Progenika Biopharma Progenika Biopharma, S,A,

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GRIFOLS

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24 de Julio de 2015

Estimado Sr.,

Daniel Nagore, en calidad de R&D Reagents Director de Progenika Biopharma S.A. (Grupo

GRIFOLS), emite la siguiente nota aclaratoria para que se tome en consideración de cara a la

publicación de la Guía de Evaluación de la Inmunogenicidad de los medicamentos biológicos por el

Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia.

En relación al uso de ensayos para la detección de anticuerpos contra medicamentos biológicos en

el contexto de Ensayos Clínicos y Estudios post-autorización (Apt 3.2 Ensayos característicos) se

menciona que "Por ejemplo el EUSA directo, con un antígeno directamente inmovilizado sobre la

superficie del plato, es frecuentemente el ensayo más simple, pero puede ser asociado con una

muy alta incidencia de falsos positivos. En tales casos, es necesario adoptar un ensayo más

complejo, por ejemplo, la electroquimioluminiscencia- ECL o métodos como la resonancia de

plasmón superficial- SPR, a fin de limitar los falsos positivos. Se pueden encontrar resultados falsos

negativos en los ensayos de tamizaje, debido al enmascaramiento de epítopes; puede usarse una

estrategia que implique el uso de ensayos que evitan el enmascaramiento específico del epítope

particular" .

En relación a este comentario queremos hacer constar que:

1. El ELlSA directo es un formato de ensayo que no se utiliza en la actualidad como prueba de

screening de inmunogenicidad. En su lugar, consideramos que la Guía debería hacer

mención a la utilidad del ELlSA-puente, donde el medicamento se utiliza inmovilizado en la

superficie sólida como reactivo de captura y conjugado como reactivo de detección, de

manera que los anticuerpos contra el medicamento son detectados mediante el propio

medicamento, por lo que el método es mucho más específico y exento de los falsos

positivos del ELlSA directo. El ELlSA-puente es considerado una prueba estándar en los

algoritmos de detección de medicamentos biológicos como test para el screening de

inmunogenicidad y así se indica en las guía "Guidance for Industry: Assay Development for

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Immunogenicity testing of Therapeutic Proteins" expedida en diciembre de 2009 por el

Center for Drug Evaluation and Research (CDER), el Center for Biologics Evaluation and

Research (CBER) de la agencia sanitaria de Estados Unidos, Food And Drug Administration

-FDA-, adscrita al U.S. Department of Health and Human Services, junto con otros

métodos alternativos, donde considera el ELlSA-puente como un método válido y

específico para la detección de anticuerpos.

2. La guía de la FDA y el white paper de Shankar et al.1 indican que el ELlSA-puente es una

alternativa de screening tan válida como el empleo de otros métodos más complejos. La

elección del método de screening dependerá del medicamento en estudio y las

prestaciones analíticas de cada ensayo.

3. Finalmente, queremos hacer constar que uso de métodos de radioinmunoensayo,

resonancia de plasmón superficial, ensayos puente de electroquimioluminiscencia,

ensayos celulares y ensayos cromatográficos como HMSA, es de limitada implementación

durante estudios post-autorización o en la rutina clínica para monitorización de pacientes,

debido a su complejidad, requerimiento de instalaciones, equipos o personal altamente

especializado, y coste. En su lugar el ELlSA-puente es un método sencillo, sensible y

específico de fácil implementación en un contexto clínico, y ha demostrado que resulta en

similares clasificaciones e intervenciones clínicas y en correlaciones con índices clínicos de

actividad de enfermedad comparables a otros métodos2•

Daniel Nagore R&D Reagents Director

1 Shakar, G., V. Devanarayan, et al. (2008). "Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products." J Pharm Biomed Anal 48(5): 1267-1281.

2 Steenholdt, c., K. Bendtzen, et al. (2014). "Clinical implications of measuring drug and anti-drug antibodies by different assays when optimizing infliximab treatment failure in Crohn's disease: post hoc analysis of a randomized controlled trial." Am J GastroenteroI109(7): 1055-1064.