ist oder zum Tode führt (letzteres wurde

allerdings nicht beobachtet);

65 Ergebnisse

"mäßig" wenn eine ärztliche Behandlung nötig ist; die übrigen

Reaktionen als "leicht" eingestuft sind.

Der Ausgang wird berichtet, soweit bekannt. Häufig existieren nur Informationen über einen

begrenzten Zeitraum.

AkdÄ und BfArM

In den Datenbanken der AkdÄ und des BfArm finden sich keine Einträge zu UAW

oder Qualitätsmängel im Zusammenhang mit der TCA. Die Anfrage wurde am

31.10.2012 wie folgt beantwortet:

„In die gemeinsame UAW-Datenbank der AkdÄ und des BfArM gehen nur UAW-

Meldungen zu zugelassenen Arzneimitteln, davon überwiegend solchen mit chemisch

definierten Wirkstoffen ein.Die Arzneitherapie der TCM mit ihren Ingredienzien findet

daher so gut wie keinen Eingang in die o.g. Datenbank. Eine Nachfrage unsererseits

beim BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) als Behörde für

Zulassung und Sicherheit von Arzneimitteln ergab zur UAW-Datenbank die gleiche

Auskunft (keine Meldungen bekannt).

Ggf. werden Vorkommnisse mit unerwünschten Wirkungen dem Bundesinstitut für

Risikobewertung (BfR) bzw. dem Bundesamt für Verbraucherschutz und

Lebensmittelsicherheit übermittelt. Diese wären möglicherweise Ansprechpartner für

Ihre Anfrage.“

AMK

Aufgrund von Personalmangel konnte die Durchsicht der Datenbank durch die AMK

nicht erfolgen.

Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)

Auf meine Anfrage beim BfR am 19.11.2013 wurde folgendermaßen geantwortet:

„Leider existieren keine entsprechenden Einträge zu o.g. Thema in

unserer Datenbank.“

Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit

Die Anfrage beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit

wurde am 18.12.2013 wie folgt beantwortet:

„Eine Recherche in unserer Datenbank hat ergeben, dass dem BVL zu TCM-

Arzneimitteln noch nie etwas gemeldet wurde.“

66 Ergebnisse

DECA

In der Datenbank der DECA finden sich für den Zeitraum der letzten 15 Jahre keine

Einträge. Die Anfrage vom 13.05.2013 wurde folgendermaßen beantwortet:

„Wir sammeln in der DECA vor allem positive Fallmeldungen, um die Qualität der

Anwender zu verbessern. Nebenwirkungen im engeren Sinne treten bei vorsichtiger

Therapie nicht auf. Wir sehen häufig unerwünschte Symptome, wenn die

Therapiestrategie falsch ist; dann liegt es am Therapeuten, schnell zu reagieren und

die Strategie zu ändern. Zum Teil sehen wir aber auch erwünschte Nebenwirkungen,

z.B. wenn es zu einer geplanten und krankheitsentlastenden Symptomverschiebung

kommt. Es ist also nicht so einfach, den Begriff UAW innerhalb der TCM zu

definieren. "Ernsthafte" Nebenwirkungen sind jedenfalls sehr selten.“

Giftinformationszentralen

In den Giftnotrufzentralen wird jede Anfrage dokumentiert. Jedes Jahr veröffentlicht

das jeweilige Zentrum einen Jahresbericht, in dem die Anfragen geordnet in

Kategorien nach der jeweiligen Noxe und Gewichtung der Intoxikation gelistet sind.

Jedoch gibt es keine spezielle Kategorie für TCM. Die Arzneipflanzen fallen in den

Bereich 'Pflanzen' und werden dort mit ihrem jeweiligen Namen gelistet. Im

Jahresbericht gibt es keine Angaben zur Quelle der jeweiligen Arzneipflanze, weshalb

aus den Berichten keine Daten zur Therapiesicherheit von TC-AM in Deutschland zu

entnehmen sind. Auch gibt es kein grobes Suchraster für TCM, weshalb die Daten

manuell bei Durchsicht aller Meldungen gefiltert werden müssten. Daher waren die

Anfragen meist vergeblich. Im Folgenden sind die Antworten nach der jeweiligen

Giftnotrufzentrale gelistet:

Berlin: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.

Bonn: „Dazu gibt es sehr wenig bis keine Fälle und die müssten per Hand heraus

gesucht werden.“

Erfurt: Die Antwort einer ersten telefonische Anfrage lautete, dass sich keine

('keine bekannte', 'fast keine') Vergiftungsfälle zur TCA in der Datenbank fänden

würden finden ließen. Meist seien dies Anfragen von Patienten z.B. nach

dreimonatigem Gebrauch eines Mittels, die dann 'Leberprobleme' hätten und sich

informieren wollen, ob es einen Zusammenhang geben könnte.

Die erneute und ausführlichere Antwort per Mail nach erfolgter Recherche war

folgende: „In der Falldatenbank des GIZ (mit einer Gesamtfallzahl von 239.674

67 Ergebnisse

Fällen für den Zeitraum von 1994-2012 und davon 192.685 = 80,4% Expositionsfälle)

wurden 2 relevante Fälle gefunden.“

Im Folgenden sind die beiden von der GIZ Erfurt dokumentierten Fälle kurz

beschrieben:

Fall 1:

Anfrage nach Indigestion von einer zu großen Menge an Yang Wie Wan – Pillen22

durch eine weibliche Jugendliche. Keine Symptome, nur beratendes Gespräch.

Antwort des Beraters: Es seien in der Regel keine UAW zu erwarten.

Fall 2:

Ein männlicher Erwachsener habe fälschlicherweise ca. 1g der Rohdroge: Pinellia

Rhizoma (Banxia) in 3 Einzeldosen (die Hälfte am Abend zuvor, den Rest am Tag des

Anrufes um 8 Uhr und gegen 14 Uhr) gegessen, statt diese zuzubereiten. Etwa 3

Stunden nach der letzten Dosis traten Übelkeit, Stimmveränderungen und Störungen

beim Fixieren auf (es 'ginge alles nach hinten weg').

Der Verordner der Rohdroge fragte an, ob eine ernste Gefährdung davon ausgehe,

bzw. eine letale Dosis bekannt sei. Er erhielt als erste Information, dass Oxalate und

Ephedrin erhalten seien. Eine erneute Rücksprache (kurze Zeit später) ergab, dass die

Symptome 'plötzlich' nur milde seien. Durch das enthaltene Oxalat ließen sich die

Symptome nicht erklären. Es erfolgte die Empfehlung, eine stationäre Überwachung

und Abklärung durchzuführen. Im Verlauf wurden weitere Informationen zur Droge

gesammelt: es seien 0,002-0,003% Ephedrin enthalten. Wegen seiner

schleimhautreizenden Wirkung solle die Droge nicht roh, sondern als Zubereitung

gegessen werden, sie wirke antiemetisch. Das enthaltene Protein Pinellin habe

abortive Eigenschaften. Die tägliche Dosis als Zubereitung seien im Mittel 6 g, LD

Maus p.o. seien 13 g/kg. Die Symptome ließen sich dadurch nicht erklären, deshalb

wurde die stationäre Aufnahme angeraten um ggf. andere Ursachen zu suchen. Der

weitere Verlauf ist nicht bekannt.

22 Ein chinesisches Fertigarzneimittel, welches über das Internet erhältlich ist. Enthält normalerweise die Bestandteile Radix

Aucklandiae, Fructus Amomi , Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Pericarpium Citri Reticulatae, Poria, Rhizoma

Pinelliae (processed), Rhizoma Cyperi (processed with vinegar), Fructus Aurantii Immaturus (stir-baked), Fructus Amomi

Rotundus (peeled), Cortex Magnoliae Officinalis (processed with ginger), Herba Pogostemonis, Radix Glycyrrhizae

68 Ergebnisse

Freiburg: „Nach Recherche kann ich Ihnen mitteilen, dass derartige Anfragen

weder 2011 noch 2012 an uns gestellt wurden. Von daher können wir Ihnen nicht

weiterhelfen.“

Eine umfangreichere Suche konnte durch die Zuständigen nicht durchgeführt werden.

Göttingen: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.

Homburg: „Wir haben keine Fälle bzw. Anfragen zu TCM in unserer Datenbank.“

Mainz: Trotz wiederholter Anfrage keine Antwort erhalten.

München: „Wir haben keine Vergiftungsfälle mit diesen Pflanzen. In unserer

Datenbank ist dazu kein Fall dokumentiert.“

Nürnberg: „Unter dem Aspekt traditionell chinesische Medizin haben wir keine

Daten hinterlegt. Letztendlich können Sie uns die eine oder andere Substanz

nennen, nach der wir gerne schauen können, allerdings ein grobes Suchraster

'TCM' können wir in unserer Giftinformationszentrale nicht durchführen.

4.5 Analyse von TCM-Granulaten

4.5.1 Untersuchung auf Schwermetalle

Die Ergebnisse der Testung auf Schwermetalle der 8 Granulatmischungen sind im Folgenden

tabellarisch dargestellt. Die 8 Proben wurden von der Firma Phytolab nach den Vorgaben

des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0 2.4.27 'Schwermetalle in pflanzlichen Drogen

und fetten Ölen'; siehe 3.4.3) analysiert. Jede Granulatmischung besteht aus den gleichen 13

verschiedenen Bestandteilen welche in Tabelle 2 gelistet sind. Da für die Prüfzertifikate die

Bestandteile der Drogengranulate einzeln analysiert werden, ist ein direkter Vergleich der

Werte nicht sinnvoll. Die Werte der Prüfzertifikate sind im Anhang tabellarisch gelistet.

Tabelle 14: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung der Schwermetalle

Schwermetall Gehalt in [mg/kg]

Probe Nr.

1 2 3 4 5 6 7 8

Blei 0,25 0,16 0,14 0,13 0,12 0,09 0,26 0,11

Cadmium 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,03 0,02

Quecksilber < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01

69 Ergebnisse

4.5.2 Prüfzertifikate der Proben

Die Prüfzertifikate wurden nach Form und Inhalt beurteilt. Als Kriterien sind zu nennen:

Autorisierung zur verantwortlichen Ausstellung, Angaben zu einzelnen Prüfkriterien,

Prüfdatum, Durchführung der Kontaminationsanalysen und eine zusammenfassende

Bewertung hinsichtlich der Übereinstimmung mit den Spezifikationen.

Jedes Zertifikat muss von einem Sachverständigen nach §65 AMG unterzeichnet sein, und die

Untersuchungen sollten nach pharmazeutischen Regeln sowie vollständig durchgeführt

worden sein. Diese 'Vollständigkeit' wird dadurch erkannt, dass neben den eigentlich

durchgeführten Untersuchungsparametern auch jene aufgeführt sind, welche nicht

durchgeführt wurden oder werden konnten. Eine kurze Begründung sollte angegeben sein.

Ideal wäre es, bei Überschreitung eines oder mehrerer Schwermetall-Richtwerte, eine

Untersuchung zusätzlich aus dem Dekokt beizufügen, um die Unbedenklichkeit der

Anwendung zu dokumentieren (Gasser u.a. 2004).

Probleme hinsichtlich der Prüfzertifikate fanden sich v.a. bezüglich der Granulate. Die

Aussagekraft der Tests für die Qualität der Granulate seien laut Gasser ungenügend. Bei der

Beurteilung der Prüfzertifikate müsse darauf geachtet werden, ob die Ergebnisse von der

Massenware der Vorlieferanten ohne eigene Prüfung übertragen wurden.

Bei dem Bezug der Drogengranulate zur Schwermetallanalyse wurden jeweils die

zugehörigen Prüfzertifikate des Lieferanten angefordert. In Tabelle 15 ist der Erhalt (+) bzw.

der Nichterhalt (o) der Prüfzertifikate für alle Proben dokumentiert.

Tabelle 15: Übersicht über den Erhalt der Zertifikate

Granulat- bestandteil

Probe Nr.

1 2 3 4 5 6 7 8

Angelicae Radix + o + O + + + +

Asparagi Radix o o + O + + + +

Biotae Semen o o + O O + o +

Codonopsitis Radix o o + O + + + +

Ophiopogonis Rhizoma o o + O + + + +

Platycodi Radix + o + O O + + +

Polygalae Radix o o + O O + + +

Poria o o + O + + + +

Rehmanniae Radix o o + O + + + +

Salvia Mil. Radix o o + O + + + +

Schisandrae Fructus o o + O + + + +

Scrophulariae Radix o o + O O + + +

Zizyphi Spinosi Semen o o + O O + o +

70 Ergebnisse

Beurteilung der Prüfzertifikate:

Insgesamt konnten 61 von 104 notwendigen Zertifikaten erhalten werden. Davon entsprachen

45 der Zertifikate den Anforderungen nach der Apothekenbetriebsordnung.

Probe 1:

(Bezug vom Zwischenhändler) Nur zwei Zertifikate wurden geliefert. Die restlichen

Zertifikate wären nur gegen Aufwandsentschädigung erhältlich gewesen. Die Zertifikate

waren aus Belgien und Taiwan. Grenzwerte wurden demnach nicht überschritten. In einer

Probe war Blei mit 0,32 ppm nachweisbar. Beide Drogen wurden nicht auf Aflatoxine

untersucht.

Probe 2:

Trotz zweimaliger Aufforderung, konnten keine Zertifikate bezogen werden.

Probe 3:

Alle 13 Zertifikate wurden beigefügt. Drei der Zertifikate waren lediglich aus dem Englischen

übersetzt; es gab keine erneute eigene Überprüfung der Parameter. Auf zwei Zertifikaten

fehlte eine gültige Unterschrift. Insgesamt 10 der Proben wurden nicht auf ihre Identität

getestet; eine Probe wurde nicht auf mikrobiologische Parameter getestet und eine weitere

nicht auf Pestizide (mit dem Hinweis, dass die Untersuchung nicht durchgeführt wurde).

Die Probe Biotae Semen wurde auf Aflatoxine untersucht. Der Bleigehalt wurde für 2 Proben

mit < 1,56 mg/kg angegeben; in einer Probe wurden 0,7 mg/kg Blei nachgewiesen und für

eine dritte Probe war die Angabe: Bleigehalt < 1 mg/kg.

Wenn man die Untersuchung auf Identität als nicht notwendig betrachtet, entsprachen

insgesamt 5 der 13 Zertifikate nicht den Anforderungen. Andernfalls entsprach keines der

Zertifikate den Anforderungen.

Probe 4:

Es konnten keine Prüfzertifikate bezogen werden. Es wurde lediglich ein Ansichtszertifikat

eines nicht enthaltenen Drogenbestandteiles mitgeschickt.

71 Ergebnisse

Probe 5:

Nur 8 der 13 Zertifikate ware zu erhalten. Alle Zertifikate entsprachen den Anforderungen23

.

Zudem gab es den Hinweis, dass die Untersuchungen nur bedingt aussagekräftig sind, da es

sich um Drogengranulate handelt.

Probe 6:

Alle Zertifikate wurden beigefügt. 5 der Zertifikate entsprachen den Anforderungen. Ein

Zertifikat war das Original des Lieferanten aus Taiwan, ohne Übersetzung des Textes oder

Angaben erneuter Qualitätsprüfungen. Auf 4 Zertifikaten fanden sich die Angabe über die

Testung auf Pestizide, die weiteren Prüfparameter waren vom Lieferanten des

Herstellungslandes übernommen und nicht erneut getestet worden. Die Prüfzertifikate von 3

Proben waren vollständige Übersetzungen der Prüfergebnisse des Herstellers in Asien, auch

hier blieb eine erneute Testung der Ware aus.

Der Bleigehalt einer Probe war mit 0,32 ppm angegeben und in einer Weiteren mit 0,19 ppm

nachgewiesen. Für 2 Proben war die Angabe der Bleikonzentration < 1ppm.

Probe 7:

11 von 13 Zertifikaten erhalten. Alle diese Zertifikate entsprachen den Anforderungen. Der

Bleigehalt einer Probe wurde mit 1,133 mg/kg angegeben, in 4 weiteren Proben war Blei in

der Konzentration von 0,202-0,305 mg/kg nachweisbar.

Probe 8:

Alle 13 Zertifikate waren vorhanden, und alle entsprachen den Anforderungen. Zudem gab es

den Hinweis, dass die Untersuchungen nur bedingt aussagefähig sind, da es sich um

Drogengranulate handelt. Der Gehalt von Blei wurde für 12 der Proben mit < 1 mg/kg

angegeben.

23 Entsprachen den Anforderungen für die Untersuchung von Rohdrogen!

72 Diskussion

5 Diskussion ___________________________________________________________________________

Die zunehmende Beliebtheit und Verbreitung der TCA impliziert die Frage nach deren

Sicherheit und Qualität. In nationalen und internationalen Expertenkreisen findet eine

Auseinandersetzung zu diesen Themen auf hohem wissenschaftlichem Niveau statt (Uzuner

u.a. 2012). Eine wissenschaftliche Darstellung der Situation in Deutschland, inklusive einer

umfangreichen Datensammlung, existiert bislang nicht.

Durch die Expertenbefragung wurde deutlich, dass Qualität und Sicherheit von TCA in

Deutschland wissenschaftlich neu Überdacht werden sollte. Zudem wurden Probleme, wie

z.B. der unkontrollierte Import von Granulaten innerhalb der EU, fehlende Kompetenz in

nicht spezialisierten Apotheken, der freie Bezug über das Internet, oder auch die nicht

ausreichenden GMP-Richtlinien für Fertigarzneien, als Sicherheitslücken genannt.

Darüber hinaus wurde von Expertenseite bestätigt, dass es Meldungen zu UAW oder

Qualitätsmängel gibt. Diese Aussagen bildeten die Grundlage zur Auseinandersetzung mit der

Thematik und werden - neben weiteren Aspekten - anhand der vorliegenden Ergebnisse im

Kontext erläutert und bewertet.

Zur Beurteilung der Sicherheit und Qualität von TCA in Deutschland erfolgte eine

systematische Recherche der Literatur der letzten 15 Jahre. Ferner wurde nach aktuellen

Meldungen zu UAW und Qualitätsmängeln in Datenbanken verschiedener relevanter

Institutionen recherchiert, und eine Analyse von TCM-Granulaten auf Schwermetalle

durchgeführt.

Durch die Literaturrecherche konnten insgesamt elf Studien identifiziert werden: Fünf der

Studien waren Qualitätsanalysen bezüglich Verunreinigung traditionell chinesischer

Rohdrogen. In einer Studie wurden zudem auch Granulate untersucht. Insgesamt zeigten sich

in den Studien der letzten 15 Jahre Mängel, wie: die Überschreitung der Grenzwerte für

Schwermetalle, der Nachweis von Pestizidrückständen (teilweise mit

Grenzwertüberschreitungen), Aflatoxinen oder Aristolochiasäure. In einer Studie waren nur

77 von 100 untersuchten Drogen formell verkehrsfähig. Zwischen 25% bis 50% der

Prüfzertifikate entsprachen nicht den Anforderungen.

Leichte UAW während der Therapie mit TCA fanden sich in 1 - 2% der Patienten. In einer

Studie gaben insgesamt 53,1% der mit TCA behandelten Patienten mindestens eine leichte

Nebenwirkung oder eine kurzfristige Zunahme der Beschwerden an. In einer weiteren Studie

zeigte 1 Patient (von 1036 behandelten) schwere Nebenwirkungen. Klinisch relevante

73 Diskussion

Leberwerterhöhungen während der Therapie fanden sich bei 0,44 - 1% der Patienten. Es

wurde ein Fallbericht zu UAW nach Einnahme eines aristolochiasäurehaltigen Produktes

gefunden. Hier entwickelte der Patient ein reversibles Fanconi-Syndrom In einer Publikation

sind 17 Falldokumentationen zu Intoxikationen durch eine mit Sibutramin versetzte

Fertigarznei der TCM beschrieben. Die Fertigarznei war über das Internet bezogen worden.

Die Datenerhebung der verschiedenen Institutionen oder Behörden zu UAW oder

Qualitätsmängel ergaben beim CTCA insgesamt 28 Einträge für den Zeitraum von 2004 bis

2012. Meist handelte es sich dabei um leichte bis mäßige Nebenwirkungen. Andere Behörden

konnten zumeist keine Angaben machen.

In der Analyse der TCM-Granulate auf die toxischen Schwermetalle Blei, Cadmium und

Quecksilber wurden die Grenzwerte jeweils nicht überschritten (siehe Tabelle 14). Blei war in

allen Proben nachweisbar; die maximale Konzentration betrug 0,26 mg/kg. Zu den Proben

wurden nur etwa 60% der angeforderten Prüfzertifikate mitgeliefert. Von den erhaltenen

Zertifikaten entsprachen 27% nicht den Anforderungen der Apothekenbetriebsordnung.

5.1 Diskussion der Methoden

Zur Literaturrecherche wurden die Datenbanken Pubmed und CAM-Base systematisch

gesichtet. Darüber hinaus erfolgte eine Durchsicht relevanter Journale, die Referenzen

wichtiger Studien und der zusammengestellten Literaturliste 'TCM Qualität' des Leiters des

CTCA. Die Publikationen von chinesischen Wissenschaftlern im Bereich TCM haben in den

vergangenen Jahren deutlich zugenommen (Wang u.a. 2012). Auch ist die Anzahl der

Publikationen bzgl. TCM insgesamt bei Pubmed in den vergangenen Jahrzehnten

kontinuierlich gestiegen (Kreiler 2012).

Obwohl auch in Deutschland die Anwendung der TCM zugenommen hat, spiegelt sich das

nicht in der Zahl der für diese Arbeit identifizierten Publikationen wieder - es ist kein Trend

einer Zunahme erkennbar. Es ist zu vermuten, dass ein Großteil der Daten zu UAW oder

Qualitätsmängel nicht veröffentlicht werden, wenn sie nicht gezielt im Rahmen einer Studie

erhoben werden. Auch werden die Daten, die über ein Spontanmeldesystem gesammelt

werden, nicht automatisch aktiv ausgewertet und publiziert, obwohl dies wünschenswert

wäre.

Relevante Daten zur TCA zu extrahieren ist auch dadurch erschwert, dass die

Spontanmeldesysteme allgemein ausgelegt sind und es somit kein Suchraster 'TCM' gibt.

Stattdessen müssen die Daten über Merkmale wie den Hersteller, die lateinische oder

74 Diskussion

deutsche Bezeichnung der Drogen oder die Darreichungsform identifiziert werden. Um alle

möglicherweise relevanten Daten zu identifizieren, wäre eine sehr aufwendige Sichtung jedes

einzelnen Datensatzes der Datenbanken erforderlich. Auch wenn die hier erhobenen

Ergebnisse unter diesem Aspekt unvollständig sind oder sein können, ist die Anfrage bei nicht

TCM-spezifischen Spontanmeldesystemen, wie z.B. die AMK, zur Ergänzung der

identifizierten wissenschaftlichen Publikationen sinnvoll, nicht zuletzt, um gegebenenfalls

Vorschläge zur Verbesserung des Pharmakovigilanzsystems in Bezug auf TCA machen zu

können.

Ähnlich sieht die Situation bei den Giftinformationszentralen aus. Auch hier wäre die

systematische Durchsicht aller Datensätze zur Vervollständigung der Ergebnisse notwendig.

Jedoch machen die Meldungen bei den GIZ im Gegensatz zum CTCA nur einen geringen

Anteil aus. In Erfurt wurden für den Zeitraum von 1994 bis 2012 insgesamt 239.674

Beratungsfälle dokumentiert; davon waren zwei TCM-relevante Fälle. In Bonn sind es

„wenig bis keine“ dokumentierten Fälle. In Freiburg gab es in den beiden Jahren 2011 und

2012 keine Anfragen im Bereich TCM und in Homburg wurden in den vergangenen 15

Jahren ebenfalls keine derartigen Fälle dokumentiert. Die Frage, ob von der Gesamtheit der

Fälle manche fälschlicherweise als nicht TCM-relevant identifiziert wurden, ist nicht zu

beantworten. Die Aussagekraft der Daten von Spontanmeldesystemen für die Sicherheit der

TCA wird im Abschnitt 5.3.5 ausführlich erläutert.

Bei Betrachtung von Tabelle 6 wird deutlich, dass nicht alle Studien über Pubmed identifiziert

wurden, da nicht alle in internationalen Journalen veröffentlicht wurden. Drei Studien

wurden durch manuelle Durchsicht relevanter, zumeist deutscher Printmedien aus den

Bereichen TCM, Phytotherapie oder Arzneitherapie identifiziert. . Die Vollständigkeit der

Auswahl kann nicht gewährt werden.

Um eine Aussage zur Qualität von TCA machen zu können, sind umfangreiche analytische

Studien aussagekräftiger als einzelne Meldungen über Qualitätsmängel. Im analytischen Teil

dieser Arbeit wurden insgesamt 104 Granulate von Einzeldrogen, jeweils in einer Mischung

aus insgesamt 13 (gleichgroßen) Bestandteilen, auf Schwermetalle untersucht. Dadurch

entsteht ein Verdünnungseffekt und die Ergebnisse müssen unter diesem Gesichtspunkt

betrachtet werden. Ein erhöhter Wert wäre nicht auf den verursachenden Einzelbestandteil

zurückzuführen, es sei denn, er wäre als solcher auf dem zugehörigem Prüfzertifikat

dokumentiert. Dennoch ermöglicht diese Methode ein kostengünstiges Screening mehrerer

Präparate. Der Bezug erfolgte ohne einen Hinweis darauf, dass eine Analyse der bezogenen

75 Diskussion

Produkte stattfinden sollte. Somit ist eine Einflussnahme seitens der Lieferanten

auszuschließen.

5.2 Diskussion der Ergebnisse

5.2.1 Verunreinigung mit Schwermetallen

In den identifizierten Studien wurden jeweils erhöhte Werte für Schwermetalle gefunden.

2001 wurden von Ihrig u.a. in 18 untersuchten Rohdrogen der TCM in 5 von 18 Proben die

Grenzwerte24

für Blei, in 14 der Proben die zulässigen Werte für Quecksilber und in einer

Probe die Grenzwerte für Cadmium überschritten. 16 der Drogen wurden mit den

zugehörigen Prüfzertifikaten über verschiedene Lieferanten und zwei der Proben direkt aus

China bezogen. Der Probenumfang ist zu gering, um die Ergebnisse für eine generelle

Aussage zur Schwermetallbelastung heranzuziehen. Die Untersuchung zeigt jedoch, dass

Rohdrogen grundsätzlich belastet sein können. Auf den jeweiligen Prüfzertifikaten waren

keine überhöhten Werte dokumentiert. Die Zwischenhändler ließen nachfolgend die Werte

noch einmal überprüfen und konnten diese zumeist nicht bestätigen. Die abweichenden

Ergebnisse könnten laut Ihrig durch Chargeninhomogenitäten oder auch durch

unterschiedliche Analyseverfahren zustande gekommen sein (Ihrig u.a. 2001).

Ein Zwischenhändler gab nach Anfrage an, dass er nicht die Rohdrogen, sondern die Dekokte

auf Schwermetalle testen ließ, da dies den Gehalt im Endprodukt repräsentiert. Die zu hohen

Werte seien durch die Analyse der Rohdrogen entstanden. Zudem sei die

Kontaminantenempfehlung nur eine Empfehlung und kein gesetzlich festgelegter Richtwert.

Diese Argumentation ist durchaus richtig. In der Monographie 'Extracts' ist vorgeschlagen,

dass der fertige Extrakt einer Kräuterdroge die angegebenen Werte für die Rohdrogen nicht

überschreiten sollen (Gasser u.a. 2009). Chargeninhomogenitäten können durch die

Anbaubedingungen in China zustande kommen. Die Pflanzen werden in kleinbäuerlichen

Betrieben kultiviert. Ziel sollte es sein, durch einen kontrollierten und dokumentierten Anbau,

diese Varianz zu minimieren.

Auch in einer weiteren Untersuchung vom ZL aus dem Jahr 2004 wurden die Grenzwerte für

Schwermetalle in den Proben überschritten (in 5 von 42 Drogen für Blei, 4 von 42 Drogen

für Quecksilber und in 10 der untersuchten 42 Drogen für Cadmium). Die untersuchten

Proben wurden diesmal nicht nur von Apotheken bezogen, sondern es wurden dem ZL von

der AMK bereits von Apothekern beanstandete Drogen zur Analyse vorgelegt. Somit ist die

24 Nach Kontaminantenempfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit 1991

76 Diskussion

Auswahl teilweise selektiv. Die Angabe, welche der Drogen woher stammt, fehlt. Mit

insgesamt 42 Drogen war auch hier der Probenumfang relativ gering, zudem gelten ca. 60%

der untersuchten Drogen als Schwermetallakkumulatoren, wie z.B. Pheretima (Gasser u.a.

2004) oder Artemisiaarten (Heuberger u.a. 2008).

Wie von Kabelitz vorgeschlagen, wird in der Praxis der akzeptierte Maximalgehalt auf den

durchschnittlichen Schwermetallgehalt in der jeweiligen spezifischen Pflanzenart bezogen. Er

sollte innerhalb der 90% Perzentile liegen (Kabelitz 1998). Bei der Ausarbeitung der

Einzelmonographien werden die besonderen Eigenschaften der verschiedenen Drogen somit

berücksichtigt; es werden spezifische Grenzwerte angegeben. Betrachtet man beispielhaft die

11,9% der Proben, das sind 4 Drogen mit überhöhten Bleiwerten: Drei der vier Proben

stammen von Pheretima. Von diesen drei Proben überschritten zwei das von Gasser und

Zhong ermittelte 90% Perzentil nicht (Gasser u.a. 2004).

Die spezifischen Grenzwerte der ermittelten 90% Perzentile sind jedoch kritisch zu

hinterfragen, da es für toxische Effekte von Schwermetallen allein auf den absoluten Gehalt

ankommt. Aus der Literatur ist nicht ersichtlich, woran sich derartige Grenzwertangaben

orientieren. Eine Möglichkeit ist die Berechnung der zu erwartenden absoluten Menge an

Schwermetallen in dem Dekokt. Dennoch könnten derartige Ausnahmeregelungen auch dazu

führen, die Schwermetallgrenzwerte für Rohdrogen generell auf das fertige Dekokt beziehen

zu wollen. Auch in der Studie von Heuberger u.a. wurden in knapp 20% der Handelsproben

zu hohe Cadmiumkonzentrationen25

gefunden. Diese betrafen fast ausschließlich

Pflanzenspezies, die als Cadmiumakkumulatoren gelten. Dennoch überschritten zwei der

Proben auch die Werte des 90% Perzentils. Für Quecksilber wurden in 3% der Proben und für

Blei in 5-6% der Drogen zu hohe Konzentrationen festgestellt. Trotz der geringen Auswahl

verschiedener Pflanzenspezies sind die Ergebnisse mit denen von Harris u.a. vergleichbar. Er

fand bei insgesamt 33% von 334 untersuchten Proben aus China Überschreitungen der

Grenzwerte26

(bei 20% für die Cadmiumkonzentration und bei einem Prozent für

Quecksilber). Da in fast allen Proben Blei zumindest nachweisbar war, ist zu vermuten, dass

ein Teil der Proben Werte > 5 mg/kg aber < 10 mg/kg aufwiesen. Die zur Beurteilung

herangezogenen Grenzwerte sind in der Studie von Heuberger u.a. niedriger.

Es ist wichtig anzumerken, dass in der Studie von Heuberger u.a. 2 von 11 Händlern zu 100%

und ein weiterer zu mehr als 90% verkehrsfähige Ware lieferten. Dies zeigt die Wichtigkeit

und Relevanz der regelrechten Testung der importierten Drogen.

25

Blei 10 mg/kg, Cadmium 0,3 mg/kg, Quecksilber 0,2 mg/kg

77 Diskussion

Umfangreicher ist die Untersuchung von Melchart u.a.: In dem Zeitraum von 1995 bis 1999

wurden insgesamt 614 Drogen auf Schwermetalle getestet. 3,5% der Analysen zeigten eine

Überschreitung der Grenzwerte. Genauere Daten der Studie, zum Beispiel woher die Drogen

bezogen wurden oder um welche Drogen es sich handelt, sind nicht zugänglich. Auf der

Klinikseite im Internet findet sich die Angabe, dass die Drogen seit mehr als 15 Jahren über

den Arzneimittelgroßhandel Fa. sinoMed GmbH & Co. KG bezogen werden. Ob die

analysierten Drogen vom Zwischenhändler stammen, ist jedoch nicht bekannt.

In allen Studien wurden zu hohe Schwermetallkonzentrationen festgestellt. Am häufigsten

konnte das Schwermetall Cadmium nachgewiesen werden. Dies zeigt, dass es sich um ein

keinesfalls zu vernachlässigendes Problem handelt. Zum Vergleich ist eine noch

umfangreichere analytischen Studie von Koh und Woo aus Singapur heranzuziehen: Von

2.080 untersuchten Drogen waren insgesamt 42 (= 2%) mit Schwermetallen belastet (Koh u.a.

2000). Aus China importierte Rohdrogen können generell belastet sein. Die Wichtigkeit der

Analyse der importierten Ware, zu dem Zweck, die belasteten Drogen aus dem Verkehr zu

ziehen und damit nachfolgende Gesundheitsrisiken zu vermeiden, sei hier erneut betont.

Pflanzenspezies, für die - aufgrund ihrer Eigenschaften - andere Grenzwertangaben gelten,

müssen den Händlern, Apothekern und Therapeuten bekannt sein.

Die Ursache für die Schwermetallbelastung der hier aufgeführten Drogen ist nicht bekannt.

Zu den möglichen Faktoren zählen Drogen, die natürlicherweise Schwermetalle enthalten,

wie zum Beispiel die Droge Cinnabaris (Quecksilbersulfid; Pinjin-Bezeichnung: Zhusha);

versehentliche Verunreinigung der Drogen während der Verarbeitung oder auch stark

verschmutzte Anbauflächen (Ernst u.a. 2001). In der Studie von Heuberger u.a. fällt auf, dass

manche Drogen zugleich mit allen 3 genannten Schwermetallen verunreinigt waren, was auf

den Standort als Ursache hindeutet.

Zur Beantwortung der Frage, ob von den nachgewiesenen Schwermetallen in den Rohdrogen

ein Gesundheitsrisiko ausgeht, ist die Interpretation der Werte von Harris u.a. interessant

(Harris u.a. 2011). Er geht - im schlimmsten Fall - vom Verzehr der Droge als Ganzes über

einen langen Zeitraum aus, oder - im besten Fall - von der kurzfristigen Einnahme eines

Dekoktes, bei dessen Herstellung er den Übergang der Schwermetalle in die Lösung mit 10%

der Ausgangskonzentration zugrunde legt. Zudem bezieht er in seine Berechnungen die Werte

der empfohlenen Tagesdosis und der Referenzdosis im Sinne einer maximal tolerablen

Einnahmedosis der jeweiligen Rohdroge mit ein. Er kommt zu dem Schluss, dass im besten

Fall nur insgesamt 3 der in seiner Studie analysierten 334 Proben (0,9%) zu einer erhöhten

78 Diskussion

Hintergrundbelastung27

führen würden. Im schlimmsten (jedoch sehr unwahrscheinlichen)

Fall, wäre dies bei 69,2% der Drogen gegeben. Das wahrscheinlichere Szenario ist die

Herstellung eines Dekoktes aus den Rohdrogen und der Verzehr über einen langen Zeitraum

hinweg. Hierbei könnten 12% der Drogen zu einer erhöhten Hintergrundbelastung führen.

Um zu einer Aussage über das potentielle Gesundheitsrisiko zu kommen, wurden ähnliche

Bewertungen für die Daten der identifizierten Studien herangezogen. Hierbei interessierte die

plausibelste aufgenommene Menge an Schwermetallen. Mit der Annahme, dass 10% der

Schwermetalle in Lösung gehen, wird hier die aufgenommene Tagesdosis an Schwermetallen

anhand der empfohlenen Tages-Standarddosis nach C.H. Hempen 'Leitfaden Chinesische

Phytotherapie' berechnet (Hempen u.a. 2007). Beispielhaft wird das mit den Maximalwerten

der detektierten Schwermetalle jeder Studie aufgeführt. Verglichen werden die Werte mit dem

Empfehlungen der WHO zum 'Provisional Tolerable Weekly Intake' = PTWI (Fecher 2006),

für eine 70kg schwere Person und mit der Annahme, dass die TCA 10% der gesamten

täglichen Schwermetallaufnahme ausmacht (Tabelle 16a).

Tabelle 16a: Umrechnung des PTWI für eine 70kg schwere Person auf 10% der täglich zu tolerierenden Einnahme

Schwer- metall

PTWI [mg/kg KG pro Woche]

PTWI für 70kg [mg/Tag]

10% des PTWI [µg/Tag]

Pb 0,025 0,25 25

Cd 0,007 0,07 7

Hg 0,004 0,04 4

27 Konzentration eines Schadstoffes im Blut oder Urin, die im Bevölkerungsquerschnitt bei Personen ohne erkennbaren

Kontakt mit dem Schadstoff vorhanden ist. (Reiche, D. (2003). Roche Lexikon Medizin - Hintergrundbelastung, Urban &

Fischer in Elsevier, 5.Auflage.

79 Diskussion

Tabelle 16b: Berechnung des Gehaltes an Schwermetallen im Dekokt der Drogen mit den jeweils höchsten

Schwermetallwerten der Studien

Autor Schwerm

etall

max. Schwermetallgehalt

in der Droge [µg/g]

Standard- dosis

[g/Tag]

Gehalt der Standarddosis

[µg]

Vermuteter Gehalt im Dekokt (10% des Gehaltes in der Standarddosis)

[µg/Tag]

Ihrig 2001

Pb Mori folium

8,32 10 83 8,3

Cd Mori folium

0,53 10 5,3 0,53

Hg Lysimachiae Herba

1,11 10 11 1,1

Ihrig 2004

Pb Pheretima

12,08 3 36,24 3,6

Cd Pheretima

5,76 3 17,28 1,7

Hg Artemisia

capillaris herba 0,74

10 7,4 0,74

Heu- berger

Pb Artemisia

scopariae herba 6,3

10 63 6,3

Cd Artemisia

scopariae herba 0,66

10 6,6 0,66

Hg Artemisia

scopariae herba 0,13

10 1,3 0,13

Trotz der zu hohen Werte der Rohdrogen, werden bei diesem Szenario die 10% der PTWI der

jeweiligen Schwermetalle nicht überschritten. Dennoch ist diese Berechnung nur eine

Schätzung der tatsächlichen täglichen Schwermetallbelastung. In der Regel besteht ein

Dekokt aus mehreren Bestandteilen, auch die weiteren Bestandteile können mit

Schwermetallen belastet sein. Dann müssten die Werte addiert werden.

Zur Lösungsfähigkeit der Schwermetalle in Wasser werden in der Literatur 6-12% Prozent

angegeben (Harris u.a. 2011; Lee u.a. 2012). Borowska zeigt in seiner Untersuchung mit Tee

aus getrockneten Früchten, dass der Bleigehalt zu 35 - 47% in Lösung gehen kann,

wohingegen die Werte für Cadmium unter 10% lagen (Bobrowska-Grzesik u.a. 2008). Der

Übertritt von Schwermetallen in Tee sollte differenzierter betrachtet werden, wenn dieser in

die Berechnung der Grenzwerte einbezogen wird. Natürlich basieren die empfohlenen

Grenzwerte für Schwermetalle in Kräuterdrogen auf dem aktuellen wissenschaftlichen Stand,

und Faktoren wie Übergangsraten in Wasser, ADI-Werte28

oder PTWI-Werte sind darin

einbezogen. Bei der Erstellung des jeweiligen 90% Perzentils für die Drogenmonographien

28 ADI = acceptable daily intake

80 Diskussion

ist, bei Überschreitung der allgemeinen Grenzwerte, die erneute Einbeziehung der genannten

Faktoren erforderlich.

Berichte über Intoxikationen aufgrund Schwermetallbelastungen chinesischer Drogen wurden

für Deutschland keine gefunden. Dennoch finden sich derartige Fälle in der internationalen

Literatur. In einer systematischen Übersichtsarbeit von Ernst und Thompson wurden bis zum

Jahr 2000 insgesamt 106 Fälle von Schwermetallvergiftungen im Zusammenhang mit dem

Gebrauch von TCA identifiziert, darunter auch letal endende Vergiftungsfälle (Ernst u.a.

2001). Zumeist handelt es sich um Bleiintoxikationen, aber auch Arsen, Cadmium und

Quecksilber sind als Ursachen aufgeführt. Die Schwermetallbelastung von TC-Arzneien kann

generell ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko darstellen.

Durch den kontrollierten Forschungsanbau Chinesischer Heilpflanzen in Bayern ist es

möglich zu differenzieren, ob eine Pflanzenspezies die Eigenschaft der

Schwermetallakkumulation besitzt. Ein solch kontrollierter Anbau wäre auch für die

Herkunftsländer der TCM-Drogen wünschenswert.

5.2.2 Pestizidrückstände

Von fünf veröffentlichten Studien zur Qualitätsanalyse wurden in drei die Rohdrogen auf

Pestizidrückstände getestet (Ihrig u.a. 2001; Ihrig u.a. 2004; Heuberger u.a. 2008). Bei 16

zufällig ausgewählten Rohdrogen von deutschen Apotheken wurden die Werte für

Pestizidrückstände der RHmV29

nicht überschritten. Getestet wurde auf zahlreiche persistente

halogenierte Pestizide30

. Bei einer Droge, welche direkt aus China bezogen wurde, fanden

sich überhöhte Werte. Aufgrund des geringen Probenumfanges, ist die Aussagekraft dieser

Studie jedoch beschränkt.

In der umfangreicheren Studie von Heuberger u.a. wurden insgesamt 100 Proben von 10

verschiedenen Rohdrogen auf Pestizidrückstände nach Ph.Eur. (siehe 1.4.3) untersucht. In

64% der Proben konnten Pestizidrückstände nachgewiesen werden. 8 von 40 Krautdrogen und

3 von 60 Wurzeldrogen (also insgesamt 11% der Drogen) überschritten die Grenzwerte nach

RHmV bzw. Ph.Eur. 4.0/5.0. Das am häufigsten nachgewiesene Pestizid war S42131

. In der

Studie wurde von einem Grenzwert von 0,01 mg/kg ausgegangen. In der aktuellen Ausgabe

des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0/2.08.13.00) wird er mit 0,02 mg/kg angegeben.

29 Rückstands-Höchstmengenverordnung vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit 30 Quintozen, Technazen, Hexachlorbenzol, Hexachlorocyclohexan-Isomere a, b, d, Lindan (g-Hexachlorocyclohexan),

Heptachlor, Endosulfan, DDT, DDE und DDD-Isomere, Dicofol, 1-1-Bis(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol. 31 Octachlordipropylether

81 Diskussion

Da die genauen Werte nicht bekannt sind, lässt sich keine Aussage über den prozentuellen

Anteil pestizidbelasteter Drogen bei einem Grenzwert von 0,02 mg/kg machen.

Eine Studie von Harris u.a. fand bei 334 in China gesammelten Rohdrogen in knapp 40% der

Proben Pestizidrückstände. Insgesamt überschritten hier 12% der Drogen die Grenzwerte

nach Ph.Eur. 6.0 (Harris u.a. 2011).

Die Ergebnisse der beiden Untersuchungen (11% und 12% Rohdrogen mit Überschreitung

der Grenzwerte) sind sehr ähnlich. Dennoch ist es schwierig eine generelle Aussage über die

Pestizidbelastung von Rohdrogen aus deutschen Apotheken zu machen, da die Studien relativ

klein sind und letztlich nur 10 verschiedene Drogen untersucht wurden. Ein größerer

Probenumfang, vor allem verschiedener Drogen, wäre für eine zukünftige Analyse

wünschenswert. Eine Überschreitung der Grenzwerte für Pestizidrückstände von 11% ist in

jedem Fall nicht tolerabel. Der Nachweis von Pestizidrückständen in 64% der untersuchten

Drogen zeigt, dass Pflanzenschutzmittel bei dem Anbau von TC-Rohdrogen in großem Maße

Anwendung finden. Die Untersuchung auf Pestizidrückstände war auf den Prüfzertifikaten

insgesamt seltener deklariert. Eine genaue Angabe fehlt zumeist. Es ist davon auszugehen,

dass entweder eine regelrechte Untersuchung der Rohdrogen auf Pestizidrückstände vor ihrer

Abgabe in der Apotheke ausblieb oder die Drogen bewusst mit verfälschten Werten auf den

Prüfzertifikaten abgegeben wurden.

Es sei an dieser Stelle noch einmal darauf hingewiesen, dass bei der Testung von pflanzlichen

Drogen auf Pestizidrückstände niemals für alle bekannten Pestizide ein Screening stattfinden

kann. Entsprechend der Schlussfolgerung von Heuberger u.a. stellt der Bezug der Ware über

einen dokumentierten und kontrollierten Anbau eine Lösung des Problems dar. Die GAP

Richtlinien erfordern, dass chemische Stoffe wie Pestizide nur Anwendung finden, wenn

keine Alternativen zur Schädlingsbekämpfung zur Verfügung stehen. Zugelassene

Pflanzenschutzmittel sollten in der minimal effektiven Dosis verabreicht werden (Kabelitz

2003). Durch den dokumentierten Anbau könnte gezielt auf die verwendeten

Pestizidrückstände getestet werden und somit auch Kosten gespart werden. Sind die Anbau-

und Verarbeitungsprozesse unbekannt sollte eine Drogencharge auf das ganze Spektrum von

Pestizidwirkstoffen getestet werden.

Um eine Aussage über das Gesundheitsrisiko durch Pestizidexposition zu machen fehlen die

genauen Angaben über die Höhe der Werte und die Spezifizierung der jeweiligen Pestizide.

82 Diskussion

5.2.3 Zusatz von synthetischen Arzneistoffen

Die Fallserie von Müller u.a. zeigt, dass aus dem Internet bezogene Produkte mit als

pflanzlich deklarierten Inhaltsstoffen weitere, nicht deklarierte chemische Zusätze enthalten

können. Die EU Richtlinie 2004/24/EC zur Zulassung pflanzlicher Arzneimittel ist sehr streng

und für Präparate, die nicht durch ein Patent geschützt sind, kaum realisierbar. Daher werden

die meisten Produkte als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet oder illegal verkauft (Goudie

u.a. 2001). Beim Inverkehrbringen von Nahrungsergänzungsmitteln in Deutschland besteht

eine Anmeldepflicht an das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit.

Eine Zulassungspflicht besteht hingegen nicht. Zudem gibt es Vorschriften zur

Kennzeichnung der Produkte, darunter fällt auch eine Liste der Zutaten bzw. der Inhaltsstoffe.

Wie bei der Expertenbefragung schon deutlich wurde, bestätigt die Fallserie von Müller u.a.

die Gefahr des unseriösen Handels über das Internet.

Auch wird durch die eben genannte Regelung deutlich, dass GMP-Richtlinien für TC-

Fertigarzneien nicht ausreichend sind. Da die Präparate als Nahrungsergänzungsmittel

gehandelt werden bleibt eine strikte Kontrolle der Produkte zumeist aus, oder ist, aufgrund

des illegalen Handels, nur schwer durchführbar.

Trotz der gesetzlichen Vorgaben warnt das Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft

und Verbraucherschutz:

„[…] Für Verbraucherinnen und Verbraucher in Deutschland, die über das Internet direkt

bei Anbietern aus anderen Mitgliedstaaten der Europäischen Union oder aus Drittstaaten

Produkte bestellen, ist besondere Aufmerksamkeit empfohlen.[…]“ (BMEL)

In einer systematischen Übersichtsarbeit von Ernst u.a. wurden im Jahr 2002 alle bis dato

publizierten Studien zur Verfälschung von TCM-Produkten zusammengetragen. Insgesamt

wurden 17 Fallberichte, 2 Fallstudien und 4 analytische Studien aus China, USA, Australien,

Neuseeland und Europa, eingeschlossen. Anhand von analytischen Studien lässt sich das

Ausmaß des Problems besser darstellen: Zwischen 7% und 23% der jeweils untersuchten

TCM-Fertigarzneien enthielten mindestens einen nicht deklarierten chemischen Stoff (Huang

u.a. 1997; Ko 1998). Die Studien stammen aus den Jahren 1998 und 1997.

Der Bezug von TCM-Fertigarzneien über das Internet ist einfach, aber äußerst problematisch,

weil unsicher. Zum einen gelten in den Ursprungsländern, wie z.B. USA oder China

großzügigere Vorschriften als in der Europäischen Union, zum anderen kann man nicht sicher

sein, ob auch diese Bestimmungen eingehalten wurden, weil die Produkte immer wieder

ungeprüft den Zoll passieren. Der Handel über das Internet ist nicht kontrollierbar. In der

83 Diskussion

deutschen Fallserie blieben bislang ernsthafte, lebensbedrohliche oder tödliche Verläufe aus.

Dennoch sind in der Literatur derartige Fälle beschrieben (Ries u.a. 1975; Forster u.a. 1979;

Offerhaus u.a. 1979; Hughes u.a. 1994; Goudie u.a. 2001).

In der Regel stellen Apotheken in Deutschland aus den von ihnen bezogenen und geprüften

Waren selbst Fertigarzneien z.B. in Pillenform her. Derartige Fertigprodukte bei einer

spezialisierten Apotheke zu bestellen, ist der sichere Handelsweg. Von dem Bezug TCM-

Fertigarzneien über das Internet wird abgeraten. Um dem unkontrollierten Handel mit

Nahrungsergänzungsmitteln über das Internet entgegenzuwirken, sollten, laut dem Leiter des

CTCA, die Zulassungsverfahren für pflanzliche Arzneimittel weniger strikt geregelt sein

(Wiebrecht 2009).

5.2.4 Sonstige Kontaminanten

Mikrobiologie und Mykotoxine

In 3 der 5 eingeschlossenen Qualitätsstudien zu TCA finden sich Angaben zur

mikrobiologischen Analyse und Untersuchung auf Aflatoxine. In der Studie von Heuberger

u.a. zeigten einzelne Proben aus dem Versuchsanbau und dem Handel

Grenzwertüberschreitungen bei mikrobiologischen Kontaminanten. 8 von 90 (≙ 8,8%) der

untersuchten Handelsproben waren nach Kategorie 4a (siehe Abschnitt 1.4.4) nicht

verkehrsfähig und 14 von 70 (≙ 20%) der untersuchten Handelsproben waren nach Kategorie

4b nicht verkehrsfähig. Bei den Versuchsproben konnte die Ursache auf unzureichende

Trocknungsmethoden zurückgeführt werden.

Wie Heuberger bereits schlussfolgert, zeigt die Untersuchung die Wichtigkeit der Sorgfalt in

allen Arbeitsschritten der Produktion, um die Keimzahl möglichst gering zu halten. So hat

beispielsweise der Trocknungsprozess einen großen Einfluss auf die mikrobiologische

Kontamination der Drogen (Kabelitz 2003). Zudem ergab diese Untersuchung, dass ein

beachtlicher Anteil der Handelsproben extrem niedrige Keimzahlen aufwiesen. Das weist auf

die Durchführung keimreduzierender Maßnahmen hin, die in Europa nur nach Registrierung

zulässig sind. (Siehe Abschnitt 1.4.8).

Die analytische Studie von Melchart u.a. ergab eine mikrobiologische Kontamination bei

4,3% der untersuchten 614 Drogen. Angaben darüber, welche Keime in unzulässiger Menge

nachgewiesen wurden, fehlen. In der Studie von Ihrig u.a. (2004) waren die untersuchten

Drogen nach Kategorie 4a nicht zu beanstanden.

84 Diskussion

Es zeigt sich, dass TCM-Drogen generell mikrobiologisch verunreinigt sein können. Auch

hier sind der dokumentierte und kontrollierte Anbau, sowie die GMP wichtige Bestandteile

zur Qualitätssicherung der Drogen. Die richtige Aufbewahrung der Drogen beim

Zwischenhändler oder in den Apotheken hat ebenfalls einen Einfluss auf die

mikrobiologische Qualität und ist ein nicht zu vernachlässigender Aspekt bei der

Qualitätssicherung. Die Verwendung nicht zugelassener keimreduzierender Maßnahmen

müsste eigentlich zum Verlust der Verkehrsfähigkeit führen. Beispiele, in denen das

geschehen ist, gibt es bislang jedoch nicht.

Erhöhte Werte für Mykotoxine sind generell intolerabel, da sie bereits in kleinen Mengen

toxische und kanzerogene Wirkungen aufweisen. Die Testung auf Aflatoxine ist für

bestimmte Drogen, wie z.B. Biotae Semen, laut Monographie verpflichtend. Dennoch finden

sich auf den Prüfzertifikaten nicht immer Angaben darüber, dass eine Testung erfolgt ist. Der

Apotheker ist als letzte Instanz dafür verantwortlich, dass die Ware einwandfrei ist, und sollte

bei Bezug der Drogen auf die genauen Angaben achten und ungenügend getestete Ware nicht

in den Verkauf nehmen. Andere Mykotoxine, wie z.B. das Orchatoxin, sind noch ungenügend

erforscht, daher gibt es in Europa auch noch keine verpflichtenden Grenzwerte dafür. Der

Nachweis von Orchatoxin in 33 von 100 Proben zeigt die dringende Notwendigkeit der

Einschätzung eines Gesundheitsrisikos und die Einführung von Grenzwerten.

Falsche Identifikation

4,6% der von Melchart u.a. untersuchten 614 TCM-Drogen entsprachen nicht der

angegebenen Identität. Neben dem dadurch möglicherweise entstehenden Effizienzverlust der

gewünschten Therapie, birgt dies ein Gesundheitsrisiko, sofern die Drogen mit toxischen

Drogen verwechselt werden. Die Möglichkeit der richtigen Identifizierung der einzelnen

Drogen ist unabdingbar für die Standardisierung und somit auch für die Sicherheit der TCA.

Die Apotheker sind dazu verpflichtet, die Drogen vor der Abgabe noch einmal auf ihre

Identität zu prüfen. Erneut wird deutlich, wie wichtig die fundierte Ausbildung der TCM-

Apotheker ist. Neben der Fähigkeit zur makroskopischen und mikroskopischen

Identitätsbestimmung muss das Wissen vorhanden sein, welche Drogen aufgrund ihrer

Eigenschaften miteinander verwechselt werden können (Zhao u.a. 2006). Die

Drogenmonographien des Europäischen Arzneibuches, inklusive genauer Beschreibungen zur

Identitätsbestimmung, stellen die entsprechende Grundlage zur Identifizierung der Drogen

dar. Durch die zunehmende Möglichkeit der Identifizierung durch die Dünnschicht-

85 Diskussion

Fingerprint-Analyse wird dem Problem der Verwechslungsgefahr zudem bereits effektiv

entgegengewirkt (Bauer u.a. 2010).

Toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen

Der Fall von Krumme u.a. (Krumme u.a. 2001) zeigt, dass TCM-Fertigarzneien auch

pflanzliche Bestandteile enthalten können, in welchen Aristolochiasäure nachzuweisen ist.

Das Präparat wurde als Nahrungsergänzungsmittel in Europa und USA vermarktet. Es finden

sich jedoch keine Angaben darüber, woher es bezogen wurde. Es ist davon auszugehen, dass

es illegal über das Internet bezogen wurde und seitens des Herstellers/Händlers keine Analyse

gemacht wurde. Der Bezug von TCM-Fertigarzneien und das damit verbundene

Sicherheitsrisiko wurden bereits erörtert. Rohdrogen, die, z.B. aufgrund ihrer ähnlichen

Nomenklatur mit Aristolochiasäure-haltigen Drogen verwechselt werden können, müssen auf

diese getestet werden. Das Inverkehrbringen von Aristolochiasäure-haltigen Arzneimitteln ist

seit 1981 in Deutschland und mittlerweile auch weltweit verboten. In der Untersuchung von

Ihrig aus dem Jahr 2004 wurde in einer Probe Asarum Herba Aristolochiasäure

nachgewiesen. 2004 wurde in Hongkong der Vertrieb von Asarum Herba verboten und nur

noch die Verwendung von Radix und Rhizoma erlaubt, die einen geringeren Gehalt an

Aristolochiasäure aufweisen. Seit 2010 sind Pflanzen der Gattung Asarum in Deutschland

generell verboten. Als Grundlage diente die Berechnung einer 'virtually safe dose' von 0,36 ng

Aristolochiasäure pro Tag. Wiebrecht erörtert ausführlich das Für und Wider der

Sinnhaftigkeit dieses Verbots (Wiebrecht 2011). Die Gefahr, durch Heilmittel der TCM

toxikologisch bedenkliche Arzneidrogen zu konsumieren, ist vor allem bei dem Bezug über

unseriöse Anbieter gegeben. In der Literatur finden sich keine weiteren Veröffentlichen zum

Nachweis von Aristolochiasäure von in Deutschland gehandelten Drogen. Die in Deutschland

bekannten klinischen Fälle durch die toxikologischen Wirkungen von Aristolochiasäure

standen stets im Zusammenhang mit dem Gebrauch von TCM-Fertigarzneien.

Bezüglich weiterer toxikologisch bedenklicher Inhaltsstoffe von Traditionell Chinesischen

Arzneidrogen, wie zum Beispiel Pyrrolizidinalkaloiden, Safrol, Aconitin oder Ephedrin

wurden keine Veröffentlichungen zu Qualitätsmängeln der Drogen oder aufgetretenen UAW

gefunden.

Weitere Kontaminanten

In der Studie von Heuberger u.a. (Heuberger u.a. 2008) wurde in einer Handelsprobe ein

erhöhter Wert für Acrylamid und in zwei weiteren Proben ein erhöhte Werte für PAK

gefunden. Dafür verantwortlich ist die Verarbeitung der Rohdrogen nach dem Pao Zhi-

86 Diskussion

Verfahren. Die genauen Verfahren sind teilweise unbekannt und sie können von Hersteller zu

Hersteller variieren, da das Verarbeitungsverfahren im Mutterland nicht standardisiert ist. Die

Veröffentlichung einer Monographie im Ph.Eur. zu diesen speziellen Verarbeitungsverfahren

wird aktuell angestrebt. Streng genommen müssten jedoch, zusätzlich zu den Monographien

für unverarbeitete Rohdrogen, auch Monographien für die jeweilig verarbeitete Droge

entworfen werden, nicht zuletzt, weil sich durch den Verarbeitungsprozess die

Zusammensetzung der Inhaltstoffe ändern kann oder - wie hier geschehen - toxische Stoffe

entstehen können. Dies erörtert Zhao u.a. ausführlich in seiner Veröffentlichung (Zhao u.a.

2010). Die Standardisierung der Herstellungsprozesse ist auch hier wieder der entscheidende

Faktor zur Qualitätssicherung. Da es sich bei TCM-Drogen streng genommen um Arzneien

handelt, sollten bei der Verarbeitung der Drogen auch nur Rohstoffe mit pharmazeutischer

Qualität Anwendung finden.

5.2.5 UAW und Pharmakovigilanz

Pharmakovigilanz ist unabdingbar um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entdecken,

beurteilen und zu verstehen. Die Beobachtung und Meldung von UAW der TCA spielen eine

entscheidende Rolle für deren Sicherheit. Anhand der Daten zu UAW können gegebenenfalls

Sicherheitsrisiken identifiziert werden und Maßnahmen zur Risikominimierung auf den Weg

gebracht werden. Voraussetzung hierfür ist ein gut funktionierendes Pharmakovigilanzsystem.

Meldungen zu UAW können unter anderem von Patienten, Angehörigen der verschiedenen

Heilberufe oder Herstellern von Arzneien über ein Spontanmeldesystem gemacht werden.

Viele Patienten und auch Angehörige verschiedener Heilberufe wissen jedoch nicht, dass

diese Möglichkeit oder gar Notwendigkeit besteht. Zudem kann die falsche Annahme, dass

die TCA als 'natürliche pflanzliche Medizin' keine Nebenwirkungen hat, zur Folge haben,

dass eine Korrelation zwischen Beschwerden und der Einnahme von TC-AM ausbleibt

(Calixto 2000). Spontane Meldungen über UAW sind effektiver, wenn die Produkte als

Medikamente gehandelt werden und diese zudem von Experten verschrieben werden, die das

Meldesystem kennen (Shaw u.a. 2012). Die Identifikation eines Gesundheitsrisikos durch ein

bestimmtes Arzneimittel ist umso wahrscheinlicher, desto mehr Meldungen darüber eingehen;

je deutlicher die Beschwerden in den Zusammenhang mit der Einnahme gebracht werden

können (also z.B. eine akute Reaktion) und je schwerwiegender die UAW sind. Dies zeigt die

Fallserie von Müller u.a. Insgesamt konnten 17 eingegangene Meldungen durch die GIZ

identifiziert werden. Durch die Analyse verbliebener Kapseln und Urinproben konnte

nachfolgend die chemische Substanz Sibutramin als Ursache für die Beschwerden identifiziert

87 Diskussion

werden (Muller u.a. 2009). Es wird deutlich, dass die aktive Auswertung von Anhaltspunkten

ein wichtiger Bestandteil der Pharmakovigilanz ist (van Hunsel u.a. 2012).

In der Regel wird die Beratung durch ein GIZ nur bei akuter Toxizität in Anspruch

genommen, wenn eine zeitnahe Aufklärung und Information über das eingenommene Produkt

notwendig ist. Dies zeigen auch die beiden über das GIZ Erfurt identifizierten

Expositionsfälle. Da die GIZ primär als Informationszentrale bei einem Verdacht auf

Intoxikation und nicht als Meldebehörde dient, gehen Meldungen zumeist nicht als formelle

Berichte ein; dieses wäre aber für eine umfassende Beurteilung der Daten notwendig.

Dennoch ist es prinzipiell möglich über die GIZ auch in Zukunft Signale zur

Therapiesicherheit der TCA zu identifizieren. Die Einführung eines spezifischen Suchrasters

für TCA sollte diskutiert werden.

Eine größere Rolle für die Pharmakovigilanz der TCA in Deutschland spielt jedoch das

CTCA in Berlin als spezifisches Spontanmeldesystem. Dies wird unter anderem durch die

Anzahl der gemeldeten Fälle ersichtlich: Innerhalb von 8 Jahren sind beim CTCA 27

Meldungen zu UAW und eine Meldung zu Qualitätsmängel eingegangen. Leider muss man

annehmen, dass nur ein geringer prozentualer Anteil von UAW der TCA überhaupt gemeldet

werden ('Underrepoting'). Die ausbleibenden Meldungen sind ein generelles Problem der

Pharmakovigilanz. Hazell u.a. gibt das Median des 'Underreporting' in seiner systematischen

Übersichtsarbeit mit durchschnittlich 94% (82-98%) an. Auch für schwere UAW ist der

Anteil mit 85% sehr groß (Hazell u.a. 2006). Die Gründe für so geringe Meldequoten von

ärztlicher Seite sind vielfältig: Ignoranz, Indifferenz; Desinteresse, Unsicherheit, die Angst,

lächerlich zu erscheinen oder zu übertreiben, fehlendes Wissen etc. Das Wissen und die

Haltung der Ärzte zur Pharmakovigilanz korrelieren stark mit der Meldequote von UAW

(Lopez-Gonzalez u.a. 2009). Dass Ärzte über ihre Berufsordnung (§6) zur Meldung von

Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verpflichtet sind, scheint

geringen Einfluss auf die Meldequoten zu haben (Bundesärztekammer 2011). Eine

Sensibilisierung durch entsprechende Schulungen oder Seminare könnte dabei helfen die

Gründe für das 'Underreporting' zu reduzieren. Neben der Aufklärung der TCM-Therapeuten

über die Möglichkeit und Notwendigkeit der Meldung UAW, ist die fundierte Ausbildung

eine weitere wichtige Voraussetzung, um UAW überhaupt erkennen und einordnen zu

können. Lai u.a. schlägt zur Verbesserung der Meldequote unter anderem die klare Definition

meldebedürftiger UAW vor (Lai u.a. 2013). Wu u.a. betont ebenfalls die Wichtigkeit der

qualitativ hochwertigen Berichterstattung und macht Vorschläge zur Umsetzung oder

Verbesserung (Wu u.a. 2010). Von Seiten der Patienten ist es wichtig, den behandelnden

88 Diskussion

Therapeuten über die zeitgleiche Einnahme anderer Arzneien aufzuklären. Ein Großteil der

Patienten verschweigt jedoch die zusätzliche Einnahme pflanzlicher Arzneien, da sie keine

Notwendigkeit sehen, dies ihrem Therapeuten mitzuteilen (Shaw u.a. 2012). Alle diese

Aspekte sind wesentlich, um dem 'Underreporting' entgegenzuwirken.

Es ist schwierig die Anzahl der eingegangenen Meldungen beim CTCA mit Daten anderer

Länder zu vergleichen, da die TCA in unterschiedlichen Ländern einen anderen Stellenwert

hat. So identifizierte Zeng u.a. beispielshaft in einem Zeitraum von 10 Jahren in China 3122

die TCA betreffende UAW-Meldungen (Zeng u.a. 2010).

Nicht alle Fälle die beim CTCA eingegangen sind konnten bezüglich ihrer Korrelation zur

TCA sicher beurteilt werden. Im Internet stellt das CTCA einen formellen Meldebogen mit

allen relevanten Informationen zur Verfügung, die für eine vollständige Auswertung der

Daten notwendig sind (siehe Anhang). Um alle Angaben vollständig machen zu können, muss

der Therapeut oder der Patient selbstverständlich erst einmal selbst alle Informationen, wie

z.B. den genauen Produktnamen, die Dauer und den Zeitraum der Einnahme und der

Beschwerden, sowie die zeitgleiche Behandlung mit anderen Medikamenten dokumentiert

haben.

Selbst wenn die Angaben vollständig sind, kann die Beurteilung eines kausalen

Zusammenhanges sehr schwierig sein. Das liegt an den Besonderheiten der TCM-Drogen und

ihrer Risikofaktoren (Deng 2002). Ein chemisch hergestelltes Medikament verfügt in der

Regel über genaue Angaben zu seinen Inhaltsstoffen und enthält stets die aufgeführten

Mengen an Wirkstoff. Hingegen können TCM-Drogen in ihrer Qualität und ihren

Inhaltsstoffen stark variieren. Faktoren wie verschiedene Anbaugebiete, der Erntezeitpunkt,

kontrollierter Anbau versus Wildsammlung der Drogen, Umweltfaktoren, die

unterschiedliche Verarbeitung oder die Lagerung haben großen Einfluss auf die

Zusammensetzung der Inhaltsstoffe oder das Vorhandensein von Verunreinigungen. Zudem

können Rohdrogen durch ihren Verarbeitungsprozess (Pao Zhi) inaktive Zutaten wie Honig

oder Essig enthalten. Für Fertigarzneien kommen Risikofaktoren wie der Zusatz von

chemischen, nicht deklarierten Stoffen oder auch eine unzureichende Deklarierung der

tatsächlichen Inhaltsstoffe hinzu.

Auch die teilweise komplizierte und unterschiedliche Anwendung der Drogen bezüglich ihrer

Dosierung, die empfohlene Dauer der Behandlung oder die Art der Zubereitung erhöht das

Risiko für Fehler und damit UAW. Hinzu kommen Faktoren wie mögliche Interaktionen mit

chemischen Medikamenten, die notwendige Diagnosestellung nach dem

89 Diskussion

Entsprechungssystem der TCM, sowie die Berücksichtigung individueller Faktoren (Ko 2004;

Zhang u.a. 2012). Die Komplexität der TCA, unter anderem durch die Verwendung von

Rezepturen mit bis zu 20 verschiedenen Drogen, und der noch kaum untersuchten Interaktion

zwischen den verschiedenen Inhaltsstoffen bei der Zubereitung von Dekokten, macht es - im

Vergleich zu rein pharmazeutischen Drogen - relativ schwierig, ihre Toxizität zu erforschen

(Leung 2006). Die in vitro oder in vivo Testung von einzelnen extrahierten Inhaltsstoffen aus

TC-AM liefert zwar unverzichtbare Informationen der Einzeldrogen, entspricht jedoch wenig

der praktizierten Realität. Es sollte somit u.a. eine wissenschaftliche Auseinandersetzung mit

einer Rezeptur als Ganzes stattfinden (Wang u.a. 2009). Der traditionelle Wissensschatz und

die klinische Erfahrung sollten bei der Bewertung der Toxizität der TCA aufgrund ihrer

Komplexität mit einbezogen werden (Ouedraogo u.a. 2012). Um einige der Risikofaktoren

bezüglich inkonsistenter Qualität zu minimierten, sollte der Herstellungsprozess TC-Arzneien

nach den Richtlinien der GMP standardisiert werden. Zudem ist die Umsetzung des

dokumentierten Anbaues nach GACP erstrebenswert.

In einigen der vom CTCA dokumentierten Fälle konnte, trotz oben genannter

Schwierigkeiten, eine Kausalität zur TCA festgestellt oder zumindest vermutet werden. In den

meisten Fällen handelt es sich um leichte bis mäßig starke UAW. Beschriebene Symptome

wie Übelkeit, Durchfall oder allergische Reaktionen decken sich mit den von Melchart u.a.

beobachteten Nebenwirkungen (Melchart u.a. 2003). Auch in anderen Studien werden leichte

Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit (MacPherson u.a. 2005), Blähungen,

allergischen Reaktionen, Schwindel oder Kopfschmerzen (Lai u.a. 2013) bei der Verwendung

der TCA angegeben. Über die Häufigkeit von UAW lässt sich durch die Meldungen eines

Spontanmeldesystems keine Aussage machen. Dafür sind retrospektive Beobachtungsstudien

notwendig (Lai u.a. 2013). In der ersten Studie von Melchart u.a. aus dem Jahr 1998 gaben

53,1% der 145 befragten Patienten zumindest eine Nebenwirkung oder eine Verschlimmerung

der Symptome unter der Behandlung mit TCA an. 21% der Patienten litten unter Übelkeit und

22% unter Durchfall. In den nachfolgenden Studien war die Anzahl befragter Patienten mit

1.597 und 1.036 deutlich höher. Hierbei gaben 1-2% der Patienten leichte, meist

gastrointestinale Beschwerden an. Ein Patient litt unter starken UAW mit 28 Tagen Durchfall.

Warum die Anzahl der Beschwerden so unterschiedlich sind, ist nicht zu beantworten. In der

internationalen Literatur finden sich wenige Studien zum Vergleich der Ergebnisse:

MacPherson u.a. befragten in England Patienten zu UAW, die ambulant mit TCA behandelt

wurden. Hierbei gaben 14% der Befragten leichte Nebenwirkungen an. Allerdings

beantworteten nur 27% der Patienten den Fragebogen und somit ist eine Verzerrung der

90 Diskussion

Ergebnisse nicht ausgeschlossen. Auffällig war jedoch, dass Patienten, die zum ersten Mal

eine Behandlung mit TCA erhielten, häufiger über UAW berichteten. Schwere UAW traten

keine auf.

Auch in der Studie von Lechner u.a. traten bei 102 mit Dekokten behandelten Patienten keine

schweren UAW auf (Lechner u.a. 2011). In der einer systematischen Übersichtsarbeit zum

Vergleich der Sicherheit und Effektivität von Dekokten versus Granulaten von Luo u.a.

wurden insgesamt 56 Studien (n=9.748) eingeschlossen. In 23 Studien wurde über das

Auftreten leichter UAW berichtet; schwere UAW traten auch hier keine auf (Luo u.a. 2012).

Bei der Behandlung mit TCA können somit leichte unerwünschte Arzneimittelreaktionen

auftreten. Meist handelt es sich hierbei um gastrointestinale Beschwerden, welche spontan

oder nach Absetzten der Therapie sistieren.

Der größte Teil der vom CTCA dokumentierten Fälle beschreibt jedoch hepatotoxische

Effekte, wie den Anstieg der Leberenzyme, das Auftreten einer akuten Hepatitis oder eines

Ikterus. Leberwerterhöhungen unter der Therapie mit TCA werden in der Literatur häufig

beschrieben (Melchart u.a. 1999; Al-Khafaji 2000; Melchart u.a. 2003). Zumeist wird eine

Normalisierung der Werte während des Verlaufs beschrieben, ohne dass die Behandlung

dafür abgebrochen werden musste. In einer Studie aus England hatte bereits vor dem Beginn

der Behandlung ein Teil der Patienten erhöhte Leberwerte. 107 der 1.265 Patienten (≙ 8,46%)

entwickelten unter der Therapie erhöhte Werte (Al-Khafaji 2000). Melchart u.a. beobachtete

in seinen Studien einen Anstieg der Leberwerte unter der Behandlung mit TCA bei 0,44% bis

3% der Patienten. Es traten keine Fälle von Hepatitis oder Ikterus auf.

In der internationalen Literatur ist das Auftreten einer Hepatitis unter TCA häufig beschrieben

(Kane u.a. 1995; Yoshida u.a. 1996; Levi u.a. 1998; Verucchi u.a. 2002). Es sind zudem drei

letale Fälle mit Leberversagen bekannt (Shaw 2007). Wie bereits in der Einleitung erwähnt,

wird in mehreren Fallberichten ein Zusammenhang zur Arznei Polygonum multiflorum

aufgeführt (But u.a. 1996; Park u.a. 2001; Mazzanti u.a. 2004; Panis u.a. 2005; Cardenas u.a.

2006). Zhong u.a. analysierten diese und weitere Fälle und konnten als Ursache der toxischen

Wirkung häufig eine falsche Anwendung (Überdosis; zu langer Darreichungszeitraum;

falsche Drogenkombinationen) oder die ungenügende Verarbeitung der Droge ausmachen

(Zhang u.a. 2009). Shaw u.a. fand in ihrer Auswertung der Studien zu Hepatotoxizität bei

Behandlung mit TCA keinen kausaler Zusammenhang zwischen bestimmten Drogen und dem

Auftreten von hepatotoxischen Schäden (Shaw 2007). Es ist davon auszugehen, dass es sich

bei den hepatotoxischen Effekten um idiosynkratische Leberschäden handelte. Somit können

91 Diskussion

keine bestimmten Drogen dafür verantwortlich gemacht werden, die gegebenenfalls aus dem

Verkehr gezogen werden müssten.

Angaben zu den verwendeten Arzneien bei den vom CTCA dokumentierten Fällen liegen für

diese Arbeit keine vor. Dennoch bestätigen die Daten, dass bei der Einnahme von TC-

Arzneien hepatotoxische Schäden, auch als schwere Verläufe, generell möglich sind und

beschreiben erstmals derartige Fälle in Deutschland. Tödliche Verläufe sind bisher nicht

vorgekommen. Soweit die Fälle verfolgt werden konnten, war eine Besserung der

Beschwerden zu verzeichnen. Eine wissenschaftliche Auswertung und Veröffentlichung der

Daten zur Ergänzung des bisherigen Wissenstandes wäre wünschenswert. Shaw u.a. betont in

ihrer Arbeit zur Toxizität der TCA ebenfalls die Wichtigkeit der ausführlichen formellen

Berichterstattung bei dem Verdacht auf UAW, um auch in Zukunft neue Erkenntnisse daraus

gewinnen zu können (Shaw 2010). Edwards u.a. erwähnt darüber hinaus die Notwendigkeit

der Analyse der verdächtigen Arzneien zur Vollständigkeit der Erhebung der Daten zu UAW

(Edwards u.a. 2000).

Wie bereits erörtert, können UAW der TCA durch ihre Komplexität sehr vielschichtig sein.

Für die Daten des CTCA fehlen Angaben zur vermuteten Ursache des Auftretens der UAW.

In der Fallserie von Müller u.a. (Muller u.a. 2009) war der Grund der UAW die

Verunreinigung eines TC-Fertigarzneimittels mit einer chemischen Substanz. Die beiden über

das GIZ in Erfurt beschriebenen Fälle sind auf die falsche Anwendung der TC-AM

zurückzuführen. Der Fallbericht von Krumme u.a. (Krumme u.a. 2001) beschreibt wiederum

das Auftreten von UAW nach der Einnahme eines aristolochiahaltigen TC-

Fertigarzneimittels. Auch in anderen Studien werden für UAW zumeist vermeidbare Gründe,

wie die Verunreinigung mit chemischen Substanzen, die mangelnde Qualität oder falsche

Anwendung der Drogen, sowie die fälschliche Verwendung von toxischen Drogen aufgeführt

(Chan u.a. 1996; Ernst 2002; Wong u.a. 2005; Chen u.a. 2012; Bauer u.a. 2013). Dass die

meisten UAW vermeidbar sind, zeigt auch die Analyse von 80 UAW im Zusammenhang mit

TCA in Hong Kong zwischen Juli 2004 und Juni 2005. Davon konnten 37 sicher mit der TCA

in Zusammenhang gebracht werden. 12 dieser Fälle traten aufgrund falscher Anwendung (wie

z.B. Überdosierung, zu lange Einnahme oder falsche Dekoktierung) auf. Ein Drittel der

Patienten hatte die Drogen infolge Selbstmedikation genommen. Weitere 12 UAW waren

durch Qualitätsmängel bedingt; 10 von 12 UAW waren auf das Vorhandensein chemischer

Medikamente zurück zu führen und 4 von 37 Fällen hatten ihre Ursache in der Verabreichung

der Drogen: wie z.B. Verwechslung der Drogen aufgrund ähnlicher Namen oder ähnlichen

92 Diskussion

Aussehens. Die restlichen 9 Fälle fielen unter die Kategorie 'andere' Gründe (Wong u.a.

2005).

Ein entscheidender Schritt zur Verbesserung der Pharmakovigilanz der TCA ist die

internationale Zusammenarbeit bei der der Sammlung und Auswertung dokumentierter UAW.

Diese Aufgabe übernimmt das Uppsala Monitoring Center, das WHO Programme for

International Drug Monitoring. Es führt die Meldungen zu UAW von über 100 Ländern

zusammen (Zhang u.a. 2012). Vor allem für die Identifikation von selten auftretenden UAW

ist die Kumulation der Daten von Bedeutung, da diese nur identifiziert werden können, wenn

entsprechend viele Informationen über behandelte Patienten zusammengeführt werden. Die

Qualität der Berichterstattung ist entscheidend für die Auswertung der Daten. Insbesondere

die interanational einheitliche Nomenklatur von Drogen oder Drogenbestandteilen zur

Identifizierung der Inhaltsstoffe ist unverzichtbar (Farah u.a. 2000). Die Zugänglichkeit der

Daten aus China ist bislang noch teilweise durch die sprachliche Barriere erschwert, da ein

Großteil der Literatur nur im Chinesischen erhältlich ist (Bauer u.a. 2013).

Neben der Möglichkeit der spontanen Berichterstattung gibt es weitere Methoden zur

Beobachtung und Kontrolle von UAW. Das Prescription-Event-Monitoring (PEM) erfasst

nach Markteinführung eines Arzneimittels alle UAW, die bei den ersten 10 000 behandelten

Patienten identifiziert werden (Wikipedia Pharmakovigilanz). Dieses intensivierte

Spontanerfassungsprogramm findet zum Beispiel in England Anwendung. Sicherlich ist

dieses System nicht eins zu eins auf die TCA übertragbar, dennoch sollte die Grundidee einer

aktiveren Datenerfassung für die TCM diskutiert werden. Dieses könnte beispielhaft über eine

Sensibilisierung der Mitglieder der verschiedenen TCM-Gesellschaften in Deutschland

geschehen. Eine klare Definition von meldebedürftigen UAW wäre ebenso hilfreich, wie eine

regelmäßige Schulung oder ein 'digitales' Erinnerungsprogramm. Des Weiteren liefern

Beobachtungsstudien wichtige Daten zu UAW und sollten auch in Zukunft fester Bestandteil

der Pharmakovigilanz der TCA sein. Dies ist auch die Schlussfolgerung der Studie von Lai

u.a. (Lai u.a. 2013).

5.2.6 Analyse der Granulate und Beurteilung der Prüfzertifikate

In der Analyse auf Schwermetalle der 8 Granulatmischungen wurden die jeweiligen

Grenzwerte von keiner der Proben überschritten. Blei konnte in allen Proben mit Werten

zwischen 0,09 mg/kg und 0,26 mg/kg nachgewiesen werden. Die höchsten Werte wiesen die

Proben Nr. 1 und Nr. 7 mit 0,25 mg/kg bzw. 0,26 mg/kg auf. Für die Probe Nr. 7 liegen 11

der 13 Zertifikate vor. Mittelt man die dort angegebenen Werte für Blei, ist das Ergebnis mit

93 Diskussion

0,24 mg/kg mit dem der Analyse vergleichbar. Es lässt sich durch die gepoolten Analysen

allerdings nicht ausschließen, dass in einzelnen Bestandteilen der Granulatmischung höhere

Schwermetallkonzentrationen vorhanden sind. Es lässt sich zudem kein Rückschluss auf die

Ursache der Bleikontamination machen. Entweder waren die verwendeten Pflanzenteile zur

Herstellung der jeweiligen Granulate mit Schwermetallen belastet, oder die Verunreinigung

ist durch den Herstellungsprozess bedingt. Durch eine dokumentierte und kontrollierte

Produktion im Sinne der GMP könnten die jeweiligen Herstellungsschritte nachvollzogen

werden und Probleme wie Kontamination ggf. auf eine Ursache zurückgeführt werden.

Genaue Informationen fehlen jedoch meist.

Die Qualität und Zusammensetzung der Granulate wird nicht nur durch den

Produktionsprozess bestimmt, sondern auch durch die Qualität der Rohdrogen. Die

Umsetzung der GAP im Herstellungsland wäre auch für die Drogengranulate - neben der

Standardisierung des Herstellungsprozesses - ein entscheidender Fortschritt für eine

konsistente und sichere Qualität.

Eine vollständige Qualitätskontrolle, wie die für Rohdrogen, gibt es nach dem Import der

Ware nach Deutschland für Granulate bisher nicht, wäre aber notwendig um eine

vergleichbare Qualität und Sicherheit zu gewährleisten. Hierbei sollte auf Identität, Reinheit

und Gehalt der Kräuterextrakte getestet werden. Die Prüfanforderungen für Granulate müssen

modifiziert werden. Für die Identitätsbestimmung entfällt die makro- und mikroskopische,

sowie auch die sensorische Prüfung. Stattdessen müssten Methoden wie TLC oder HPTLC

unter Einsatz von Referenzdrogen angewendet werden. Referenzdrogen sind allerdings bisher

nicht in ausreichender Menge und Qualität vorhanden. Auf den erhaltenen Zertifikaten finden

sich keine Angaben zu Extraktionsmittel, Trägermaterial oder Drogenzumischungen. Nicht

auf allen Zertifikaten ist der Zusatz vermerkt, dass es sich bei der vorliegenden Probe um ein

Arzneidrogengranulat handelt und aus diesem Grund die Spezifikationen des Chinesischen

Arzneibuches nicht zur Beurteilung herangezogen werden können. Die Grenzwerte für

Schwermetalle in TCM-Granulaten richten sich nach der Monographie 'Pflanzliche Drogen

zur Teebereitung' (Ph.Eur. 7.6/1435) und sind somit denen der Rohdrogen, bzw. ggf. der

Einzelmonographien, gleichzusetzten.

Die Granulate werden mit Wasser aufgegossen und eingenommen, somit gelangt die gesamte

Menge an darin enthaltenen Schwermetallen in den Körper des Patienten. Bei einer

Bleikonzentration von 5 mg/kg Granulat, sind das 0,05 mg / 10 g Arznei. 10% des

empfohlenen PTWI-Wertes wären in diesem Fall 0,025 mg pro Tag. Die Grenzwerte für

94 Diskussion

'Herbal Drug Preparations’ sollten ggf. gesondert definiert werden. Der Vorschlag, dass

Drogen mit erhöhten Gehalten an Schwermetallen für die Herstellung von Extrakten

verwendet werden dürfen, wenn das Extraktionsverfahren nachweislich diesen Gehalt unter

die Grenzwerte bringt (Wiebrecht 2009), ist aufgrund der Datenlage zum Übergang von

Schwermetallen in Lösung noch kritisch zu betrachten, da sehr unterschiedliche Angaben zum

prozentualen Übergang von Schwermetallen in Lösung vorliegen (Harris u.a. 2011; Lee u.a.

2012; Ting u.a. 2013) Die Qualitätsbeurteilung der Granulate ist momentan nicht ausreichend

möglich. Folglich sind Sicherheitsrisiken nicht auszuschließen.

Eine umfangreiche Qualitätsanalyse inklusive Screening auf den Zusatz synthetischer

Arzneimittel wäre wünschenswert. Da die Verwendung von TCM-Granulaten weiter zunimmt

(Chinaherb ; Luo u.a. 2012), besteht der dringende Bedarf, offizielle Qualitätsanforderungen

und Testmöglichkeiten auf den Weg zu bringen.

In der Literatur finden sich für Deutschland keine veröffentlichten Daten zur Untersuchung

von TCM-Granulaten auf ihre Qualität und Reinheit. Es sind keine 'Granulat'-spezifischen

Meldungen zu UAW bekannt. In der internationalen Literatur findet sich eine Studie von Luo

u.a. aus China. Er verglich 2012 in einer systematischen Übersichtsarbeit die Effektivität und

Sicherheit von TCM-Dekokten versus TCM-Granulaten in der klinischen Anwendung. UAW

traten bei der Verwendung der Drogengranulate angeblich keine auf (Luo u.a. 2012).

95 Diskussion

5.3 Schlussfolgerung

In den Händen von erfahrenen TCM-Therapeuten und spezialisierten Apotheken ist die TCA

in Deutschland ziemlich sicher. Sicherheitsrisiken bestehen bei dem Bezug von

Fertigarzneimitteln aus dem Internet. Diese können nicht deklarierte chemische Arzneistoffe

oder toxische Inhaltsstoffe der Drogen enthalten. Darüber hinaus stellen Selbstmedikation von

TC-Arzneien oder die Behandlung durch nicht ausreichend ausgebildete Therapeuten ein

potentielles Risiko dar.

TCM-Rohdrogen aus China können generell Qualitätsmängel aufweisen. Zu nennen sind:

Schwermetallbelastungen, Pestizidrückstände, mikrobiologische Verunreinigungen, das

Vorhandensein von Mykotoxinen oder PAK. Auch intrinsische Faktoren, wie toxische

Inhaltsstoffe der Rohdrogen, stellen ein potentielles Sicherheitsrisiko dar. Die Ein- und

Durchführung von GACP- und GMP-Richtlinien im Herstellungsland können das

Vorkommen von Qualitätsmängeln reduzieren, ersetzten jedoch nicht die erneute

Qualitätsprüfung der Ware nach ihrem Import. Wird diese regelrecht durch die

Zwischenhändler und Apotheker durchgeführt, stellen diese Arzneien kein Sicherheitsrisiko

für Patienten dar. Die Prüfzertifikate sind eine wichtige Kontrolle für den Apotheker oder

auch Therapeuten und es sollte stets auf die Vollständigkeit der Angaben geachtet werden.

Als Grundlage dienen die Drogenmonographien des Europäischen Arzneibuches.

Auch bei einwandfreier Qualität können bei Anwendung der TCA leichte gastrointestinale

Nebenwirkungen oder idiosynkratische Leberschäden auftreten. Schwere Nebenwirkungen

sind jedoch extrem selten. Ein Monitoring der Leberenzyme kann durch den Therapeuten

stattfinden, um eventuelle Schäden früh zu erkennen bzw. eine Vorschädigung

auszuschließen. Die Meldung von UAW oder Qualitätsmängel sind wichtige Aspekte der

Pharmakovigilanz. Verdachtsfälle sollten in Deutschland formell und vollständig an das

CTCA erfolgen.

Andere Spontanmeldesysteme wie die AMK oder AkdÄ können ebenfalls Anlaufstellen sein,

sind aber nicht TCM-spezifisch und somit werden die Daten gegebenenfalls nicht

fachspezifisch ausgewertet. Die Sensibilisierung der TCM-Therapeuten ist ein entscheidender

Schritt, um die Meldequoten zu verbessern und daraus wichtige Informationen über die

Sicherheit und Qualität der TCA zu erhalten.

Neben dem Bezug der TC-Drogen bietet der heimische Anbau eine sichere Alternative, da die

Drogen in Deutschland aus dem kontrollierten und dokumentierten Feldanbau kommen.

96 Diskussion

TC-Drogengranulate können derzeit nicht ausreichend auf ihre Qualität getestet werden.

Qualitätsmängel, die ein Sicherheitsrisiko für Patienten darstellen sind in Deutschland bisher

keine bekannt, können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

97 Zusammenfassung

6 Zusammenfassung ___________________________________________________________________________

Hintergrund: Die Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) findet in Deutschland

zunehmend Verbreitung. Vor dem Hintergrund der bekannten intrinsischen (z.B. toxische

Inhaltsstoffe, Überdosierung, Interaktion mit chemischen Substanzen) und extrinsischen (z.B.

jede Art von Verunreinigungen, Beimengung von chemischen Stoffen, falsche

Identifizierung) Risiken der TCA, soll der aktuelle Kenntnisstand zu deren Qualität und

Sicherheit wissenschaftlich aufgearbeitet werden.

Methoden: Es erfolgte die standardisierte Befragung von TCM Experten und eine

systematische Literaturrecherche für den Zeitraum 1998 bis 2013 zur Identifizierung von

klinischen oder analytischen Studien, sowie Fallberichten zur Sicherheit und Qualität der

TCA in Deutschland. Darüber hinaus wurden für denselben Zeitraum die Daten der

Spontanmeldesysteme und der Giftinformationszentralen angefragt und bewertet. In einem

analytischen Teil wurden 104 Drogengranulate auf die toxischen Schwermetalle Blei,

Cadmium und Quecksilber getestet, sowie die dazugehörigen Prüfzertifikate beurteilt.

Ergebnisse: In insgesamt 11 identifizierten Studien zeigten sich in unterschiedlichem

Umfang Probleme wie falsche Identifizierung, Grenzwertüberschreitungen für Schwermetalle,

Pestizide, mikrobiologische Kontaminanten und Mykotoxine. Ein Gesundheitsrisiko wäre in

diesen Fällen meist nicht zu erwarten gewesen. Es gab Apotheken, die zu 100% einwandfreie

Ware lieferten. Es fand sich, in je einem Fall, die Verunreinigung Chinesischer Fertigarzneien

mit Aristolochiasäure oder die Beimengung chemischer Substanzen in betrügerischer Absicht.

Die Produkte wurden von Patienten zur Selbstmedikation aus dem Internet bezogen. In

klinischen Studien und vom Zentrum für Therapiesicherheit der Chinesischen Arzneitherapie

(CTCA) wurden im Zusammenhang mit der TCA meist leichte bis mäßige UAW (vorwiegend

geastrointestinal und hepatotoxisch) verzeichnet. Schwere UAW sind sehr selten. Die

Drogengranulate wiesen keine Überschreitung der Grenzwerte für die analysierten

Schwermetalle auf. Von 61/104 erhaltenen Zertifikaten entsprachen jedoch 26% nicht der

Apothekenbetriebsordnung.

Fazit: Bei korrekter Handhabung und Abgabe durch spezialisierte Apotheken ist die TCA in

Deutschland relativ sicher. Risiken bestehen bei dem Bezug von Fertigarzneimitteln aus dem

Internet oder Selbstmedikation. TCM-Rohdrogen aus China können generell Qualitätsmängel

aufweisen. Zur Qualitätsverbesserung sind die vollständige Qualitätsprüfung der Importware

durch die Zwischenhändler bzw. Apotheker, europäische Arzneibuchmonographien, der

kontrollierte und dokumentierte Feldanbau, sowie die Umsetzung der Good Agricultural and

Collection Practice (GACP) und Good Manufacturing Practice (GMP) in China notwendig.

TC-Drogengranulate können derzeit nicht ausreichend auf ihre Qualität getestet werden.

Qualitätsmängel, die ein Sicherheitsrisiko für Patienten darstellen sind in Deutschland bisher

keine bekannt, können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

98 Anhang

7 Anhang __________________________________________________________________________

Übersicht Tabelle 1: Grenzwertempfehlungen für Schwermetalle ....................................................................................... 20 Tabelle 2: Drogenbestandteile der Granulatrezeptur zur Analyse - Alphabetisch sortiert ................................... 47 Tabelle 3: Ph.Eur. 7.0 2.4.27-1 .............................................................................................................................. 50 Tabelle 4: Ph.Eur.7.0 2.4.27.-2 .............................................................................................................................. 51 Tabelle 5a: Ergebnisse der Suchanfragen bei Pubmed ......................................................................................... 56 Tabelle 5b: Ergebnisse der Suchanfragen bei CAM-Base ...................................................................................... 56 Tabelle 6: Übersicht identifizierter und eingeschlossener Studien in alphabetischer Reihenfolge ...................... 57 Tabelle 7: Studien und Ergebnisse zur Schwermetallkontamination von TC-Arzneidrogen, sortiert nach der

Größe des Probenumfanges ........................................................................................................................ 59 Tabelle 8: Studien und Ergebnisse zur Pestizidbelastung von TC-Arzneidrogen .................................................. 60 Tabelle 9: Studien und Ergebnisse zur Mikrobiologischen Kontamination von TC-Arzneidrogen in Deutschland 60 Tabelle 10: Sonstige Kontaminanten TC-Arzneimittel in den identifizierten Studien ........................................... 61 Tabelle 12: Identifizierte Fallberichte oder Fallserien aus Deutschland zu UAW bei Verwendung TCA ............... 62 Tabelle 13: Fallmeldungen an das CTCA von 2004 bis 2012 ................................................................................. 63 Tabelle 14: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung der Schwermetalle.................................................................... 68 Tabelle 15: Übersicht über den Erhalt der Zertifikate ........................................................................................... 69 Tabelle 16a: Umrechnung des PTWI für eine 70kg schwere Person auf 10% der täglich zu tolerierenden

Einnahme ..................................................................................................................................................... 78 Tabelle 16b: Berechnung des Gehaltes an Schwermetallen im Dekokt der Drogen mit den jeweils höchsten

Schwermetallwerten der Studien ................................................................................................................ 79 Tabelle 17: Gasser, U., Zhong, W. 2004 ................................................................................................................ 99 Tabelle 18: Heuberger, H., Bomme, U. 2008 ........................................................................................................ 99 Tabelle 19: Ihrig, M., Ali, S. 2001 ......................................................................................................................... 101 Tabelle 20: Ihrig, M. u.a. 2004 ............................................................................................................................ 102 Tabelle 21: Krumme, B. u.a. 2001 ....................................................................................................................... 103 Tabelle 22: Melchart, D. u.a. 1998 ...................................................................................................................... 103 Tabelle 23: Melchart, D. u.a. 1999 ...................................................................................................................... 104 Tabelle 24: Melchart, D. u.a. 1999 ...................................................................................................................... 104 Tabelle 25: Melchart, D. u.a. 2001 ...................................................................................................................... 105 Tabelle 26: Melchart, D. u.a. 2003 ...................................................................................................................... 105 Tabelle 27: Müller, D. u.a. 2009 .......................................................................................................................... 106 Tabelle 28: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 1 ......................................................................... 107 Tabelle 29: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 3 ......................................................................... 107 Tabelle 30: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 5 ......................................................................... 109 Tabelle 31: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 6 ......................................................................... 110 Tabelle 32: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 7 ......................................................................... 111 Tabelle 33: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 8 ......................................................................... 111 Abbildung 1: CTCA Meldebogen, 1.Seite ............................................................................................................ 113 Abbildung 2 CTCA Meldebogen, 2.Seite ............................................................................................................. 114

99 Anhang

7.1 Identifizierte und eingeschlossene Studien

Tabelle 17: Gasser, U., Zhong, W. 2004

Bibliographische Angaben

Gasser, U., Zhong, W. 2004 Problematische Drogen Pheretima [syn. Lumbricus] – Regenwurm

Art der Studie Analyse

Hintergrund Bekannte mögliche Akkumulation von Schwermetallen durch Regenwürmer.

Methode Untersuchung von 12 Chargen Pheretima Rohdroge und 4 Chargen Pheretima Arzneidrogengranulate auf den Gehalt der Schwermetalle Blei, Cadmium und Quecksilber.

Ergebnisse Blei Cadmium Quecksilber

Rohdroge Anzahl untersuchter Chargen

12 12 12

Minimaler Wert 2,20 0,50 0,01

Maximaler Wert 18,5 78,0 0,48

Mittelwert 7,34 8,77 0,27

90% Perzentil 11,0 3,49

0,47

Drogengranulat Anzahl untersuchter Chargen

4 4 4

Minimaler Wert 0,41 0,14 0,02

Maximaler Wert 16,7 0,89 0,09

Mittelwert 7,37 0,58 0,05

90% Perzentil 14,8 0,88 0,09

Alle Werte in mg/kg Droge. Grenzwerte nach der Deutschen Kontaminantenempfehlung (siehe Tabelle 1)

Tabelle 18: Heuberger, H., Bomme, U. 2008


Heuberger 2008 Cultivation and breeding of Chinese medicinal plants in Germany

Art der Studie Qualitätsvergleich, analytische Studie

Hintergrund Qualitätsfrage war Impuls zum Anbauprojekt, daher der Vergleich der Versuchsproben mit Handelsproben mit der Fragestellung ob diese eine äquivalente Alternative zu den Importdrogen darstellen.

Material und Methoden

Von 2004 bis 2006 wurden von den Arten Angelica dahurica, Artemisia scoparia, Astragalus mongholicus (ehemals A. membranaceus), Bupleurum chinense, Leonurus japonicus, Prunella vulgaris, Salvia miltiorrhiza, Saposhnikovia divaricata, Scutellaria baicalensis und Sigesbeckia pubescens je 10 Drogenmuster à 1 kg anonym über zwei TCM-Apotheken von 11 verschiedenen TCM-Handelsfirmen aus dem deutschsprachigen Raum bezogen. Bei den Handelsproben (HP) handelte es sich um zertifizierte, verkehrsfähige Ware. Die zu vergleichenden Versuchsdrogen stammten aus den Erntejahren 2003 bis 2005 der LfL-Versuchsstationen Baumannshof und Puch. Untersuchung der Proben von akkreditierten und GMP-zertifizierten Labor der Fa. PhytoLab auf ihre Identität, Reinheit und Inhaltsstoffe auf der Basis folgender Regelwerke untersucht: Monographien des Ch. P. 2000, Ph.Eur. 4.0/5.0, Arzneimittel-Kontaminanten-Empfehlung - Schwermetalle des

100 Anhang

Bundesgesundheitsministeriums, MHmV32

, Aflatoxinverbotsverordnung. Die Untersuchungen auf Pestizidrückstände, Aristolochiasäure, sowie PAK’s

33 und

Acrylamid in Wurzeldrogen wurden nur an HP34

vorgenommen, da diese Stoffe in den VP

35 auf Grund der bekannten Anbau- und Aufbereitungsmethoden nicht

auftreten können. Ergebnisse Schwermetalle

Bei den Krautdrogen fielen alle HP durch mehr oder weniger erhöhte Bleigehalte auf, wobei eine oder zwei Proben je Probenart den Maximalgehalt von 5mg/kg überschritten hatten. Bleigehalt der Wurzeldrogen der VP und HP jeweils unter 1mg/kg. Cadmium war in VP in durchschnittlich höheren Konzentrationen erhalten als in HP. Fünf der VP > 0,2 mg/kg

36 Cadmium, hiervon gelten zwei der Proben als

Cadmiumakkumulatoren37

. Diese zwei Proben ergaben auch Werte >0,2 mg/kg in den HP. Quecksilberwerte wurden von drei der HP überschritten, von keiner der VP. Pestizide: (nur Testung der HP) In 8 von 40 Krautdrogen-Proben (20%) wurden Pestizidrückstände über der Höchstmenge gefunden. In den Wurzeldrogen überschritten 3/60 Proben die Höchstmenge. Mikrobiologie: Alle Wurzeldrogen der VP und weitgehend alle HP entsprachen den Vorgaben des Ph.Eur. 4.0 und 5.0 Kategorie 4a. Bei einzelnen Krautdrogen der VP gab es Überschreitungen. Einzelne HP mit Grenzwertüberschreitungen. Ein nennenswerter Anteil der HP fiel durch extrem niedrige Keimzahlen auf, die auf die Durchführung bestimmter, in Europa nur nach Registrierung zulässiger, keimreduzierender Maßnahmen im Verlauf des Produktions- bzw. Handelsprozess hinweisen. Mykotoxine: Von VP je 1-2 pro Art untersucht: keine Aflatoxine, in 2 Proben Orchatoxin A weit unter 10µg/kg

38.

In HP keine Überschreitung der Werte für Aflatoxine. In 33/100 HP war Orchatoxin nachweisbar, in 10/100 Proben weit über 10µg/kg.

Schlussfolgerung Qualität der HP: Betrachtet man alle Qualitätsparameter, für die es Mindest-, Grenz- bzw. Richtwerte gibt so waren lediglich 77 der 100 untersuchten HP verkehrsfähig. Die meisten Abweichung betrafen die Krautdrogen bzw. den Spicae von Artemisia scoparia und Prunellia auf. Alle HP von Saposhnikovia und Scutellaria waren verkehrsfähig. (»kleiner Probenumfang nicht ausreichend für eine repräsentative, statistisch gesicherte Aussage«). Insgesamt wurden 25 Qualitätsmängel gefunden. Bei 10 der mit Mängeln behafteten Proben war mit der Ware kein Zertifikat gem. §§6 und 11 der ApoBetrO mitgeliefert, bei weiteren 7 war der entsprechende Parameter nicht untersucht worden. Bei weiteren 7 Mängeln war im Zertifikat ein anderes, teilweise grenzwertiges, aber noch tolerierbares Ergebnis ausgewiesen. Zwei der Handelsfirmen lieferten zu 100% und eine weitere zu 90% verkehrsfähige Ware. VP überwiegend mit guter bis sehr guter Qualität. Nicht zufriedenstellende Qualitäten konnten in den meisten Fällen auf bestimmte Ursachen zurückgeführt werden.

32 MHmV = Mykotoxinhöchstmengenverordnung 33 PAK`s = polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe 34 HP = Handelsproben 35 VP = Versuchsproben 36 Grenzwert der Kontaminantenempfehlung. Grenzwert für Cadmium der Europäischen Kommission und einer

Arbeitsgruppe des B.A.H. mit 1,0 mg/kg angegeben 37 Für stoffwechselbedingte höhere Aufnahmen von Cd sind höhere Gehalte in Arzneidrogen zulässig. In der Praxis wird

spezifisch für jede Art der Gehalt des 90%-Perzentils als Maximalgehalt akzeptiert. 38 Grenzwert für getrocknete Weintrauben

101 Anhang

Tabelle 19: Ihrig, M., Ali, S. 2001


Ihrig 2001 Qualität von Drogen der Traditionellen Chinesischen Medizin

Art der Studie Pharmazeutische Qualitätsanalyse von 16 Rohdrogen der TCM durch das ZL (Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker).

Probenauswahl und –bezug

16 zufällig ausgewählte chinesische Arzneidrogen verschiedener Lieferanten mit Analysezertifikaten, Bezug Feb.2000 Zudem 2 Proben Flos Lonicerae aus dem Direktbezug

Fragestellung Basieren handelsübliche Prüfzertifikate auf den Vorgaben der ApoBertrO? Sind die Prüfergebnisse valide? Werden die Akzeptanzkriterien der Spezifikation eingehalten? Entsprechen die Drogen den Anforderungen hinsichtlich Pestizid-Rückständen und toxischer Schwermetalle?

Prüfparameter Prüfmethode/ Richtlinie

Ergebnis

Mikroskopisch und phytochemisch

Monogr. des Arzneibuchs d. VR China 2000

»Alle Drogen entsprachen in den unterschiedlichen Prüfkriterien der Spezifikation. Die in den Analysezertifikaten niedergelegten Ergebnisse wurden im Wesentlichen bestätigt.«

Pflanzenschutzmittel- Rückstände

Ph.Eur. 97 »Pestizid-Rückstände« 2.8.13 und RHmV

39

(Verfahren S19 der DFG)

Eine Droge (Flos Lonicerae) mit erhöhten Wert für das Pestizid Dicofol von 3,6 mg/kg (Grenzwert für Tee: 2mg/kg). Dieser Wert wurde von einem akkreditierten Rückstandslabor bestätigt. Restlichen Drogen: keine unzulässigen Mengen an geprüften Organochlor-Pestiziden gemäß RHmV.

Schwermetalle Messung des Gehaltes von Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS

Beurteilung der Grenzen nach Kontaminantenempfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit (1991): Blei 5mg/kg, Cadmium 0,2mg/kg, Quecksilber 0,1mg/kg. 5 Proben mit Überschreitung der Werte für Blei (5,97 – 12,02 (Droge mit dem höchsten Wert aus Direktbezug). 1 Probe mit Überschreitung der Werte für Cadmium (0,53mg/kg). 14 der insges. 18 Drogen mit Überschreitung der Werte für Quecksilber (0,15 – 8,47 (Droge aus Direktbezug)).

Prüfzertifikate § 6 und § 11 Apotheken-betriebsordnung

Alle 12 Zertifikate zweier Firmen: keine Hinweise auf formale Übereinstimmung mit den Anforderungen. Einzelne Drogenlieferungen aus dem Jahr 1995 und 1996. Liefer- und Prüfdatum mancher Drogen lagen weit auseinander.

Anmerkungen Die Ergebnisse wurden von den jeweiligen Firmen teilweise erneut geprüft und konnten nicht bestätigt werden. »Das ZL führt die abweichenden Ergebnisse der Quecksilberbestimmungen auf unterschiedliche Analyseverfahren und Chargeninhomogenitäten zurück, wobei das im ZL angewandte AAS-Verfahren validiert ist«

39 RHmV: Verordnung über Höchstmengen an Rückständen von Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmitteln,

Düngemitteln oder sonstigen Mitteln in oder auf Lebensmitteln und Tabakerzeugnissen vom 1.Sep. 1994, BGB1 I S. 2299

und Änderungen

102 Anhang

Tabelle 20: Ihrig, M. u.a. 2004


Ihrig 2004 Qualitätsmängel bei TCM-Drogen

Art der Studie Pharmazeutische Qualitätsanalyse von 45 Rohdrogen der TCM durch das ZL (Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker)

Probenauswahl und –bezug

Bezug über deutsche Apotheken von verschiedenen Lieferanten und vom AMK zur Prüfung vorgelegte Proben; incl. Drogen, für die eine Verwechslungsgefahr mit Aristolochia-Arten besteht.

Prüfparameter Prüfmethode/ Richtlinie

Ergebnis

Mikroskopisch und phytochemisch

Monogr. des Arzneibuchs d. VR China 2000

1 Probe mit 10,1% Asche (max. 8% laut Monographien). 2 Proben derselben Charge mit geringerem Gehalt an ätherischen Ölen.

Pflanzenschutzmittel- Rückstände

Ph.Eur. »Pestizid-Rückstände« 2.8.13 und RHmV

40

§ 35 LMBG41

Untersuchung von 3 Proben (Citri pericarpium) auf 19 Organochlorpestizide, 7 Pyrethroide, 17 Organophosphorpestizide, Alachlor, Brompropylat, Piperonylbutoxid und Dithiocarbamate. Die nachgewiesenen Rückstände lagen unterhalb der Höchstmengen nach Ph.Eur. und RHmV.

Schwermetalle Messung des Gehaltes von Blei, Cadmium und Quecksilber mittels AAS Grenzwerte nach DAC

Es erfolgte die Testung von insgesamt 42 Drogen. 5 Proben mit erhöhten Werten für Blei (Grenze <= 5ppm) (3 Proben Lumbricus und jeweils eine Probe Asari Herba und Artemisia scopariae Herba). 10 Proben überschritten die Grenzwerte für Cadmium. (Folgende Proben waren betroffen: 3x Lumbricus, 2x Siegesbeckiae Herba, 2x Artemisia scopariae herba und jeweils 1x Asari Herba und Aucklandiae radix.) 4 Proben überschritten die Grenzwerte von Quecksilber: 2x Artemisiae capillaris herba und 2x Lumbricus.

Mikroorganismen und Aflatoxine

Ph.Eur. 5.1.4 DIN EN 12955 (Nur Stichproben)

Mikroorganismen: Insgesamt wurden 10 Drogen getestet. Die Drogen sind nach Anforderungen der Kategorie 4A »Drogen, denen vor Verwendung siedendes Wasser zugesetzt werden« nicht zu beanstanden. Aflatoxine: Insgesamt wurden 7 Proben getestet. 2 Proben aus unterschiedlichen Chargen von Semen Biotae überschritten die Werte mit 22 µg/kg und 2,4 µg/kg (Grenzwert <= 2 µg/kg), auf dem Zertifikat fanden sich keine Angaben zur Prüfung auf Aflatoxine.

Aristolochiasäure DAC HPLC

Nachweis von Aristolochiasäuren in einer Probe

Prüfzertifikate § 6 und § 11 Apotheken-betriebsordnung

20 von 44 Prüfzertifikaten entsprachen formal nicht den Anforderungen. Nur wenige Zertifikate gaben Aufschluss über durchgeführte Kontaminantenprüfungen und deren Ergebnisse.

40 RHmV: Verordnung über Höchstmengen an Rückständen von Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmitteln,

Düngemitteln oder sonstigen Mitteln in oder auf Lebensmitteln und Tabakerzeugnissen vom 1.Sep. 1994, BGB1 I S. 2299

und Änderungen 41 Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 Lebensmittel- und Bedarfsgegenstände-Gesetz

103 Anhang

Tabelle 21: Krumme, B. u.a. 2001


Krumme 2001 Reversible Fanconi syndrome after ingestion of Chinese herbal 'remedy' containing aristolochic acid

Art der Studie Fallbericht

Patient 49 J., männlich, Kaukasier

Anamnese Vorstellung in der Nephrologie Wiesbaden zur Beurteilung bei: vor 4 Monaten festgestellter Glucosurie bei normalem Glukosetoleranztest, Krea 1,61mg/dl vor 2 Monaten zunehmende Gelenkschmerzen, Krea 1,4-1,87mg/dl, Hypourikämie, erhöhte AP, Glukosurie, Proteinurie Diagnose einer interstitiellen Nephritis, keine Biopsie. Therapie mit Steroiden und NSAIDs Bei Aufnahme: Gelenkschmerzen zunehmend in diversen Gelenken, Laufen nur mit Krücken, RR 160/80mmHg

Erweiterte Anamnese Vor 2 Jahren Behandlung mit Chinesischem Kräuter Arzneimittel bei Hyperurikämie, vor 20 Monaten bei Prostatodynie und 9 Monate zuvor mit Akebia 14® (8Tabletten/Tag), ebenfalls ein chinesisches Heilmittel

Befunde Erniedrigte Werte für Phosphat, Harnsäure, 1.25(OH2)D3. Erhöhte Werte für AP, PTH. Normale Werte für Krea, 25(OH2)D3, Kalium, Bikarbonat. Proteinurie <120mg/24h, tubulärer Typ der Proteinverteilung in der Elektrophorese. Glukosurie 64g/24h bei normalen Serumwerten. Massive, generaliesierte Aminoazidurie. Knochenbiopsie zeigte eine moderate Osteomalazie und Osteoporose.

Medikamenten- Analyse

HPLC und DC der Akebia 14® Tabletten: Nachweis von Aristolochiasäure I und II. Mikroskopische Analyse des Pulvers mit V.a. Wurzel einer Aristolochia-Spezies.

Therapie Absetzen von Akebia 14®, Gabe von Calcitriol und Phosphat p.o.. Ausschleichen von Steroiden über 6 Wochen.

Verlauf Unkompliziert, Episode einer gastrointestinalen Blutung von einem Duodenalulkus. Normalisierung der Werte, Verschwinden der Gelenkschmerzen. Verschwinden des Fanconi-Syndroms.

Diskussion Der Fall erfüllt die Kriterien einer 'Chinese herbs nephropathy'. Erster Fall eines reversiblen Fanconi-Syndroms nach Einnahme und Absetzen eines aristolochiasäurehaltigen chinesischen Heilmittels in Europa.

Tabelle 22: Melchart, D. u.a. 1998


Melchart u.a. 1998 Tolerance of and compliance with traditional drug therapy among patients in a hospital for Chinese medicine in Germany

Art der Studie

Hintergrund Wenig Wissen über die Verträglichkeit und Compliance bei der Behandlung mit TCA bei westlichen Patienten.

Methode In der Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Kötzting. 168 stationär mit TCA behandelte Patienten erhielten Fragen zu folgenden Bereichen: Nebenwirkungen bei der Behandlung, Art der Nebenwirkung, Verträglichkeit / Trinkbarkeit der Dekokte, Compliance.

Ergebnisse 145 der befragten 168 Patienten beantworteten die Fragen. (Antwortrate 86,3%). 77 (53,1%) berichteten mindestens eine Nebenwirkung bei der Einnahme der TCA (meist gastrointestinale Beschwerden (21% Übelkeit und 22% Durchfall) oder kurzfristige Verschlechterung der Symptome). 86 (59,5%) und 66 (45,5%) Patienten mochten den Geschmack oder Geruch der Dekokte nicht, 7 Patienten beschrieben Abweichung bei der vorgesehenen Einnahme.

Schlussfolgerung Hinweis darauf, dass ein merklicher Anteil der westlichen Patienten bei der Einnahme TCA unter gastrointestinalen Beschwerden leidet.

104 Anhang



Melchart u.a. 1999 'Monitoring of liver enzymes in patients treated with traditional Chinese drugs'

Art der Studie Retrospektive Studie

Hintergrund Weit verbreiteter Gebrauch chinesischer Arzneitherapie. Es gibt Fallberichte über hepatotoxische Effekte; jedoch keine Zahlen zur Häufigkeit solcher Effekte. Ziel: Die Häufigkeit, das Ausmaß und den Verlauf von Leberenzyerhöhungen von Patienten, welche mit traditionell chinesischer Therapie behandelt werden zu eruieren.

Methode Ort: Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Deutschland. In dem Zeitraum von Februrar 1994 bis Juli 1995 wurde von allen Patienten, die stationär mit TCA behandelt wurden, ein Monitoring der Leberenzymwerte durchgeführt. Insgesamt betraf das 1507 Patienten.

Ergebnisse Eine mehr auf das Zweifache Erhöhung der ALT-Werte konnte bei 14 Patienten (0,9%) beobachtet werden. In 13 Fällen schien ein ursächlicher Zusammenhang mit der Chinesischen Arzneimitteltherapie möglich, bei einem Patienten sehr wahrscheinlich. Dennoch nahmen alle Patienten nebenbei auch chemische Medikamente ein. Die Follow-up ALT-Werte 8 Wochen nach Entlassung waren bei 11 der Patienten normal (6 von ihnen nahmen die Chinesische Arzneitherapie noch weiter ein) und fast normal bei den restlichen 3 Patienten. Bei 5 der Patienten gab es Hinweise auf zurückliegende Leberschäden.

Schlussfolgerung Klinisch relevante Erhöhungen der Leberwerte fanden sich im Rahmen dieses Settings bei 1/100 Patienten, die mit TCA behandelt wurden.



Melchart u.a. 1999 Use of Traditional Drugs in a Hospital of Chinese Medicine in Germany

Art der Studie Prospektive Beobachtungsstudie

Hintergrund Erforschung der Häufigkeit der Verwendung von TCM-Drogen in Bezug auf die westliche und traditionell chinesische Krankheitsdiagnose

Methode Ort: Klinik für Traditionelle Chinesische Medizin in Deutschland. Alle 1597 stationär behandelte Patienten zwischen Februar 1992 und August 1993 wurden eingeschlossen. 95,1% aller Patienten erhielten eine Behandlung mit TCA. Neben der Dokumentation der verschiedenen verwendeten TCM-Drogen und einem Vergleich mit den jeweiligen Diagnosen wurden Nebenwirkungen während der Behandlung mit TCM-Drogen dokumentiert und die Leberwerte bestimmt.

Ergebnisse 2% der Patientin berichteten Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und allergisches Erythem. Keine schweren UAW aufgetreten. 7 Patienten (= 0,44%) zeigten eine moderate, kurzzeitige Erhöhung der Leberenzymwerte (Transaminasen).

Schlussfolgerung Leicht und milde Nebenwirkungen können im Rahmen der Verwendung TCM-AM relative häufig vorkommen, wobei schwere UAW äußerst selten sind.

105 Anhang



Melchart, 2001 Quality assurance and evaluation of Chinese medicinal drugs in a hospital of traditional Chinese medicine in Germany

Art der Studie 5-Jahres Report

Hintergrund Wenig Wissen über das Risiko und die Sicherheit bei der Anwendung der TCA. Kaum Monographien oder Analyseergebnisse von TC-AM, die westliche Standards erfüllen. Somit Entwicklung eines Qualitätssicherungsprogramm um die TCA sicher den Patienten anbieten zu können.

Methode Analyse aller von 1995 bis 1999 gelieferten TC-AM auf Identität und Reinheit (nach dem Deutschen Arzneibuch) (mikrobiologische Kontamination, Aflatoxin, Pestizide und Schwermetalle) vom Institut für Pharmazeutische Biologie in München. Bestimmung der Leberenzymwerte aller Patienten, die TC-AM in diesem Zeitraum erhielten.

Ergebnisse Insgesamt 614 analysierte Drogen. 4,6% falsche Identität - 4,3% mikrobiologische Verunreinigung - 3,5% Schwermetalle. Erhöhung der Leberwerte auf mindestens den zweifachen Wert bei 0,9% der Patienten.

Schlussfolgerung Die Qualität der TC-AM kann unzuverlässig sein. Wenn sie nicht streng kontrolliert wird, kann sie für die Patienten ein Risiko darstellen.



Melchart 2003 "Quality Profiling" for Complementary Medicine: The Example of a Hospital for Traditional Chinese Medicine

Art der Studie 'Quality profiling' anhand von Fragebögen

Hintergrund Ziel dieses methodischen Ansatzes ist es für CAM (complementary and alternative medicine) eine empirische Datenbank anzubieten, die es möglich macht verschiedenen Teilnehmern im Gesundheitssystem die Qualität der jeweiligen medizinischen Versorgung zu beurteilen.

Methode 'Qualitiy profiling' als Teil von 'quality management and research' ist eine Möglichkeit, strukturiert die Qualität bezüglich Infrastruktur, Patienten, therapeutische Behandlungen, Ergebnis und Qualitätskontrolle zu erfassen. Dieses 'quality profiling' wird beispielhaft anhand einer Klinik für TCM in Deutschland erprobt. Eingeschlossen in die Datenerhebung wurden alle in einem Jahr aufgenommenen Patienten (N = 1036), mit Fragebögen für Patienten und deren behandelten Ärzte zum Zeitpunkt der Aufnahme, bei Entlassung und ein Jahr nach Entlassung als follow-up. Täglich wurden die diagnostischen und therapeutischen Interventionen dokumentiert.

Teil VI: Outcome Profile (Risk and Safety): Die Daten wurden anhand eines CSP (complication screening program) erhoben, welches alle klinisch relevanten Nebenwirkungen der Behandlung mittels einer formellen Berichterstattung und der Bestimmung der Leberenzyme erfasste.

Ergebnisse Für diese Arbeit interessant sind die Daten zu Nebenwirkungen, daher werden nur diese im Folgenden aufgeführt. Insgesamt gaben 6,5% der Patienten Nebenwirkungen an (für alle Behandlungen, incl. Akkupunktur und Tuina). Bei 1% der Patienten wurden Nebenwirkungen wie Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder allergisches Exanthem beobachtet. Ca. 3% der Patienten wiesen eine kurzfristige Erhöhung der Leberwerte auf – 1% der Fälle zeigten bis auf das Zweifache erhöhte Werte für ALT. In einem Fall der Patienten mit Nebenwirkungen traten starke UAW mit 28 Tagen Durchfall auf.

106 Anhang

Schlussfolgerung 'Quality profiling' kann als wichtiges Instrument zur Beurteilung von Anbietern der medizinischen Versorgung dienen, wenn die Ergebnisse entweder mit einem vordefiniertem Standard oder mit dem Profil andere Anbieter, die eine ähnliche medizinische Versorgung anbieten, verglichen werden. Es traten vorwiegen leichte Nebenwirkungen auf.

Tabelle 25: Müller, D. u.a. 2009


Müller 2009 Sibutramin in chinesischen Schlankheitskapseln

Art der Studie Fallserie

Hintergrund Zunahme des Handels mit Nahrungsergänzungsmitteln. Problemloser Kauf internationaler Produkte über das Internet.

Methode Retrospektive Analyse der dokumentierten Vergiftungsfälle zwischen 2005 und 2008 in den GIZ in Freiburg und Göttingen. In vier Fällen wurden verbliebene Kapseln und Urinproben toxikologisch untersucht.

Ergebnisse „17 Falldokumentationen mit Unwohlsein, Tachykardie, Kopfschmerzen, Unruhe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Insomnie, links-thorakales Druckgefühl, Temperaturanstieg und in zwei Fällen Psychosen nach Kombination mit Alomoxetin und Methylphenidat bzw. Citalopram, Olanzapin und Chlorprothixen. Im letzten Jahr der Studie stiegen die Fallzahlen deutlich an. In den Asservaten wurde jeweils Sibutramin nachgewiesen. Die Dosierung der Kapsel entsprach nahezu der doppelten Tagesmaximaldosis des in Deutschland zugelassenen Arzneimittels.«

Schlussfolgerung »Frei verkäufliche Produkte mit als pflanzlich deklarierten Inhaltsstoffen können synthetische Arzneimittel on Konzentrationen oberhalb des therapeutischen Bereichs enthalten und zu Vergiftungserscheinungen führen. (…) Eine Umsetzung der Deklarationspflicht mit Prüfung der Verkehrsfähigkeit ist wünschenswert.“

107 Anhang

7.2 Prüfzertifikate

Probe 1

Tabelle 26: Zusammenfassung der Prüfzertifikate von Probe 1

Granulat-bestandteil

Prüfzertifikat gem. §6 und §11 der Apo-

betriebs-ordnung

Schwermetalle (alle Werte in mg/kg) Be-

merkung

Methode Blei Cadmium Quecksilber

Wert NG Wert NG Wert NG

Angelicae S. Rx.

Nein +USP<24>

++ EP 2.8.13

0,32 k.A. 0,06 k.A. 0,03 k.A. Zertifikat

aus Taiwan

Platycodi Rx. Nein

ICP-MS, für Blei Cold-

Vapor AAS

0,05 k.A. n.n. k.A. n.n. k.A. Zertifikat

aus Belgien

Sonstige Anmerkungen: Datum der Analysen für R.Pl. mit dem Zeitraum 13.12.11 - 23.01.12 angegeben. Testung beider Proben im Ausland. Erhalt aller Zertifikate nur gegen Aufwandsentschädigung möglich. Probe direkt vom Zwischenhändler bezogen.

*NG = Nachweisgrenze **k.A. = keine Angabe

Probe 2

Nach zweimaliger Aufforderung keine Prüfzertifikate erhalten.

Probe 3



Prüfzertifikat gem. §6 u. §11 der Apo-betriebs-ordnung


merkung


Wert NG* Wert NG Wert NG

Angelicae S. Rx.

Nein

Ph.PRC 2010 f. Gesamt-

Schwermet. ICP-OES

n.n.**

0,16

n.n.

0,03

0,03

0,03

Original-zertifikat Taiwan -aus dem

Englischen übersetzt

Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identitäts-

testung

108 Anhang

Biotae Semen Ja Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Auf Aflatoxine getestet

Keine Identitäts-

testung

Codonopsitis Rx.

Ja Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identitäts-

testung

Ophiopogonis Rx.

Nein Ph.PRC 2010

ICP-OES

<1,56

1,56 n.n.

0,16

n.n. 0,06

Original-zertifikat Taiwan - aus dem


Platycodi Rx. Nein Ph.PRC 2010

ICP-OES

<1,56

1,56 n.n.

0,16

n.n.

0,06

Original-zertifikat Taiwan - aus dem


Polygalae R. Ja ? Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

0,33

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identität-stestung

Rehmanniae Rx.

Ja ? Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identitäts-

testung

Salvia Mil. Rx.

Ja Unter-schrift fehlt

Gem. SOP-3 mittels ICP-

MS

0,70

0,05

0,04

0,01

0,01

0,01

Prüf- bericht

4/2009 - keine

Angabe des MHD,

keine mikrobiol. Testung

Schisandrae Fr.

Ja Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identitäts-

testung

Scrophularies Rx.

Ja Ph.Eur. 2.2.23,

Methode I

<0,2

0,2

<0,1

0,1

<0,1

0,1

Keine Identitäts-

testung

Zizyphi Spinosi Sem.

Ja Unter-schrift fehlt

Ph.Eur.7.2. 2.2.23

<1

1

<0,05

0,05

<0,02

0,02

Nicht auf Pestizide getestet,

Prüf-bericht

28.8.09 - keine

Angabe des MHD

*NG = Nachweisgrenze **n.n. = nicht nachweisbar

109 Anhang

Probe 4

Keine Prüfzertifikate für die erhaltene Granulatmischung erhalten. Es wurde nur ein

Ansichtszertifikat eines nicht enthaltenen Drogenbestandteiles mitgeschickt.

Probe 5


Granulat -bestandteil

Prüfzertifikat gem. §§6,11

der Apo-betriebs-ordnung


merkung



Angelicae S. Rx.

Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 0,23 0,05 <0,02 0,02

Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 0,07 0,05 <0,2 0,02

Codonopsitis Rx.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Ophiopogonis Rhiz.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Poria Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Rehmanniae Rx.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Salvia Mil. Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Schisandrae Fr.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

*NG = Nachweisgrenze

110 Anhang

Probe 6



Prüfzertifikat gem. §6 u.§11



merkung



Angelicae S. Rx.

Nein 0,32 k.A. 0,06 k.A. 0,03 k.A. Zertifikat

aus Taiwan

Asparagi Rx. Ja SOP 3.3. ICP/MS

<0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01

Biotae Semen Ja SOP 3.3. ICP/MS

<0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01

Codonopsitis Rx.

Nein

ICP-MS, (außer für Hg: Cold-

Vapor AAS)

0,1 k.A. 0,02 k.A. n.n. k.A.

Ophiopogonis Rhiz.

Ja SOP 3.3. ICP/MS

0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01

Platycodi Rx. Nein


Vapor AAS)

0,05 k.A. n.n. k.A. n.n. k.A.

Polygalae R. Nein Ph.Eur. 6.8 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Poria Ja SOP 3.3. ICP/MS

0,04 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01

Rehmanniae Rx.

Ja SOP 3.3. ICP/MS

0,19 0,04 <0,02 0,02 <0,01 0,01

Salvia Mil. Rx. Nein Ph.Eur. 6.8 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Schisandrae Fr.

Nein Ph.Eur. 6.8 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Scrophularies Rx.

Nein


Vapor AAS)

0,03 k.A. 0,01 k.A. n.n. k.A.


Nein Ph.Eur. 6.8 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02


111 Anhang

Probe 7



Prüfzertifikat gem. §6 u.§11


Schwermetalle (alle Werte in mg/kg)



Angelicae S. Rx.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,276 0,026 0,014 0,004 <0,01 0,01

Asparagi Rx. Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,047 0,008 0,023 0,006 <0,018 0,018

Codonopsitis Rx.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,065 0,011 0,051 0,008 <0,01 0,01

Ophiopogonis Rhiz.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,015 0,008 0,024 0,006 <0,018 0,018

Platycodi Rx. Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 1,133 0,008 0,143 0,006 <0,018 0,018

Polygalae R. Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,037 0,026 0,006 0,004 <0,01 0,010

Poria Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,202 0,008 0,029 0,006 <0,018 0,018

Rehmanniae Rx.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,082 0,008 0,007 0,006 <0,018 0,018

Salvia Mil. Rx. Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,305 0,008 0,017 0,006 <0,018 0,018

Schisandrae Fr.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,234 0,026 0,019 0,004 0,02 0,01

Scrophularies Rx.

Ja SOP 3.3

(ICP/MS) 0,249 0,026 0,1 0,004 <0,01 0,01

Probe 8



Prüfzertifikat gem. §6 und

§11 der Apobetriebs-

ordnung

Schwermetalle (alle Werte in mg/kg)

Be- mer-kung



Angelicae S. Rx.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Asparagi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 0,07 0,05 <0,02 0,02

112 Anhang

Biotae Semen Ja Gem. SOP-3 mittels ICP-

MS 0,05 0,05 0,01 0,01 0,06 0,01

Prüf-datum 1.02.07 Testung

auf Aflatoxin

erfolgt

Codonopsitis Rx.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Ophiopogonis Rhiz.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Platycodi Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Polygalae R. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Poria Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Rehmanniae Rx.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Salvia Mil. Rx. Ja Ph.Eur. 7.2 Methode

2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Schisandrae Fr.


2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02

Scrophularies Rx.

Ja

Ph.Eur. 6.8. 'Herbal Drugs' ICP-MS

<1 0,05 <0,1 0,02 <0,1 0,005



2.2.23 <1 1 <0,05 0,05 <0,02 0,02


113 Anhang

7.3 Sonstige Dokumente

Abbildung 1: CTCA Meldebogen, 1.Seite

114 Anhang

Abbildung 2 CTCA Meldebogen, 2.Seite

10 Glossar

7.4 Glossar

AA Aristolochic Acid, Aristolochiasäure

AAN Aristolochiasäure-Nephropathie

AkdÄ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

AM Arzneimittel

AMG Arzneimittelgesetz

AMK Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker

ApBetrO Apothekenbetriebsordnung

BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

CTCA Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie

DAC Deutscher Arzneimittel-Codex

DECA Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der Chinesischen

Arzneitherapie DIN Deutsches Institut für Normung

FAO Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen

GIZ Giftinformationszentralen

HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

NW Nebenwirkung

Ph.Eur. Pharmacopoeia Europaea, Europäisches Arzneibuch

PPRC Pharmacopoeia of the People's Republic of China - Chinesisches Arzneibuch

RHmV Rückstandshöchstmengenverordnung

SMS Societas Medicinae Sinensis - Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin

e.V. TC-AM Traditionell Chinesische Arzneimittel

TCM Traditionelle Chinesische Arzneitherapie

TCM Traditionelle Chinesische Medizin

UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung

WHO World Health Organisation - Weltgesundheitsorganisation

ZL Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V.

http://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CCwQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FPharmacopoeia_of_the_People%27s_Republic_of_China&ei=iCHqUtGKH5HMswaaw4GAAg&usg=AFQjCNEaqAOQQAriQlVu7oIjalXv61FM4Q&bvm=bv.60444564,d.Yms

116 Literaturverzeichnis

8 Literaturverzeichnis __________________________________________________________________________

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Journal of Chinese Medicine 62: 6-10.

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abdomen and raised urine porphyrins." Annals of Clinical Biochemistry 38(Pt 4): 408-

410.

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Höchstmengen an Schwermetallen bei Arzneimitteln pflanzlicher und tierischer

Herkunft (Arzneimittel-Kontaminanten-Empfehlungen – Schwermetalle). Entwurf

vom 17.10.1991 (BMG 355-5135)

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http://europa.eu/legislation_summaries/internal_market/single_market_for_goods/phar

maceutical_and_cosmetic_products/l21161_de.htm [Zugegriffen 19.11.2013].

Anonym (2012). "Europäisches TCM-Forschungsnetzwerk mit Grazer

Präsidenten."SpringerMedizin.at [Online]. Verfügbar unter:

http://www.springermedizin.at/artikel/27658-europaeisches-tcm-forschungsnetzwerk-

mit-grazer-praesidenten [Zugegriffen 12.01.2014].

Arznei-telegramm (2005). "Nochmals - bedenkliche Stoffe in Produkten der so genannten

traditionellen chinesischen Medizin." a-t 36(91).

Arzneimittelgesetz (1998). Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln §4 (15) Fassung vom

11. Dez. 1998, zuletzt geändert durch Gesetz vom 17. Juli 2009.

Arzneimittelgesetz (2005 ). Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln §55 Arzneibuch (1)-

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QUALITÄT UND SICHERHEIT VON TRADITIONELL …

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