Prostatakarzinom: Systemtherapie

PD Dr. Arnoud TempletonLeitender Arzt Onkologie, St. Claraspital Basel

ESIO Zürich7. September 2017

Courtesy of I. Tannock

• Advisory board: Janssen, BMS

(no personal compensation)

• Honorary: Astellas, Sanofi

(no personal compensation)

• Travel support, conference sponsoring, research funding, speaker bureau, stock, other: no

Interessenskonflikte

Ziele

• Bedeutung des frühen Einsatzes von Docetaxel oder

Abirateron beim Kastrations-sensitiven

Prostatakarzinom kennen

• Kennen verschiedener Therapien mit

lebensverlängernder Wirkung beim metastasierten

Kastrations-resistenten Prostatakarzinom

Übersicht

• Wenige Zahlen

• Zwei Erkrankungsphasen beim metastasierten

Prostatakarzinom

– In Abhängigkeit des Ansprechens auf

Hormonentzugsbehandlung

• Zusammenfassung

Übersicht

• Wenige Zahlen

• Zwei Erkrankungsphasen beim metastasierten

Prostatakarzinom

– In Abhängigkeit des Ansprechens auf

Hormonentzugsbehandlung

• Zusammenfassung

Metastasiertes Prostata-Ca

• CH: 1300 PCa Todesfälle pro Jahr

• Erkrankung kann nicht mehr geheilt aber gut behandelt

werden

– Metastasen: Knochen (80%), Lymphknoten (40%), Organe

(20%)

• Ziel der Behandlung ist möglichst gut und möglichst

lange mit der Erkrankung zu leben

Übersicht

• Wenige Zahlen

• Zwei Erkrankungsphasen beim metastasierten

Prostatakarzinom

– In Abhängigkeit des Ansprechens auf

Hormonentzugsbehandlung

• Zusammenfassung

Zwei Krankheitsphasen

1. Kastrations-sensitive Erkrankung

– Hormonentzugsbehandlung

– Ev. Chemotherapie oder Abiraterone (NEU)

– Schutz vor Abnahme Knochendichte

2. Kastrations-resistente Erkrankung

– Verschiedene Medikamente

– Verhinderung skelettaler Ereignisse

Zwei Krankheitsphasen

1. Kastrations-sensitive Erkrankung

– Hormonentzugsbehandlung

– Ev. Chemotherapie oder Abiraterone (NEU)

– Schutz vor Abnahme Knochendichte

2. Kastrations-resistente Erkrankung

– Verschiedene Medikamente

– Verhinderung skelettaler Ereignisse

Hormonentzug (Androgendeprivation, ADT)

• Entzug von männlichen Hormonen (v.a. Testosteron)

hemmt Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen

Nobelpreis für Charles Huggins 1966

▪ Huggins C, et al., Arch Surg 1941

Chirurgisch Bilaterale subkapsuläreOrchiektomie

Medikamentös (z.B. Eligard®, Firmagon®, Lucrin®, Zoladex®)

Tabletten

(z.B.

Bicalutamid,

Casodex®)

Wirkungen der Hormonentzugsbehandlung

• Bei >95% deutlicher und rascher Abfall des

Tumormarkers PSA

• Besserung von Beschwerden (z.B. Schmerzen)

• Nebenwirkungen

– Hitzewallungen, Verlust von Libido/Errektionsfähigkeit,

Müdigkeit, Abnahme Knochendichte, Kardiovaskuläre

Erkrankungen

• Nach median 1 (-2) Jahren „Kastrations-resistent“

Verbesserung der Wirkung möglich

ADT +/- 6x Docetaxel • ADT +/- Abiraterone

Verbesserung der Wirkung möglich

ADT +/- 6x Docetaxel ADT +/- Abiraterone

Chemotherapie

Hemmt

Zellteilung

39%

▪ Sweeney CJ et al., NEJM 2015

CHAARTED: ADT vs. ADT + 6x Docetaxel

▪ Sweeney CJ et al., NEJM 2015; Sweeney et al. ESMO 2016▪

CHAARTED: ADT vs. ADT + 6x Docetaxel

• High-volume disease

– viszerale Metastasen oder

– ≥ 4 Knochenmetastasen nachweisbar waren, davon mindestens eine ausserhalb der Wirbelsäule und des Beckens

Follow-up: 29 Monate Follow-up 54 Monate

Low volume (35%) HR 0.60 (p=0.11) HR 1.04 (p=0.86)

High volume (65%) HR 0.60 (p<0.001) HR 0.63 (p<0.001)

▪ Sweeney CJ et al., NEJM 2015; Sweeney et al. ESMO 2016▪

CHAARTED: ADT vs. ADT + 6x Docetaxel

• High-volume disease

– viszerale Metastasen oder

– ≥ 4 Knochenmetastasen nachweisbar waren, davon mindestens eine ausserhalb der Wirbelsäule und des Beckens

Follow-up: 29 Monate Follow-up: 54 Monate

Low volume (35%) HR 0.60 (p=0.11) HR 1.04 (p=0.86)

High volume (65%) HR 0.60 (p<0.001) HR 0.63 (p<0.001)

ADT + Docetaxel x6 bei high volume

Wirkungen

• Überlebenszeit 17 Monate länger

• HR 0.63

• Bessere Lebensqualität nach 12 Monaten

Nebenwirkungen

• Haarausfall 65%

• Übelkeit 42%

• Durchfall 32%

• Gefühlsstörungen Finger/Zehen 30%

▪ Sweeney CJ et al., NEJM 2015; Patrick-Miller LJ, et al. ASCO 2016 (#5004)

Abirateron (Zytiga®)

Pro Tag: 4 Tabletten Zytiga + 2 Tbl Prednison

Abirateron

(Zytiga®)

Hemmt Bildung

von Hormonen

LATITUDE: ADT + PLB vs. ADT + Abi/Pred

• N=1199; Männer mit high risk de novo M1, definiert als ≥2 von

• Gleason score >7

• Mindestens 3 Knochenmetastasen

• Viszerale Metastasen

• HR für OS 0.62

• OS @3yrs: 66% vs. 49%

• Alle sekundäre Endpunkte positiv

ADT + Abiraterone bei high risk

Wirkungen

• Überlebenszeit deutlich länger (median nicht erreicht)

• HR 0.62

Nebenwirkungen

• Hypertonie 37% vs. 22%

• Hypokaliämie 20% vs. 4%

• Transaminasen 31% vs. 24%

• Herzprobleme 12% vs. 8%

– G3/4: 3.4% vs. 1%

▪ Fizazi K et al., NEJM 2017

CHAARTED high volume vs. LATITUDE

Schutz vor Abnahme Knochendichte

• Therapie wie bei Osteoporose

– Bewegung

– Calcium / Vitamin D

– Ev. Bisphosphonat alle 3-6 Monate oder Denosumab 60mg alle

6 Monate (Prolia®)

– (kein Xgeva® = Denosumab 120mg alle 4 Wo)

Zwei Krankheitsphasen

1. Kastrations-sensitive Erkrankung

– Hormonentzugsbehandlung

– Ev. Chemotherapie oder Abiraterone (NEU)

– Schutz vor Abnahme Knochendichte

2. Kastrations-resistente Erkrankung

– Verschiedene Medikamente

– Verhinderung skelettaler Ereignisse

Enzalutamid

(Xtandi®)

Verhindert

Wirkung von

Hormonen

Enzalutamid (Xtandi®)

Pro Tag: 4 Kapseln Xtandi

Enzalutamid (Xtandi®)

Wirkungen (vor Chemotherapie)

• HR für OS 0.71

• PSA Abfall 78% (vs. 3%)

• Zeit bis Chemotherapie 28 Monate (vs.

11)

• Zeit bis Verschlechterung Lebensqualität 11 Monate (vs. 6)

Nebenwirkungen

• Müdigkeit 10%

• Gelenkschmerzen 4%

• Bluthochdruck 9%

• Herzprobleme 2%

• Krampfanfälle (selten)

▪ Beer TM et al., NEJM 2014

Abirateron (Zytiga®)

Pro Tag: 4 Tabletten Zytiga + 2 Tbl Prednison

Abirateron (Zytiga®)

Wirkungen (vor Chemotherapie)

• PSA Abfall 62% (vs. 24%)

• Zeit bis Schmerzzunahme 27 Monate (vs. 18)

• Zeit bis Chemotherapie 25 Monate (vs.

17)

• HR 0.75

Nebenwirkungen

• Müdigkeit 5%

• Durchfall 4%

• Bluthochdruck 9%

• Herzprobleme 3%

• Kalium 4%

• Leberwerte 7%

▪ Ryan CJ et al., NEJM 2012

Docetaxel (z.B. Taxotere®)

Wirkungen

• OS 19.2 vs. 16.3 Monate (HR 0.79)

• QoL Verbesserung: 22%

• PSA Abfall ≥ 50%: 45%

• Tumor Ansprechen: 12%

• Schmerz Ansprechen: 35%

Nebenwirkungen

• Febrile neutropenie 3%

• Müdigkeit 53% (5% G3/4)

• Alopezie 65%

• Nausea/Erbrechen 42%

• Diarrhoe 32%

• Neuropathie 30%

▪ Tannock I et al., NEJM 2004

Cabazitaxel (Jevtana®)

Wirkungen

• OS 15.1 vs. 12.7 Monate (HR 0.70)

• PSA50 Abfall ≤ 50%: 39% vs. 18%

• Tumor Ansprechen: 14% vs. 4%

• Schmerz Ansprechen:9% vs. 8% (P=0.63)

• QoL: nicht verglichen

Nebenwirkungen

• Febrile neutropenie 8%

• Diarrhoe 47% (6% G3/4)

• Nausea 34%

• Erbrechen 23%

▪ De Bono J et al, Lancet 2010; Eisenberger et al. JCO 2017

• Dosis 20mg/m2 besser verträglich (non-inferior bzgl. OS zu 25mg/m2)

Radium-223 (Xofigo®)

Radium-223 (Xofigo®)

6x alle 4 Wochen intravenös (i.v.)

Rad-223 (Xofigo®)

Wirkungen

• PSA Abfall 16% (vs. 6%)

• Zeit bis zu Beschwerden von Knochenmetastasen 16 Monate (vs.

10)

• HR für OS 0.70

Nebenwirkungen

• Durchfall 10%

• Übelkeit 1%

• Abfall Blutplättchen 6%

• Abfall Abwehrzellen 4%

▪ Parker C et al., NEJM 2013

Verhinderung von skelettalen Ereignissen

• Skelettale Ereignisse (Definition)

– Radiotherapie, Fraktur, Operation am Knochen,

Myelokompression

• Therapie wie bei Osteoporose

– Bewegung

– Calcium / Vitamin D

• Zoledronat 4mg oder Denosumab 120mg (Xgeva®)

Denosumab Phase 3 Studie

Prostata-Ca (CRPC)1 (N=1’904)

▪ 1. Fizazi K, et al. Lancet. 2011

• HROS = 1.03, HRPFS = 1.06

• Prostata-Ca: Skelettale Ereignisse Denosumab (Zoledronat)– SREs1: RT 177 (203), Fraktur 137 (143), Myelonkompression 26 (36), OP 1 (4)

– SSEs2: RT 203 (233), Fraktur 9 (13), Myelonkompression 26 (38), OP 3 (5)

HR = 0.82 (95% CI 0.71-0.95), P=0.008

Denosumab Phase 3 Studie

Prostata-Ca (CRPC)1 (N=1’904)

▪ 1. Fizazi K, et al. Lancet. 2011; 2. Smith MR, et al. Ann Onc 2015

• HROS = 1.03, HRPFS = 1.06

• Prostata-Ca: Skelettale Ereignisse Denosumab (Zoledronat)– SREs1: RT 177 (203), Fraktur 137 (143), Myelonkompression 26 (36), OP 1 (4)

– SSEs2: RT 203 (233), Fraktur 9 (13), Myelonkompression 26 (38), OP 3 (5)

HR = 0.82 (95% CI 0.71-0.95), P=0.008

Verhinderung von skelettalen Ereignissen

• Skelettale Ereignisse (Definition)

– Radiotherapie, Fraktur, Operation am Knochen,

Myelokompression

• Therapie wie bei Osteoporose

– Bewegung

– Calcium / Vitamin D

• Zoledronat 4mg oder Denosumab 120mg (Xgeva®) oder

Studie SAKK 96/12 (Xgeva q4w vs. q12w)

Übersicht

• Wenige Zahlen

• Zwei Erkrankungsphasen beim metastasierten

Prostatakarzinom

– In Abhängigkeit des Ansprechens auf

Hormonentzugsbehandlung

• Zusammenfassung

Zusammenfassung

• Das metastasierte Prostata-Karzinom (PCa) ist häufig.

• Beim Kastrations-sensitiven PCa Einsatz von Docetaxel

oder Abiraterone in Betracht ziehen (insb. bei high

volume/risk Erkrankung) bei Beginn ADT.

• Verschiedene Therapien (Taxane, Enzalutamid,

Abiraterone, Radium-223) können zu einer Verbesserung

der Prognose und Lebensqualität beim Kastrations-

resistenten PCa beitragen.

▪ *1.87m2; www.compendium.ch (03.09.2017)

Drug CHF

Docetaxel* (Taxotere®, Docetaxel gen) 3’030

Abirateron (Zytiga®) 12’054

Enzalutamide (Xtandi®) 12’034

Cabazitaxel (Jevtana®) 22’163

Rad-223 (Xofigo®) 17’955

Zoledronat (Zometa®, Zoledronat gen) 388

Denosumab (Xgeva®) 1’625

Medikamentenkosten für 12 Wochen

Ferraldeschi Oncogene 2015

• AR-V7 lacks the ligand-binding domain

• remains constitutively active as transcription factor

• “AR-V7 pos” = splice variant present

AR-V7 and efficacy of abiraterone and enzalutamide in castration-resistant prostate cancer: expanded analysis of the Johns Hopkins cohort Antonarakis ES. J Clin Oncol 2016;34(15S):269s(abs.5012)

Prospective biomarkerstudy

N=202 CRPC pts

CTC-

N=53 (26%)

CTC+/AR-V7-

N=113 (56%)

CTC+/AR-V7+

N=36 (18%)*

CTC-based AR-V7 mRNA assay

o N=202 pts with CRPC starting treatment withABI or ENZA• 1st-line setting: N=124

• 2nd-line setting: N=78

oMedian FU: 13 mo

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

*more pts were CTC+/AR-V7+ in the 2nd-line vs 1st-line setting (27% vs 12%)

75

86

53

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total group 1st-line ABI/ENZA 2nd-line ABI/ENZA

≥50

% P

SA r

esp

on

se (

% o

f p

ts)

CTC-

5 pts with CTC+/AR-V7+ status responded to ABI or ENZA

CTC+/AR-V7+ pts: more likely to have GS ≥8, M1 disease at diagnosis, higher PSA, prior ABI/ENZA use, prior taxane use, ECOG PS ≥1

PSA response rate

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

75

86

5352

66

28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total group 1st-line ABI/ENZA 2nd-line ABI/ENZA

≥50

% P

SA r

esp

on

se (

% o

f p

ts)

CTC-

CTC+/AR-V7-

P<0.001P<0.001

P=0.003

5 pts with CTC+/AR-V7+ status responded to ABI or ENZA

CTC+/AR-V7+ pts: more likely to have GS ≥8, M1 disease at diagnosis, higher PSA, prior ABI/ENZA use, prior taxane use, ECOG PS ≥1

PSA response rate

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

75

86

5352

66

28

14

27

5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total group 1st-line ABI/ENZA 2nd-line ABI/ENZA

≥50

% P

SA r

esp

on

se (

% o

f p

ts)

CTC-

CTC+/AR-V7-

CTC+/AR-V7+

P<0.001P<0.001

P=0.003

5 pts with CTC+/AR-V7+ status responded to ABI or ENZA

CTC+/AR-V7+ pts: more likely to have GS ≥8, M1 disease at diagnosis, higher PSA, prior ABI/ENZA use, prior taxane use, ECOG PS ≥1

PSA response rate

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

14

22

68

10

53

43

0

5

10

15

20

25

Total group 1st-lineABI/ENZA

2nd-lineABI/ENZA

Med

ian

PFS

(m

o)

CTC- CTC+/AR-V7- CTC+/AR-V7+

P<0.001

P<0.001

P<0.001

PFS outcomes

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

PFS bPFS

11

13

667

4

23

1

0

2

4

6

8

10

12

14

Total group 1st-lineABI/ENZA

2nd-lineABI/ENZA

Med

ian

bP

FS(m

o)

CTC- CTC+/AR-V7- CTC+/AR-V7+

P<0.001

P<0.001

P<0.001

2930

19

3031

1311

22

9

0

5

10

15

20

25

30

35

Total group 1st-line ABI/ENZA 2nd-line ABI/ENZA

Med

ian

OS

(mo

)

CTC-

CTC+/AR-V7-

CTC+/AR-V7+

P<0.001 P=0.003 P<0.001

OS outcomes

Antonarakis ES. ASCO 2016, abs 5012

Take home messages AR-V7

•Detection of AR-V7 in CTCs in the blood of men with CRPC implies • a lower response rates to ABI / ENZA •worse prognosis

•Not yet ready for use in daily practice

▪ Templeton A et al., AnnOnc 2013

Median OS 19.2 vs. 13.6

HR (95% CI): 0.74 (0.52 – 1.05)

Feb. neutropenia: 2.7% vs. 9.6%

Docetaxel im Alltag