Prise en charge du NAFL et NASH en 2019 - AIPSQDiagnostic confirmé en histopathologie: ≥ 5%...

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Prise en charge du NAFL et NASH en 2019

PASCALE CHOUINARD, MD FRCPC

GASTROENTÉROLOGIE

CHU DE QUÉBEC

Déclaration de conflitsd’intérêts

� Gilead consultant

� Pfizer consultant

� Takeda consultant

� Janssen consultant

Cas clinique

� Monsieur J

� 21 ans, jeune adulte à la maison

� RC: Transaminite

� ATCD personnels:

� DLP non traité

� Spectre Autiste- Déficience intellectuelle

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Cas clinique

� Monsieur J(suite)

� Tabac négatif, OH négatif

� RX: aucun

� ATCD fam: pas hépatopathie, DB+

Cas clinique

� Monsieur J (suite)

� HMA:

� Aucune plainte au niveau digestif

� Poids stable

� Actif+

Cas clinique


� E/P: TA 118/68

� poids actuel 56kg IMC 22

� Abdo: pas HSM, pas stigmate cirrhose

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Cas clinique


� Bilan:

� FSC N INR 1,12

� Créatinine 58 umol/l

� Albumine 46 g/l

� AST 160U/l ALT 502U/l (transaminases 5-10XN depuis 2 ans)

PAL 101U/l GGT 135U/l

� Échographie abdominale:

� stéatose hépatique diffuse modérée sans dysmorphisme Rate N

Cas clinique


� Hypothèses diagnostiques:

� NASH

� HAI

� Plan ? Investigations?

� Suivi ?

Objectifs

� Au terme de la presentation,

� Reconnaître l’importance de la stéatose hépatiquenon alcoolique

� Prescrire les examens paracliniques pertinents

� Conseiller son patient sur les facteurs de risquecardiovasculaires associés et assurer le suivi

� Orienter en temps opportun son patient en spécialité

� Gastroentérologie

� Diabète-maladies lipidiques

� Cardiologie

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PLAN

� Introduction

� Pathophysiologie

� Diagnostic

� Biopsie hépatique

� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

PLAN

� Introduction


� Diagnostic


� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

Introduction

� NAFLD: Nonalcoholic Fatty liver Disease

� Stéatose hépatique à l’imagerie abdominale ou à l’histologie

� Association avec syndrome métabolique

� Absence de causes secondaires de stéatose hépatique

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Introduction

� NAFLD:

� Autres étiologies stéatose hépatique maladies à éliminer:

� Alcool

� HCV (génotype 3)

� Maladie Wilson

� Lipodystrophies

� Anorexie

� Nutrition entérale

� Abéta-lipoprotéinémie

� RX (HART, amiodarone, MTX, tamoxifen, corticostéroïdes)

Introduction

� Prévalence NAFLD:

� 25% population mondiale

� 25% population canadienne: 3% NASH

� 75-100 millions individus USA!

� 30-46% (Écho)/ 12% (PBH)

Introduction

� Prévalence NAFLD:

� Population à haut risque:

� 57-80% diabète type 2

� 45% Hispaniques vs 33% caucasiens vs 24% Afroamericains

� 84% pts eligibles à une chx bariatrique

� 10 % enfants/ 17% adolescents

� ad 29% NAFLD IMC normal!

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Introduction

� NAFLD:

� ↑ mortalité liée maladies hépatiques (13%)

� ↑ mortalité liée maladies cardiovasculaires (25%)

� ↑ mortalité liée cancer (28%)

Introduction

Introduction

� NAFL: Nonalcoholic fatty liver

� Diagnostic confirmé en histopathologie:

� ≥ 5% stéatose hépatique

� Sans évidence insulte hépato-cellulaire:

� Absence inflammation

� Absence hépatocytes ″ ballooning″

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Introduction

� NASH: Nonalcoholic Steato-Hepatitis

� Diagnostic confirmé en histopathologie:

� Inflammation péri-lobulaire

� Présence hépatocytes ″ ballooning″

� Corps Mallory avec ou sans fibrose

Introduction

� NAFLD = NAFL (85%)

= NASH (10-15%)→ cirrhose (10-15%)

� Hypertension portale

� Insuffisance hépatique

� CHC (2-3%) * avec ou sans cirrhose (fibrose avancée sans cirrhose)

Introduction

� NASH:

� Facteurs de risques:

� Syndrome métabolique: NCEP ≥ 3 critères

� Circonférence abdominale ≥ 102 cm H ≥ 88 cm F

* ≥ 90 cm H ≥ 80 cm F population asiatique

� TG ≥ 1,7 mmol/L

� HDL <1,0 mmol/L H <1,30 mmol/L F

� TAS ≥ 130 mm Hg ≥ TAD 85 mm Hg

� Glycémie jeun ≥ 5,6 mmol/L

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Introduction

� NASH:

� Associations démontrées:

� SOPK

� Hypot4

� SAHS

� Hypopituitarisme

� Hypogonadisme

� Résection pancréato-duodénale

PLAN

� Introduction


� Diagnostic


� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

Pathophysiologie

� NASH= maladie complexe

� Métabolique

� Génétique

� Environnementale

� Facteurs flore intestinale microbienne

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Pathophysiologie

� Insulino-R: ″ two hits hypothesis″

� Accumulation TG hépatique

� Peroxidation lipides: inflammation

� NASH

� Fibrose hépatique

Pathophysiologie

� Pathogénèse NAFLD-NASH:

� Insulino-résistance:

� Accumulation TG au niveau hépatique (NAFL)

� Facteurs environnementaux

� Facteurs génétiques: gène PNPLA3

� Dysfonction mitochondrial

� Stress oxydatif

� Débalancement adipocytokine

� Obésité (centrale)

� Hypertension artérielle

� Dyslipidémie

� Diabète type 2

� NASH

Two hits hypothesis

Tissue adipeux viscéral

Altération métabolisme lipides/glucose

Accumulation TG hépatique

Environnement pro-inflammatoire

Stress oxydatif/ Stress réticulum endoplasmique/Lipotoxicité

Fibrose progressive

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Pathophysiologie

� Inflammation:

� Présence acides gras libres

� ↑ cytokines pro-inflammatoires:

� TNFα

� IL-6

� ↓ Adipokines anti-inflammatoires:

� Adiponectine

� Ghreline

� Stress oxydatif

� Dysfonction mitochondriale

Activation NF-κB

Péroxidationlipides

Activation Toll-like receptors

PLAN

� Introduction


� Diagnostic


� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

Diagnostic

� Identifier NAFLD n’est pas tout!

� NAFL: patients bas risque de complications liées à maladie hépatique mais prise en charge agressive pour prévention maladies cardiovasculaires et cancer

� NASH: patients à haut risque de complications liées à maladie hépatique donc prise en charge agressive pour stabiliser ou reverser fibrose associée et pour prévention maladies cardiovasculaires et cancer

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Facteurs risque métaboliques

Stéatose+

ALT N

NAFLD score

Risque faible

Suivi

Risque modéré à élevé

Référence spécialité

ALT aN

NAFLD score et référence spécialité

Pas de stéatose

ALT N

Suivi bilan hépatique

ALT aN

Bilan hépatopathie et référence

spécialité

Échographie foie

Fibroscan avec CAP

Diagnostic

� Dépistage NAFLD:

� Patients avec insulino-résistance/ syndrome métabolique- facteurs de risque

� Échographie ou autres imageries abdominales

Facteurs prédictifs de NASH chez pt avec NAFLD

Caractéristiques Résultante

Âge Durée maladie

Sexe F post ménopausée

Ethnie Hispanique-Asiatique maladie plus sévère

Obésité centrale-insulino-résistance

Risque syndrome métabolique

AST/ALT > 1Thrombopénie

Indicateurs cirrhose NASH

Élévation ALT persistante Plus haut risque maladie évolutive

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Diagnostic

� Clinique:

Poids actuel – poids à l’âge de 20 ans

TA

� Acanthosis nigricans

� Obésité (tour de taille)

� Hépatomégalie

� Stigmates cirrhose

Diagnostic

� ALT: 1.5-4 x N

� Élévation soutenue ↑ risque maladie hépatique progressive

� Sensibilité NASH 45% Spécificité NASH 85%

� ALT souvent N (30-60%) en maladie hépatique avancée!

� Corrélation avec insulino-R et accumulation TG intra-hépatique

Diagnostic

� Bilan métabolique:

� TSH

� Bilan lipidique

� HbAlc

� Insulinémie jeune

� Glycémie

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Diagnostic

� Bilan hépatopathie:

� Éliminer autres causes maladies hépatiques chroniques:

� AgHBs, anti-HBs, anti-HBc

� Anti-HCV

� FAN, anti-muscle lisse, anti-mitochondrie, électrophorèse protéines sériques, dosage immunoglobulines

� Ferritine, % sat, génotypage HFE, α1-anti-trypsine

� Selon l’âge: céruloplasmine

Diagnostic

Diagnostic

� Échographie foie:

� Sensibilité 93% lorsque stéatose > 33%

� Spécificité 90% lorsque stéatose > 20%

� Caractéristiques observées:

� Échotexture

� Hétérogénécité

� « Vascular blurring »

� Stigmates cirrhose/ HTPortale

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Diagnostic

� IRM hépatique:

� IRM spectroscopie

� Détection stéatose hépatique > 5%

� VPP près de 100%

� IRM élastographie (MRE)

� Fibrose avancée:

� Sensibilité 86%

� Spécificité 91%

Diagnostic

� Fibroscan:

� Mesure élasticité foie:

� Élastographie transitoire unidimensionnelle

� Permet quantifier mesure non-invasive fibrose hépatique

Volume exploré: 3 cm3

Diagnostic

� Fibroscan:

� Évaluation fibrose

� Valeur 7.9 kPa < F2 VPN 97%

� Prédiction complications:

� liées HTPortale

� Présence VO

� CHC

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Diagnostic

� Fibroscan:

� Limitations:

� Obésité centrale:

� Sonde XL

� Accès Sonde CAP: sensibilité 89-91%

Décibel/m

� Ascite

� Nécro-inflammation

248 260 292

Légère Modérée Sévère

Grade de stéatose

Diagnostic

� Biopsie hépatique:

� Gold standard

� Meilleure méthode diagnostic NASH

� Principal prédicteur développement et progression fibrose hépatique

� Pronostic

� Implications prise en charge- suivi :

� Stade de la fibrose hépatique est facteur le plus important : impact sur pronostic patients atteints maladie hépatique

� Seulement 31% md demande biopsie hépatique pour exclure NASH

Biopsie hépatique

� Méthode invasive

� Complications sévères potentielles

� Saignement intra-péritonéal

� 1/2500 ad 10 000 bx

� Pneumothorax

� Perforation viscérale

� Mortalité <1/10 000 bx

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Biopsie hépatique

� Erreur échantillonnage:

� Spécimen:

� Taille

� Fragmentation

� ≥ 11 espaces portes

Biopsie hépatique

Biopsie hépatique

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Biopsie hépatique

� Quels patients doivent-ils subir une biopsie hépatique?

� Patients avec cirrhose suspectée

� cytopénie/splénomégalie

� Stigmates périphériques cirrhose

� Fibroscan : fibrose avancée F3-F4

� Éliminer maladie hépatique co-existante suspectée

PLAN

� Introduction


� Diagnostic


� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

Prise en charge

1. Changement des habitudes de vie:

� Diète

� Activités physiques

2. Chirurgie bariatrique

3. Pharmacothérapie

La perte de poids est la clé du traitement NASH afin de viser une réversion de la fibrose hépatique

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Prise en charge

� Première ligne traitement NASH:

Modification habitudes de vie… Plus facile à dire qu’à faire!

� Diète

� Réduite en carbohydrates

� Méditerranéenne:

� Moitié assiette avec légumes

� Quart assiette de protéines

� Quart assiette d’aliments à grains entiers

� Ajouter une portion de fruit et/ou de lait avec votre repas (fruits, lait, yogourt sont une bonne source de d’énergie)

� Limiter les gras

� Planification des repas

� Consultation nutritionniste

Perte de poids visée de ≥10% sur 6 à 12 mois

Prise en charge

� Modification habitudes de vie:

� Exercices

� Intensité modérée 3-4x/ sem (200min/ sem)

� 50% pts inactifs au départ !

� Exercices aérobiques = exercices résistance

� Réduction mortalité de toutes causes, cardiovasculaire et liée au diabète

Perte de poids visée de ≥10% sur 6 à 12 mois

Prise en charge

� Chirurgie bariatrique:

� Bypass gastrique

� Gastric banding

� Sleeve gastrectomy

� Résolution complète NASH 70% des pts

� Traitement adjuvant à la modification habitudes de vie

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Pyramide perte poids

Fibrose(45%)

NASH résolution(64-90%)

Inflammation/ballooning( 41-100%)

Stéatose(35-100%)

Perte poids ≥ 10%

Perte poids ≥ 7%

Perte poids ≥ 5%

Perte poids ≥ 3%

Prise en charge

� Suivi clinique important

� Plus fréquentes visites, plus chances succès!

� Facteur prédicteur indépendant de la perte poids du pt

� Gestion facteurs risques cardio-vasculaires

� Cause no 1 mortalité chez pts avec NAFLD!

� Cirrhose n’est pas une contre-indication aux statines

Prise en charge

� Traitements pharmacologiques:

� Vitamine E

� Thiazolidinediones

� Pioglitazone

� Pentoxifylline

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Traitements pharmacologiques

� Vitamine E

� Anti-oxydant

� Étude PIVENS: 800 UI/j x 96 sem

� Amélioration stéatose/ ballooning

� Pas amélioration score fibrose

� Effets secondaires:

� AVC hémorragique

� Néoplasie prostate

� ↑ Mortalité toutes causes


� Pioglitazone : Actos ®

� ″Insulin-sensitizing″ Rx

� Étude PIVENS: 30 mg/ j x 96 sem

� Pas amélioration score fibrose


� Gain poids 3-5 kg (60-70% NASH)

� CI: insuffisance cardiaque


� Pentoxyfylline

� Inhibition production TNF-α

� 2 études cliniques: 400 mg TID

� Amélioration stéatose/ballooning

� Amélioration score fibrose


� No

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� Acide obéticolique (OCA): OCALIVA

� Étude FLINT: Phase 2B

� Acide chenodeoxycholique: agoniste FXR (Farnesoid X receptor) 25 mg die

� 283 pts avec NASH prouvé histogiquement x 72 semaines

� Amelioration NAS score

� Amélioration transaminases

FLINT trial

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Ocaliva

Gastroenterology 2019 156, 88-95.e5DOI: (10.1053/j.gastro.2018.09.021)

Identifier des facteurs prédictifs de réponse histologique OCA

Étude REGENERATE phase 3 à venir


� Probiotiques en NAFLD

� Méta-analyse incluant 4 études-134 patients

� Amélioration niveau transaminase, cholestérol total, insulino-résistance

� Variété probiotiques utilisés dans les études

� Absence objectif histologique

� Traitement non recommandé et non supporté par des études grandes qualités


� Transplantation fécale en NAFLD

� Une étude chez 18 pts obèses et pré-diabétiques

� Transplantation fécale vs autotransplantation

� Pas de changement diète ou activité

� Après 6 semaines,

� Pas de changement poids

� Amélioration sensibilité péripherique insuline

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Traitements pharmacologiques en développement

Compagnie Produits Méchanismeaction

Phase Conditionsétudiées

Status actuel

GENFIT Elafibranor PPARα/δ agoniste 2b NASH Phase 3RESOLVE-IT

INTERCEPT(NIDDK)

OCA FXR agoniste 2b NASH Phase 3

CENTALIR Cenicriviroc Inhibiteur ligand liant CCR2-CCR5

2a Fibrose/NASH Recrutementcomplété

GILEAD Simtuzumab Mab contre LOXL2 2b Fibrose/NASH Données négatives

Immuron HyperimmuneBovine colostrum

Induction cellules T régulatrices

2a NAFLD Phase 2

CONATUS Emiricasan Inhibiteur caspase protéase

2a NAFLD/NASH Phase 2a

GALMED Aramchol Synthétique acides gras/acides bilairesconjuguées

2a NAFLD/NASH Phase 2

GALECTIN GR-MD-02 Inhibiteur galectine-3 2a NASH avec fibroseavancée

Phase 2

BMS BMS986036 Recombinant FGF-21 2a NASH Phase 2

Traitements pharmacologiques en développement

� Étude phase 3:

� REGENERATE (OCA)

� RESOLVE-IT (elafibranor)

� STELLAR 3 AND 4 (selonsertib)

� SEMA NASH (semaglutide)

Traitements

� Greffe hépatique:

� Cause no 1 TOF en 2020 aux USA

� Accès limité

� Indications:

� Cirrhose avancée - complications associées

� CHC

� Contre-indication:

� IMC≥40 contre-indication relative

� IMC≥45 contre-indication absolue

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Traitements

� Greffe hépatique:

� Post-greffe hépatique

� Complications:

� Évènements cardio-vasculaires (OR1.65)

� Sepsis (OR 1.71)

� Modifications des habitudes de vie

Suivi

� Référence en spécialité:

� Diabète-maladies lipidiques

� Cardiologie

Suivi

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Suivi

� Risque de développer:

� Diabète de type II

� Synergie si combiné à l'obésité ou à la résistance à l'insuline

� Syndrome métabolique

� Maladies cardiovasculaires

� contribuent à plus de 25% des causes de mortalité

PLAN

� Introduction


� Diagnostic


� Prise en charge

� Traitement

� Suivi

� Conclusion

Conclusion

� NAFLD:

� NAFL→ NASH → Cirrhose

� Syndrome métabolique

� Dx:

� Échographie+/- Fibroscan

� NAFLD score

� Biospie hépatique

� Tx:

� Perte poids incluant prise en charge nutritionniste + kinésiologue

� Suivi important: MOTIVATION!

� Chx bariatrique→ greffe hépatique

� Prise en charge facteurs risque cardiovasculaires: c’est ce qui tue!

� Nouveaux Rx en développement

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Cas clinique


� Hypothèses diagnostiques:

� NASH

� Plan ? Investigations?

� Suivi ?

Cas clinique


� Bilan hépatopathie

� Négatif sauf hétérozygote H63D

� HbA1c 0,049

� Bilan lipidique:

� TG 2,16 mmol/l

� CT 7.31 mmol/l

� HDL 1.43 mmol/l

� Insuline 2h post 75G glucose: 1499 pmol/l (20-60)

Cas clinique


� Biopsie hépatique:

� 13 espaces portes

� Stéatose hépatique modérée (40-50%) avec discrete stéatohépatite

� Fibrose centrolobulaire sans fibrose portale (F1)

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Cas clinique


NASH F1

� Suivi hépatologie:

� Pas de suivi écho nécessaire

� Bilan hépatique trimestriel

� Suivi conjoint md vasculaire:

� Gestion facteurs risques cardio-vasculaires

� Dyslipidémie

� Hyperinsulinémie sévère

Merci

� Questions?

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