16/02/2015

1

My Risks, My Treatment:Stratified Medicine

Munir PirmohamedNHS Chair of Pharmacogenetics

Department of Molecular and Clinical Pharmacology

Institute of Translational Medicine

University of Liverpool

Hypertension

ACE inhibitor

β‐blocker

Calcium channel blocker

Diuretic

Choice of 1st line treatment

Age

Level of BP

Renal function

Concomitant Medication

Concurrent disease (diabetes, gout etc)

Current Clinical Practice: A Hypothetical Patient

Personalisation of treatment

16/02/2015

2

Current Clinical Practice

The best drug for the patient (according to current clinical practice and clinical judgement) to treat a disease

Relatively unsophisticated: cannot predict

whether the patient will improve

whether the patient will develop side effects

“One Dose Fits All” – Variability In Improvement

Condition Efficacy Rate (%)

Alzheimer’s 30Asthma 60Diabetes 57HCV 47Cancer 25Osteoporosis 48Rheumatoid arthritis 50Schizophrenia 60

“The vast majority of drugs - more than 90 per cent –only work in 30 or 50 per cent of the people,”

Source: Physicians Desk Reference

16/02/2015

3

Adverse Drug Reactions (Side Effects)

• Adverse drug reactions are common• Vary in severity

TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS

“The tailoring of medical treatment to the individual 

characteristics of each patient. The ability to classify 

individuals into subpopulations that differ in 

their susceptibility to a particular disease or their response to a specific 

treatment. Interventions can then be concentrated on those 

who will benefit, sparing expense and side effects for 

those who will not”. 

16/02/2015

4

Personalised Medicine

Need for Personalised Medicine

Society

Individual

16/02/2015

5

Arguments against Personalised Medicine

Public health initiatives such as flu vaccine produce greater benefits

Developing drugs for a proportion will cost more, and will only target a minority

Rescuing the pharmaceutical industry

Personal genetic tests have only been recommended for 4% of patients (US, 2012)

We Medicine vs Me Medicine

Malignant Melanoma and BRAF Inhibitor: Baseline and 2 Weeks After

16/02/2015

6

Source: Academy of Medical Sciences Report

New CF drug, ivacaftor 

Targets G551D mutation in the CFTR gene 

Seen in 4% of the CF population

Fantastic innovation with increases in FEV1 ~10%

Cost $294,000 per year in the US

16/02/2015

7

Technology‐Based Reduction in the Burden of ADRs: The Case of Abacavir Hypersensitivity

Association with HLA-B*5701

Clinical genotype

CH2OH

H2N

N

NN

N

NH

Case Studies Represent Different Models for Implementation

Vemurafenib – malignant melanoma

Early and co‐ordinated interaction between drug developers and diagnostics industry allowed simultaneous development

Ivacaftor – cystic fibrosis

Most specialised CF clinics have undertaken genetic testing and will have results in case records

No need for additional testing

Abacavir – hypersensitivity reactions

Developed after drug licensed

HLA testing done in different labs, and provision of test left to NHS or private providers

16/02/2015

8

“it is crucial that information technology and use of electronic patient records is addressed, as is linking biosamples, biological and clinical data to health records”

Increase pace of progress which is only possible through involvement of many stakeholders

Linking of biomedical and health informatics systems

Incentives to develop stratified medicine products

Adoption

Need for collaboration

16/02/2015

9

Linking of Biomedical and Health Informatics Systems

Development of virtual national networks

Development, publication and use of minimum core datasets for each key clinical disease and linkage of clinical and research information

Develop a consistent policy on governance for all research safe havens that supports data sharing for stratified medicine studies and harmonisation across biomedical and health informatics centres.

Appointment of chief clinical information officers at Board level in NHS Bodies

Improve Education and Training to provide a more skilled workforce in this area

Electronic Medical Records:  Linking to Biological Samples for Pharmacogenomic analysis

Undertaken in CPRD for the first time

Feasibility study using statin myopathy as paradigm

641,703 patients prescribed a statin

127,209 with concurrent CPK measurement

16/02/2015

10

Governance

Sponsor – University of Liverpool

Ethics Committee approval – 1

Independent Scientific Advisory Committee – 1

R & D Departments in Primary Care NHS Trusts

132 approvals

Over 55 pages long – different questions (not in their remit)

Wanted changes to PILs (not in their remit)

Timelines for approval varied

The R&D Governance Burden

Statin myopathyIdentified via CPRDLink to DNA samples

132 R&D approvals

16/02/2015

11

Statin Use in CPRD and Risk of Muscle Toxicity

Simvastatin was most frequently prescribed (66.3%) followed by atorvastatin (24.4%).

Concomitant prescribing of CYP3A4 inhibitors increased risk of rhabdomyolysis (OR 3.71, 95% CI 1.18‐11.61)

Dose also associated with risk.

recent clinical record of myalgia was associated with an increased OR of 4+x ULN CPK (OR 1.73, 95% CI 1.37‐2.18). 

In patients who were rechallenged to statins and had repeat CPK measurements after 4+x ULN CPK abnormalities, 54.8% of the repeat CPK values were within normal range, 32.1% between 1‐3x and 13.0% 4+x ULN 

Recruitment

16/02/2015

12

Cumulative Recruitment

Cases

Controls

1. Implicated SNP is in the SLCO1B1 gene (transporter)2. Shown with simvastatin 40mg and 80mg

16/02/2015

13

Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec;94(6):695‐701

Nature. 2013 Oct 17;502(7471):377‐80.

Nature. 2014 Sep 18;513(7518):E1

Nature. 2014 Sep 18;513(7518):E1‐3

LACK OF REPLICATION

16/02/2015

14

Linking eHRs to Biobanks: Example of the UK Biobank Q1/2015:

Web‐based questionnaire data on cognitive function

Genotyping data available for first 150,000 participants 

Q2/2015:

Web‐based questionnaire data on occupational history 

Some primary care data

Biochemistry assay data for urinary biomarkers (for all participants) 

Objective measures of built environment available (for all participants) 

Q3/2015: Genotyping data available for remaining participants 

Q4/2015: Imaging data available for some participants 

Q1/2016: Data collection completed for physical activity monitor for 100,000 participants

Q2/2016: Biochemistry assay data available for plasma and serum (for all participants

http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/exinfo.cgi?src=future_timelines

BioVu

Vanderbilt900 samples per week192,000 samples

16/02/2015

15

16/02/2015

16

Can CPRD be Used for Stratified Medicine Trials?

Use for pragmatic trials already demonstrated

Stratified medicine trial is not usually a pragmatic trial

Requires the use of a diagnostic test to determine which therapeutic should be prescribed

Challenges:

Local governance approvals

MHRA CTA approval

Confidentiality and consent

Ability to undertake testing in a suitable timeframe (point‐of‐care, or central laboratory)

Feeding result back to GP

Need to avoid delay in prescribing

Vanderbilt – patients pre‐emptively genotyped for a panel of actionable pharmacogenomic variants

Results entered into electronic medical record

Advantages:

Most patient carry at least one pharmacogenomic variant

Data are available at point of care

Substantial reduction in testing burden compared with a reactive strategy

16/02/2015

17

Conclusions

Linking EHRs to biological samples is important in facilitating stratified medicine

EHRs can be used for both efficacy and safety end‐points, and will be particularly valuable in identifying rare events

The governance burden associated with undertaking such research needs to be improved

Stratified medicine trials likely to face additional challenges which also need the development of simpler pathways

AcknowledgementsSERIOUS ADVERSE EVENT CONSORTIUM

Funders:  

Dept of Health (NHS Chair of Pharmacogenetics)

MRC, WT, DH, NIHR, EU‐FP7

The University of Liverpool

• B Kevin Park, Dan Carr and many others

Tjeerd van Staa and others involved in programme on pragmatic trials

CPRD for providing access to records and initial work on linking to biological samples