Prof.Dr. Gülçin KantarcıYeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Mineral Kemik Bozuklukları

1) kalsiyum, fosfor, PTH ve vitamin D metabolizması anormallikleri

2) kemik döngü, mineralizasyon, hacim, lineer büyüme anormallikleri

3) Vasküler veya diğer yumuşak doku kalsifikasyonları

(KDIGO) CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl 2009

KBYAzalmış Serum

1,25(OH)2D

Serum FosforundaArtış

Artmış PTH Sekresyonu

HipokalsemiVitamin DReseptörlerindeazalma

Kalsiyum reseptörlerindeazalma

FGF-23 Klotho

Bulguları

Kemik ağrısıkırıklar iskelet deformitelerimyopati kaşıntıyumuşak doku kalsifikasyonu kalsifilaksi

Barreto FC, et al. Kidney Int 73:771, 2008

Mineral kemik hastalığı

853 HD hastası, 207 kemik biyopsisi (DM  %26)%71 düşük%17 normal %12 yüksek döngülü kemik hastalığı

Asci G et al NDT. 2011

AD, adynamic bone; OF, osteitis fibrosa; OM, osteomalacia

Mineral kemik hastalığına tanısal yaklaşım

serum kalsiyum fosforalkalen fosfatazPTH Serum aluminyumuDesferroksamin testiKemik biyopsisi*25-0H D vit ?FGF-23 düzeyi?

•BMD kırık riskini belirlemede diyaliz hastasında iyi bir belirteçdeğildir.

PTH ölçümleri

PTH fragmanları%70‐95 C terminal (35‐84)%5‐30 PTH 1‐84 zinciriçok az oranda N terminal (1‐34)

Gün içinde düzeyi değişir Gece 02’de en yüksek öğleden sonra 14’de de en düşüktürPTH düzeyini arttıran ilaçlar

antikonvülsanlar, steroid, isoniazid, lithium ve rifampinDüşürenler

Simetidin ve propranolİntact(bozulmamış) PTH 7-84

KBY = PTH’ya direnç

Yüksek PTH düzeyine bağlı PTH reseptörlerinde baskılanma kalsitriol eksikliği hiperfosfatemi KBY’de antagonist etkili PTH fragmanları nın  serumda  uzun süreli bulunması (PTH7‐84)FGF 23 düzeylerinde artış

Slatopolsky E, Kidney Int 2000

Steroid bir hormon olan 1α25(OH)2 D3 ün çoğu biyolojik aktiviteleri için yüksek afiniteli VDR reseptörüne ihtiyaç var.

GFR<30 ml/dk D vitamininin aktif formu (1,25(OH)2 D3) azalır-1α(OH)az’ da azalma (renal fonksiyon kaybı ve FGF23 artışı)-25 (OH) D’ de azalma

HD hastalarında sıklık 25 (OH) D düşüklüğü %71-91K/DOQI guidelines 2003

-nütrisyonel-hepatik üretim azalır

D Vitamini

Vit D düzeylerindeki düşme PTH artışından erken başlıyor

Levin A et al. Kidney Int 2007

PTH

25-OH D

1.25 DiOH

PTH

Michaud J. J Am Soc Nephrol 2010

D vit reseptörleri (VDR)

VDR hücre içi reseptör.

kemik dokusunda VDR aktivasyonu osteokalsin sentezini arttırırken, tip I kollajen ve kemik sialoproteinin sentezleri azaltır. Mineralizasyon arttırır, döngüyü yavaşlatır.

Bağırsak hücrelerinde VDR aktivasyonu ile kalbindin proteinin sentezi artar. Ca+2 emilimi arttırılır

Vitamin D’nin paratiroid dokuda proliferasyonu azaltıcı etkisi varÜremide VDR  sayısında azalma paratiroid hücrelerinde proliferasyon ile sonuçlanırVDR Polimorfizm gösterir (Fok1)  

Clin J Am Soc Nephrol. 2010 FGF 23 Fosfatürik bir hormondur.

Temel görevi böbreklerde sodyum bağımlı fosfat geri emilimini inhibe etmektir. Bunu NaPi-II taşıyıcıproteinlerinin ekspresyon düzeylerini düşürerek sağladığı gösterilmiştir. FOSFATÜRİ

Proksimal tübüllerde meydana gelen 1α-hidroksilaz aktivitesi üzerine de inhibe edici bir etkisi vardır.KALSİTRİOL EKSİKLİĞİ

KBY’de FGF23

Artmış fosfat retansiyonuna bağlı olarak FGF23 seviyeleri yüksektir.Hiperfosfatemi, kemik osteositlerinden FGF23 sentezini stimule eder. FGF 23 1α- hidroksilaz enzimini baskılar ve kalsitriol oluşumu azalır.

Diyalizat Ca 3.5-mEq/l ,calcitriol ve kalsiyumlu fosfat bağlayıcı kullananlarda FGF 23 düzeyleri yüksek bulunmuş.

Ana LE Candela Nephron Clin Pract 2011

Klotho: An antiaging protein involved in mineral and vitamin D metabolism

P-Ureña Torres, D Prié, V Molina-Blétry, L Beck, C Silve and G Friedlander Kidney Int 2007

Phosphate and Klotho

Kuro-o M. Kidney Int 2011

Pek çok endokrin organdan başka böbrek distal tubullerinde ve paratiroid hücrelerinde eksprese olur.FGF23 ‘ün kemik-böbrek-paratiroidlerdeki rolünü kontrol eder.Hiperfosfatemi varlığında Klotho eksikliği sonucunda artmışyaşlanma hızı vardır. Evre 1 KBY’de Klotho expresyonu azalmaya başlar ve FGF 23 direncine sebeb olarak FGF 23 düzeyleri artar, PTH artar, D vit düzeyi düşer.

Hayat ipliğini büken tanrıça

Ming Chang Hu et al. J Am Soc Nephrol 2011

Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonları

Hem intimal hemde mediyal kalsifikasyonlar Tanı: 1) Düz radyografitunica media ve int.elastik lamina da

2) CT  VC’nin şiddet ve dağılımı gösterir, intimal veya mediyal ayırımı yapamaz

3)Ekokardiografi (valvuler kalsifikasyon)

pipo sapı

VC’un tanı ve tedavisivalvuler ve vaskuler kalsifikasyonun varlığının tespitinde lateral abdominal düz grafi ve EKOKalsifikasyonun rutin taranması önerilmiyor. Semptomatik tarama ve tesadüfi tespit?2 yada daha fazla yerde kalsifikasyon varsa kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıların kullanılması öneriliyorD vit ve analoglarının, kalsimimetiklerin etkisi hakkında kılavuzlarda öneri yok.

KDOQI US Commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) . AJKD; May 2010

Mineral Kemik bozukluklarının tanısında altın standart kemik biyopsisi

endikasyonlarıaçıklanamamış hiperkalsemi, kırık,hipofosfatemi, sürekli kemik ağrısı, muhtemel Aluminyum toksisitesi bisfosfonat tedavisi öncesi durum

(KDIGO) CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl 2009

40 538 hemodiyaliz hastası

Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004

Fosforu düşür!! Kalsiyumu normalleştir!!

PTH’yı normalleştir!!

İzlem           ÖneriKBY Evre 5 Ca,Pi 1-3 ayda, PTH 3-6 ayda

KBY Evre 4-5 ALP 12 ayda bir, PTH yüksekse daha sık

Diyalizat Ca 1.25,1.50 mmol/lRekürren veya persistan hiperkalsemi, adinamik kemik hastalığı,vasküler kalsifikasyon varlığıPTH düşüklüğü olan hastalarda hiperfosfatemi tedavisinde

kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıcalcitriol ve D vit analoğu

kullanımını kısıtlayın. (KDIGO) CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl 2009

Mineral kemik bozukluklarının tedavisi

FOSFOR 3,5‐5,5

KALSİYUM 8,4‐9.5

CaXP <55 ?

PTH (KDOQI: 150‐300, KDIGO üst sınırın 2‐9 katı)

‐fosfor alımı 800‐1200 mg/gün

‐diyaliz etkinliğinin arttırılması

(standart diyaliz seasında 800 mg Pi uzaklaştırılabilir)

‐fosfor bağlayıcılar

‐Nokturnal HD dışında Diyalizat Ca 1.25‐1.5mmol/L

‐ D vit analogları Ca    , Pi ‐ Kalsimimetikler Ca    , Pi

Aluminyumdan uzak dur!!Serum bikarbonatı22mEq/L olmalı

Fosfor bağlayıcılarAl(OH)3 (Antepsin 1 gr tb)

40-45 mg/kg/gün dozunda 2 hf içinde tekrar değerlendir, sitrik asit içeren gıdalardan kaçın

Ca içeren antiasitler (phosex, phosout, anti fosfat,phos no)günlük iyonize kalsiyum1500 mg’ı geçme

3.7 g CC 500 mg’lık tb

6 g CA iyonize kalsiyum 250mg , 169mg,700mg ?

Mg tuzları (Rennie 680 mg Kalsiyum karbonat, 80 mg Magnesyum)

Ca ve Al içermeyenlerSevalamer hidroklorit 400-800 mg’lık tb,doz 2.4-4.8 g/gün

LDL‐kolesterol’de azalma*

Lantanyum karbonat

Niasin

PTH kontrolüD vit analogları Kalsimimetikler

PTH seviyelerini azaltır, kemik histolojisini düzeltir 

• Kalsitriol 

• 1 α –hidroksi Vit D3 

(α kalsidiol)

• 1α‐hidroksi Vit D2

(dokserkalsiferol) 

• 19‐nor‐1 α, 25‐dihidroksi VitD2

(parikalsitol)

Paratiroid bezindeki CaR’nin Ca ‘a duyarlılığını arttırır

• Tedaviye başlamak için düzeltilmiş S. Ca ≥8.4 mg/dl

• PTH seviyesinden bağımsız olarak 30 mg/gün dozunda başlanır, yanıta göre 4 hf’da bir titre edilebilir. 

• Max 180 mg/gün

• Tedaviye yanıt 1‐3 aylık PTH

PTH (pg/ml) Calcitriol (microgram) Paricalcitol (microgram)

200-600 0.5-2 2-6600-1200 2-4 6-121200-1800 4 12>1800 4-6 12-18

PTH seviyesine göre IV calcitriol veyaparacalcitol’un başlangıç dozları (hf’da 3 kez)

* Diyalizat kalsiyumu 1.25 mmol/L

Goodman WG. Nissenson AR, Fine RN. Dialysis Therapy eds. 2002.

Ülkemizde kullanım ilkeleriParikalsitol IV Başlangıç: PTH> 300 pg/ml

Ca < 9.2 mg/dl , P < 5 mg/dlİdame Ca< 10.5, P< 6

Cinacalcet PO Başlangıç: PTH > 1000PTH> 700 ise Ca >10.5

İdame PTH 400-700 ise Ca>9 Sevelamer CaXP> 72PTH <100 adinamik kemik hastalığı olan hastalarKt/V > 1.4 ( son 3 ay) CaXP > 55, PTH > 300

Ciddi hiperparatoidiye eşlik eden aşağıdaki durumların bulunmasıSüreğen hiperfosfatemi

Kalsitriol ve kalsimimetiğe direnç

Hiperkalsemi

Renal transplantasyon adayı (kadın ve osteopenik)

Metastatik kalsifikasyon olması

Tedaviye dirençli ciddi kaşıntı

Kalsiflaksi

Paratiroidektomi endikasyonlarıDikkat!!

Cerrahiden önce

Aluminyum düzeyi bakılmalı (<30 olmalı,>60 ise şelasyon)

Desferroksamin testi

Cerrahiden sonra

• ilk 2-3 gün 4-6 saate bir Ca bak.

• S.Ca< 7.2 IV Ca 1 mg/kg/saat

• CC 3x2 mg+ D vit 2 mic/gün

Bizim deneyimimiz100 HD hastası ( 49 k, 51 e)

25-OH D düzeyi< 20 % 5450 kontrol (31 k, 19 e) Hastane çalışanları!!

25-OH D düzeyi< 20 % 80PTH düzeyi ve D Vit düzeyi etkisi?PTH <100, 100-450, >450 ve D Vit <20, 20-30, >30

olarak 3 gruba ayrıldığında PTH düzeyinin 25-OH D düzeyine ve 25-OH D’nin PTH üzerine etkisi tespit edilmedi.

Direkt grafilerde kalsifikasyon %26 hasta da var. HD süresi> 5 yıl olanlarda kalsifikasyon fazla ( p<0.002) PTH düzeyi ,D vit düzeyi , CaXP göre daha etkili!!!