PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

Oleh :

Putu Cyntia Ratnadi

dr. Ida Bagus Gde Sujana,SpAn.M.Si

BAGIAN/SMF ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA

RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) SANGLAH DENPASAR

2017

DAFTAR ISI

COVER ............................................................................................................. i

KATA PENGANTAR. .................................................................................... ii

DAFTAR ISI .................................................................................................. iii

DAFTAR TABEL .......................................................................................... iv

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................v

PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI ...............................................................1

Teori Reseptor ...................................................................................................1

Kerja Reseptor .........................................................................................5

Tipe Reseptor ...........................................................................................6

Farmakokinetik .................................................................................................6

Distribusi .................................................................................................7

Ikatan Protein ...........................................................................................9

Metabolisme ..........................................................................................10

Jalur Metabolisme ..................................................................................11

Enzim Fase I ..........................................................................................11

Oksidasi ..........................................................................................12

Reduksi ...........................................................................................13

Konjugasi ........................................................................................13

Hidrolisis ........................................................................................13

Enzim Fase II .........................................................................................14

Hepatic Clearance ..........................................................................................14

Renal Clearace ................................................................................................22

Absorpsi ..........................................................................................................23

Ionisasi ............................................................................................................24

Determinan dari Derajat Ionisasi ...........................................................24

Ion Trapping ..........................................................................................25

Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat..............................................26

Absorpsi Oral .........................................................................................26

First-pass Hepatic Effect ................................................................27

Administrasi Transmukosa Oral ............................................................27

Administrasi Transdermal ......................................................................27

Administrasi Rektal ................................................................................28

Model Farmakokinetik ....................................................................................29

Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama ..............................................29

Model Farmakokinetik Fisiologis ..........................................................31

Model Farmakokinetik Kompartemen ...................................................32

Model Satu Kompartemen .....................................................................33

Farmakokinetik Bolus.....................................................................33

Farmakokinetik Infus ......................................................................36

Farmakokinetik Absorpsi ...............................................................38

Model Multikompartemen .....................................................................39

Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat .......................................................45

Perhitungan Dosis ..........................................................................................48

Menghitung Dosis untuk Bolus .............................................................48

Tingkat Pertahanan Infusi ..............................................................................51

Waktu Paruh Konteks-sensitif ........................................................................55

Farmakodinamik .............................................................................................57

Hubungan Konsentrasi versus Respon ...................................................58

Potensi dan Keampuhan .........................................................................59

Interaksi Obat ..................................................................................................62

Aksi pada Reseptor-reseptor yang berbeda ............................................62

Stereokimia .....................................................................................................65

Aspek-aspek Klinis Kiralitas .................................................................68

Variabilitas Individual .....................................................................................69

Pasien lansia ...........................................................................................71

Aktivitas Enzim ......................................................................................71

Gangguan Genetik ..................................................................................72

Interaksi Obat .........................................................................................72

Referensi .........................................................................................................74

DAFTAR TABEL

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang

Terionisasi ....................................................................................... 24

Tabel 2-2. Volum Distribusi Pada Waktu Efek Puncak ...................................... 50

Tabel 2-3. Waktu Untuk Efek Puncak ................................................................ 50

Tabel 2-4. Kejadian Yang Bertanggung Jawab Untuk Variasi Respon Obat Antar

Individu ............................................................................................ 69

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2-1. Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan

dan tidak berikatan. Reseptor yang tidak berikatan digambarkan

inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan

teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup

sederhana, tetapi dapat memberikan pengertian dasar dari sifat

agonis. .............................................................................................. 1

Gambar 2-2. Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja

antagonis. Pada kasus ini, antagonis (merah) berikatan dengan

reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan

antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor,

sehingga tidak muncul efek obat. Jika ikatan reversible, disebut

antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non

kompetitif ........................................................................................ 2

Gambar 2-3. Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat

ligan benzodiazepin: midazolam (full agonist), bretazenil (partial

agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO 19-4063

(inverse agonist) .............................................................................. 3

Gambar 2-4. Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk

tersebut secara spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya

dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif selama 80%

waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan

......................................................................................................... 3

Gambar 2-5. Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan

inverse agonist (D) bisa diinterpretasikan sebagai perubahan

keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor. Pada

kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada

bentuk aktif selama 20% waktunya. Persentase ini berubah

berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor

......................................................................................................... 4

Gambar 2-6. Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur

dengan obat intravena yang diinjeksikan ........................................ 8

Gambar 2-7. Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai

aliran darah hati dikali perbedaan konsentrasi obat masuk dan

keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis

metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada

pengkajian keseimbangan massa farmakokinetik ......................... 15

Gambar 2-8. Bentuk persamaan dari proses penjenuhan.................................... 16

Gambar 2-9. Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi

dari Michaelis constant (Km), dan metabolisme obat, yang

digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).

Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama

konsentrasi aliran keluar kurang dari setengah Km, sesuai dengan

laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal ........... 17

Gambar 2-10. Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction

ratio. Untuk obat dengan extraction ratio yang tinggi, clearance

hampir sama besarnya dengan aliran darah hati. Untuk obat

dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati

hampir tidak mempengaruhi besarnya clearance .......................... 19

Gambar 2-11. Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki

efek yang kecil terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi

tetapi menyebabkan penurunan clearance yang sebanding pada

obat dengan extraction ratio yang rendah ..................................... 20

Gambar 2-12. Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada

aliran darah hati sebesar 1.400 mL/menit ...................................... 21

Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin

serum berdasarkan persamaan Cockroft dan Gault ...................... 23

Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di

plot pada sumbu standar (A) dan sumbu logaritmik (B) ............... 30

Gambar 2-15. Model fisiologis thiopental pada tikus. Farmakokinetik distribusi

ke masing-masing organ telah ditentukan secara individu.

Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol (aliran)

dan proses tingkat pertama (difusi) ............................................... 32

Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model

farmakokinetik mammilary. I mewakili berbagai input pada

sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili oleh V dan

konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan

arah aliran, ditulis sebagai kdari-ke ................................................... 33

Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat

dilihat dengan melihat dua kondisi: volume besar dengan

clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance besar (B).

Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya ............ 35

Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi bolus

dari suatu obat intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase

intermediet (biru), dan fase log-linier lambat (hijau). Stimulasi

dilakukan dengan farmakokinetik fentanil .................................... 42

Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18 ......................... 42

Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan

pada konsentrasi plasma dari sebagian obat anestesi intravena,

penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang mewakili fase

cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan

oleh garis biru, dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau ...... 43

Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanil dan alfentanil (lingkaran) dan respon

elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse

intravena. Alfentanil menunjukkan jeda waktu yang lebih sedikit

diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan

kenaikan dan penurunan respon EEG dibandingkan dengan

fentanil karena obat tersebut diekuilibrasi dengan otak dengan

lebih cepat ..................................................................................... 45

Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan

lokasi efek untuk memperhitungkan keterlambatan

penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek

obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak

berarti. Oleh karena itu, hanya terdapat ke0 sebagai parameter

yang memengaruhi keterlambatan ................................................ 46

Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah)

setelah suatu dosis bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B) ....... 47

Gambar 2-24Volum kompartemen pusat fentanil adalah 13 L. Volum distribusi

pada kondisi stabil adalah 360 L. Untuk konsentrasi target sebesar

2 µg/L (garis titik-titik), dosis yang dihitung pada V1, 2,6 µg,

menyebabkan kekurangan yang substansial. Dosis yang dihitung

menggunakan VdSS, 720 µg, menghasilkan kelebihan yang sangat

banyak. Hanya dosis yang berdasarkan Vdefek puncak, 150 µg,

yang menghasilkan konsentrasi yang diinginkan pada lokasi efek.

Garis hitam menunjukkan konsentrasi plasma seiring

bertambahnya waktu. ................................................................... 49

Gambar 2-25 Laju infusi fentanil untuk mempertahankan konsentrasi plasma

sebesar 1 µg/jam. Laju awal cukup tinggi karena fentanil banyak

diambil oleh lemak tubuh. Laju infusi yang diperlukan menurun saat

lemak disetimbangkan dengan plasma…………………….51

Gambar 2-26Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka

pada perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi

fentanil yang stabil (1,0 µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil

(0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL)……………..53

Gambar 2-27Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,

berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,

sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi

dari Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for

target-controlled infusion of propofol: development and evaluation.

Anesth Analg. 2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai

alat hitung, buat sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat

tubuh), tengah (waktu sejak dimulainyainfusi/konsentrasi target

propofol), dan bawah (laju infusi propofol 1%) – perhitungan

membutuhkan pereseran bagian tengah untuk melihat hubungannya

dengan bagian atas dan bawah, yang mana tidak

bergerak………………………………………..54

Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat

intravena untuk fentanil, alfentanil, sufentanil, propofol, midazolam,

dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-

sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models

for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334–341,

dengan izin.)……………….55

Gambar 2-29Waktu pengurangan lokasi efek. Waktu pengurangan 20%, 50%, dan

80% untuk fentanil (hitam), alfentanil (hijau), sufentanil (merah),

dan remifetanil (biru). Ketika terdapat ketidaksetimbangan lokasi

efek-plasma yang substansial, waktu pengurangan lokasi efek akan

memberikan estimasi yang lebih baik dari waktu yang diperlukan

untuk memulihkan dibandingkan dengan waktu paruh konteks-

sensitif. (Diadaptasi dari Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic

parameters relevant to recovery from opioids. Anesthesiology.

1994;81:833–842, dengan izin.)…….56

Gambar 2-30 Hubungan paparan obat (dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.

Potensi mengacu pada posisi kurva sepanjang x-axis. Keampuhan

mengacu pada posisi efek maksimal pada y-axis……………….58

Gambar 2-31Hubungan dosis versus respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat

A adalah yang paling berpengaruh, dan obat C adalah yang paling

tidak berpengaruh……………………………………………….59

Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus respon untuk obat-obatan dengan

keampuhan yang berbeda. Meskipun C50 dari masing-masing kurva

adalah sama, agonis parsial kurang berpengaruh dibandingkan

dengan agonis penuh karena penurunan

keampuhan……………………………………………………….60

Gambar 2-33Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari

suatu obat…………………………………………………………60

Gambar 2-34Interaksi antara fentanil dan isoflurane atau desflurane pada

konsentrasi alveolus minimal yang diperlukan untuk menekan

pergerakan terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi dari Sebel PS,

Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desflurane

with fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59; McEwan AI, Smith

C, Dyar O, et al. Isoflurane minimum alveolar concentration

reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78:864–869.)……..62

Gambar 2-35Interaksi propofol dengan alfentanil pada konsentrasi yang diperlukan

untuk menekan respon terhadap intubasi, menjaga agar tidak

responsif selama operasi, dan kemudian bangun dari anestesia.

(Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. The

pharmacodynamics interaction of propofol and alfentanil during

lower abdominal surgery in women. Anesthesiology. 1995;83:8–22,

dengan izin.)…………………………………………………63

Gambar 2-36Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.

(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy

the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and

immobility. Anesth Analg. 2008;107:494–550, dengan izin).64

1

PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

Pamela Flood dan Steven Shafer

Teori Reseptor

Obat yang mengaktifkan reseptor dengan berikatan dengan reseptor tersebut

disebut agonis. Sebagian besar agonis berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, dan

van der Waals (jumlah gaya tarik dan dorong antara molekul). Ikatan-ikatan ini

bersifat reversibel. Sedangkan sebagian kecil agonis berikatan dengan reseptor

secara kovalen, dan ikatan ini bersifat ireversibel. Reseptor sering digambarkan

sebagai protein yang bisa berikatan ataupun tidak berikatan dengan ligan agonis.

Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan menghasilkan efek obat.

Ketika tidak berikatan, maka efek obat tidak akan muncul. Keadaan reseptor dibagi

menjadi berikatan dan tidak berikatan, yang masing-masing menghasilkan bentuk

yang berbeda. Agonis secara sederhana sering digambarkan sebagai pengaktif

reseptor (Gambar 2-1). Dalam hal ini, besarnya efek obat tergantung dari total

jumlah reseptor yang terikat. Sehingga efek obat paling maksimal terjadi ketika

semua reseptor terikat.

Gambar 2-1 Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan dan tidak berikatan.

Reseptor yang tidak berikatan digambarkan inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis,

maka akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup sederhana, tetapi dapat

memberikan pengertian dasar dari sifat agonis.

Gambar 2-2 menjelaskan secara sederhana aksi dari antagonis. Antagonis

adalah obat yang berikatan dengan reseptor tanpa mengaktifkan reseptor tersebut.

Antagonis biasanya berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, atau van der Waals

sehingga bersifat reversibel. Antagonis menghalangi kerja agonis dengan

mencegah agonis berikatan dengan reseptor sehingga efek obat tidak bisa

dihasilkan. Antagonis kompetitif terjadi saat konsentrasi antagonis meningkat dan

menghambat respon agonis secara progresif. Hal ini menyebabkan perpindahan ke

kanan hubungan dosis-respon dari agonis. Antagonis non kompetitif terjadi bila

setelah pemberian antagonis, konsentrasi agonis yang tinggi sekalipun tetap tidak

mampu melampaui antagonis. Hal ini bisa dikarenakan agonis berikatan secara

ireversibel dengan reseptor, atau agonis tersebut berikatan di lokasi yang berbeda

pada molekul dan interaksinya bersifat alosterik (berdasarkan perubahan pada

bentuk dan aktivitas reseptor). Antagonis non kompetitif menyebabkan pergeseran

ke kanan dari hubungan dosis-respon dan juga menurunkan efikasi maksimun dari

konsentrasi berbanding respon.

Gambar 2-2 Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja antagonis. Pada kasus ini,

antagonis (merah) berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan

antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor, sehingga tidak muncul efek obat.

Jika ikatan reversible, disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non

kompetitif.

Partial agonist adalah obat yang berikatan dengan reseptor dan

mengaktifkannya tetapi tidak sebesarfull agonist. Walaupun pada dosis

supramaksimal, partial agonist tidak bisa menimbulkan efek obat yang optimal.

Partial agonist juga memiliki aktivitas antagonis yang disebut agonis-antagonis.

Ketika partial agonist diberikkan bersama full agonist, hal ini akan mengurangi

efek dari full agonist. Sebagai contoh, butorphanol adalah partial agonist pada

reseptor μ opioid. Ketika diberikan tunggal, butorphanol memberikan efek

analgesik yang sedang. Ketika diberikan dengan fentanyl, maka akan membalikan

separuh efek analgesik dari fentanyl, dan pada pasien yang menggunakan opioid

kronik maka akan menimbulkan withdrawal. Inverse agonist berikatan pada lokasi

yang sama dengan agonis (dan biasanya berkompetisi), tetapi menghasilkan efek

yang berlawanan dengan agonis. Inverse agonist mematikan kerja konstitutif dari

reseptor.

Gambar 2-3 Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat ligan benzodiazepin:

midazolam (full agonist), bretazenil (partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO

19-4063 (inverse agonist).

Gambar 2-4 Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk tersebut secara

spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif

selama 80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan.

Reseptor memiliki beberapa bentuk, dan secara alami berubah-ubah antara

bentuk tersebut. Beberapa bentuk terkait dengan efek farmakologi dan beberapa

tidak. Pada contoh gambar 2-4, reseptor hanya memiliki 2 bentuk: yakni bentuk

inaktif, dan bentuk aktif yang menghasilkan efek yang sama seperti saat reseptor

tersebut berikatan dengan agonis, walau pada tingkat yang lebih rendah karena

reseptor hanya menghabiskan 20% waktunya dalam bentuk aktif ini.

Pada gambaran ini, ligan tidak menyebabkan bentuk reseptor berubah. Hal

tersebut terjadi spontan. Namun ligan merubah perbandingan antara bentuk inaktif

dan aktif (secara termodinamik) dengan lebih mencenderungkan satu bentuk.

Gambar 2-5 menunjukkan reseptor seperti pada gambar 2-4 dengan adanya agonis,

partial agonist, antagonis, dan inverse agonist. Adanya full agonist menyebabkan

perubahan lebih cenderung ke bentuk aktif, sehingga reseptor berada pada bentuk

ini selama hampir 100%. Partial agonist tidak seefektif itu untuk mempertahankan

reseptor dalam bentuk aktif, sehingga reseptor yang berikatan hanya menghabiskan

waktu 50% dalam bentuk aktif. Antagonis tidak merubah ke bentuk apapun, hanya

mencegah terjadinya ikatan. Sedangkan inverse agonist akan merubah ke bentuk

inaktif, merubah aktivitas dasar reseptor.

Gambar 2-5 Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan inverse agonist (D) bisa

diinterpretasikan sebagai perubahan keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor.

Pada kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada bentuk aktif selama 20%

waktunya. Persentase ini berubah berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor.

Dengan informasi ini, kita bisa menginterpretasikan kerja dari beberapa ligan

untuk reseptor benzodiazepin (Gambar 2-3). Contohnya kerja dari full agonist

(midazolam), partial agonist (bretazenil), agonis kompetitif (flumazenil), dan

inverse agonist (RO 19-4063). Perbedaan kerja ini dapat dijelaskan dengan

mempertimbangkan bentuk reseptor. Misakalkan reseptor γ-aminobutyric acid

(GABA) memiliki beberapa bentuk, salah satunya bentuk yang sensitif terhadap

GABA endogen. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA berada dalam bentuk

yang lebih sensitif ini. Sebagai full agonist, midazolam menyebabkan hampir

seluruh sensitivitas reseptor GABA meningkat. Bretazenil juga sama tetapi tidak

sekuat itu. Bahkan ketika seluruh reseptor benzodiazepin terisi oleh bretazenil,

hanya sedikit reseptor GABA dalam bentuk yang sensitif. Bretazenil tidak

mendukung perubahan tersebut seperti midazolam. Ketika flumazenil berikatan,

tidak mempengaruhi kemungkinan reseptor untuk berubah bentuk. Flumazenil

hanya menghalangi obat lain untuk berikatan. RO 19-4063 menurunkan jumlah

reseptor GABA yang lebih sensitif. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA

yang berada dalam bentuk sensitif, namun jumlah tersebut malah diturunkan oleh

inverse agonist RO 19-4063. Gagasan mengenai obat memiliki beberapa bentuk,

dan obat bekerja dengan memilih beberapa bentuk, membantu untuk mengerti kerja

agonis, partial agonist, antagonis, dan inverse agonist.

Kerja Reseptor

Jumlah reseptor pada membran sel berubah-ubah, bisa meningkat atau

menurun tergantung respon terhadap stimuli tertentu. Sebagai contoh pasien

pheochromocytoma memiliki kadar sirkulasi katekolamin yang tinggi. Sebagai

respon untuk menjaga homeostasis, jumlah reseptor β-adrenegik pada membran

selnya menurun. Sama halnya pada pasien asma yang mendapat terapi β-agonis

jangka panjang. Pada pasien ini akan terjadi takifilaksis (penurunan respon terhadap

β-agonis dalam dosis yang sama, disebut juga tolerans) akibat penurunan reseptor

β-adrenegik. Lain halnya pada cedera lower motor neuron yang akan menyebabkan

peningkatan jumlah reseptor nicotinic acetylcholine pada neuromuscular junction,

yang menyebabkan peningkatan respon terhadap succinylcholine. Perubahan

jumlah reseptor adalah salah satu dari banyak mekanisme yang menyebabkan

perbedaan respon terhadap obat.

Tipe Reseptor

Reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Sebagian besar

reseptor yang berperan penting dalam interaksi anestesi terletak pada lapisan lipid

bilyer dari membran sel. Sebagai contoh, opioid, sedatif hipnotik intravena,

benzodiazepin, β-blocker, katekolamin, dan relaksan otot (yang sebagian besar

antagonis) semua berinteraksi dengan reseptor pada membran. Tipe reseptor lain

adalah protein intraseluler. Obat seperti kafein, insulin, steroid, teofilin, dan

milrinone berinteraksi dengan protein intraseluler. Protein dalam sirkulasi juga bisa

menjadi target obat, contohnya obat-obatan yang mempengaruhi komponen

kaskade koagulasi.

Terdapat juga obat yang tidak berinteraksi dengan protein sama sekali.

Antasida seperti sodium sitrat misalnya bekerja hanya dengan mengubah pH

lambung. Chelating drugs bekerja dengan berikatan dengan kation divalen. Iodin

membunuh bakteria dengan tekanan osmotik (intracelullar desiccation), dan

sodium bikarbonat intravena mengubah pH plasma. Mekanisme kerja obat-obat ini

tidak melibatkan reseptor sehingga tidak dibahas lebih lanjut dalam sesi ini.

Salah satu fungsi protein dalam tubuh adalah sebagai mesin kecil, katalisator

reaksi enzimatik dan kanal ion. Ketika sebuah obat berikatan dengan reseptor, maka

akan merubah aktivitas mesinnya, bisa meningkat (propofol meningkatkan

sensivitas GABA-A reseptor pada GABA, ligan endogen), menurun (ketamin

menurunkan aktivitas reseptorN-methyl-d-aspartate (NMDA)) atau memicu reaksi

berantai (opioid berikatan dengan resepto μ opioid yang mengaktifkan protein G

penghambat yang menurunkan aktivitas adenylyl cyclase). Respon protein terhadap

ikatan obat berperan dalam efek obat tersebut.

Farmakokinetik

Farmakokinetik adalah pengkajian kuantitatif mengenai proses penyerapan,

distribusi, metabolisme, dan eksresi obat dan metabolitnya. Secara singkat

farmakokinetik menjelaskan apa yang dilakukan tubuh terhadap suatu obat.

Farmakodinamik adalah pengkajian kuantitatif mengenai respon tubuh terhadap

suatu obat. Atau dengan kata lain farmakodinamik menjelaskan apa yang obat

lakukan terhadap tubuh.

Farmakokinetik menentukan konsentrasi obat dalam plasma

dankonsentrasiobat pada tempat kerjanya. Variabilitas farmakokinetik merupakan

salah satu penyebabperbedaan respon obat antar pasien.Hal tersebut bisa

disebabkan oleh perbedaan metabolisme secara genetik, interaksi dengan obat lain,

atau adanya penyakit pada hati, ginjal, dan organ metabolisme lainnya.

Prinsip dasar farmakokinetik adalah penyerapan, metabolisme, distribusi, dan

eliminasi. Proses ini adalah proses dasaruntuk semua obat. Proses ini bisa dijelaskan

secara fisiologis atau secara matematika, dimana semuanya memiliki tujuan

tertentu. Penjelasan secara fisiologis dapat memperkirakan bagaimana perubahan

pada fungsi organ akan mempengaruhi disposisi obat. Sedangkan penjelasan secara

matematika dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi obat dalam darah atau

jaringan.

Distribusi

Setelah masuk ke dalam tubuh, obat akan bercampur dengan jaringan tubuh

dan langsung mengalami dilusi dari konsentrasi saat injeksi menjadi konsentrasi

yang lebih cairsaat di dalam plasma dan jaringan. Distribusi awal ini (dalam 1

menit) setelah injeksi bolus diperkirakan terjadi di dalam kompartemen

sentral(Gambar 2-6). Kompartemen sentralsecara fisik terdiri dari bagian tubuh

yang mendilusikan obat dalam menit pertama setelah injeksi: volume darahvena

lengan, volume pembuluh darah besar, jantung, paru, aorta bagian atas, dan bagian

tubuh lain yang menyerap obat padafirst passagehingga ke paru. Sebagian besar

dari volume ini berada dalam jumlah tetap, tetapi obat yang larut dalam lemak akan

banyak diserappadafirst passagehingga paru. Hal ini akan mengurangi

konsentrasinya dalam arteri dan meningkatkan ukuran kompartemen sentral.

Sebagai contoh, first-pass pulmonary uptake dari dosis awal lidocaine, propanolol,

meperidine, fentanyl, sufentanil, dan alfentanil melebihi 65% dari dosis.

Tubuh adalah ruang kompleks, dan pencampuran adalah proses yang terus

berlangsung. Sesuai definisi, kompartemen sentral adalah pencampuran dengan

sebagian kecil dari volume darah dan jaringan paru. Beberapa menit kemudian, obat

akan bercampur sepenuhnya dengan seluruh volume darah. Namun, akan

memerlukan waktu beberapa jam hingga hari hingga obat bercampur sepenuhnya

dengan jaringan tubuh karena beberapa jaringan memiliki perfusi yang sangat

rendah.

Gambar 2-6 Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur dengan obat intravena

yang diinjeksikan.

Dalam proses pencampuran, suatu molekul tertarik ke molekul lain, dengan

beberapa lokasi ikatan spesifik. Obat yang polar akan tertarik oleh air, dimana

molekul air yang polar akan mencapai bentuk rendah energi dengan berasosiasi

dengan bagian molekul yang bermuatan. Obat yang tidak polar memiliki afinitas

yang tinggi terhadap lemak, dimana ikatan van der Waals memberikan beberapa

lokasi ikatan yang lemah. Banyak obat anestesi yang larut dalam lemak dan kurang

larut dalam air. Solubilitas yang tinggi dalam lemak berarti molekul akan memiliki

volume distribusi yang besar karena akan cenderung dibawa oleh lemak, dan

konsentrasi dalam plasma akan berkurang. Sebagai contohyakni propofol yang sulit

dipisahkan dari lemak. Kapasitas lemak tubuh untuk mengikat propofol sangat

besar dan dalam beberapa studi disebutkan volume distribusi propofol sebanyak

5.000 L. Namun tentu saja tidak ada yang memiliki total volume 5.000 L. Penting

untuk diketahui bahwa 5.000 L tersebut adalah jumlah plasma imajiner yang

diperlukan untuk melarutkan dosis awal propofol. Karena propofol bersifat larut

lemak, propofol dalam jumlah besar larut dalam jaringan lemak tubuh dan

konsentrasi yang terukur dalam darah akan rendah.

Setelah injeksi bolus, obat akan masuk terutama ke dalam jaringan yang

menerima aliran darah arteri dalam jumlah besar: otak, jantung, ginjal, dan hati.

Jaringan ini sering disebut the vessel rich group. Aliran darah yang cepat

memastikan konsentrasi pada jaringan ini meningkat dengan cepat untuk

menyeimbangkan dengan darah arteri. Namun, untuk obat yang larut dalam lemak,

kapasitas lemak untuk mengikat obat melebihi kapasitas jaringan yang memiliki

perfusi tinggi. Awalnya, kompartemen lemakhampir tidak terlihat karena suplai

darah ke lemak cukup terbatas. Namun seiring waktu, lemak secara perlahan

menyerap obat, dan akan menyitanya dari jaringan dengan perfusi tinggi.

Redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi tinggi ke lemak merupakan bagian

substansial yang berperan dalam efek obat berlebih setelah bolus pada obat

anestesia intravena atau opioid yang larut lemak (e.g., fentanyl). Otot merupakan

perantara dalam proses ini, dimana otot memiliki aliran darah yang menengah,

antara jaringan perfusi tinggi dengan lemak.

Ikatan Protein

Sebagian besar obat berikatan dengan protein plasma hingga tingkat tertentu,

terutama albumin, α1-acid glycoprotein, dan lipoprotein. Obat yang bersifat asam

utamanya berikatan dengan albumin, sedangkan obat yang bersifat basa berikatan

dengan α1-acid glycoprotein. Ikatan protein mempengaruhi baik distribusi obat

(karena hanya fraksi yang bebas atau tidak berikatan yang bisa melewati membran

sel) dan efek obat, yang kembali lagi karena fraksi bebaslah yang menentukan

konsentrasi obat yang berikatan pada reseptor.

Tingkat ikatan protein sebanding dengan solubilitas obat terhadap lipid. Hal

ini karena obat yang hidrofobik lebih mudah berikatan dengan protein plasma dan

lipid lemak. Untuk obat anestesi intravena, yang cenderung cukup poten, jumlah

lokasi ikatan proteindi dalam plasma jauh melebihi jumlah lokasi yang benar-benar

berikatan. Sehingga fraksi yang berikatan tidak tergantung pada konsentrasi obat

anestesi dan hanya bergantung pada konsentrasi protein.

Ikatan obat dengan albumin plasma bersifat non selektif, dan obat dengan

karakteristik psikokemikal yang mirip, dapat berkompetisi satu sama lain dan

dengan zat endogen untuk berikatan dengan protein. Sebagai contoh, sulfonamid

bisa menggeser bilirubin yang tidak terkonjugasi dari ikatannya dengan albumin,

sehingga berisiko terjadi bilirubin ensefalopati pada neonatus.

Usia, penyakit hati, gagal ginjal, dan kehamilan menyebabkan penurunan

konsentrasi plasma protein. Perubaan pada ikatan protein penting pada obat yang

memiliki ikatan protein yang tinggi (>90%). Pada obat tersebut, fraksi bebas

berubah menjadi proporsi yang terbalik dengan perubahan pada konsentrasi protein.

Jika fraksi bebas pada keadaan normal 2%, maka pada pasien dengan penurunan

protein plasma sebanyak 50%, fraksi bebas akan meningkat sebanyak 100%

menjadi 4%.

Secara teori, peningkatan fraksi bebas obat dapat meningkatkan efek

farmakologi obat, tetapi dalam prakteknya masih diragukan apakah terjadi

perubahan efek farmakologi. Alasannya adalah karena fraksi yang tidak berikatan

akan mengalami penyeimbangan di seluruh tubuh, termasuk pada reseptor. Protein

plasma hanya sebagian kecil dari total tempat berikatan obat di dalam tubuh. Karena

konsentrasi obat bebas di plasma dan jaringan menggambarkan bagian dari seluruh

binding sites, tidak hanya binding sites plasma, konsentrasi obat bebas yang

sesungguhnya yang mendorong atau menarik obat dari reseptor berubah hanya

sedikit dengan adanya perubahan pada konsentrasi protein plasma.

Metabolisme

Metabolisme mengubah obat larut lemak yang aktif secara farmakologis

menjadi larut air dan tidak aktif secara farmakologis. Namun hal ini tidak selalu

terjadi. Sebagai contoh, diazepam dan propanolol bisa dimetabolisme menjadi

senyawa aktif. Morphine-6-glucoronide, yang merupakan metabolit morfin,

merupakan opioid yang lebih poten dibandingkan morfin itu sendiri. Dalam

beberapa contoh, senyawa induk inaktif (prodrug) dimetabolisme menjadi obat

aktif. Hal ini terjadi pada kodein, yang merupakan opioid lemah. Kodein

dimetabolisme menjadi morfin, yang kemudian berperan dalam efek analgesik dari

kodein.

Jalur Metabolisme

Empat jalur dasar metabolisme adalah (a) oksidasi, (b) reduksi, (c) hidrolisis,

(d) konjugasi. Secara tradisional, metabolisme dibagi menjadi reaksi fase I dan fase

II. Reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang meningkatkan

polaritas obat dan menyiapkannya untuk reaksi fase II. Reaksi fase II adalah

konjugasi yang mengikatkan obat atau metabolitnya secara kovalen dengan

molekul polar (karbohidrat atau asam amino), yang menyebabkan konjugat tersebut

lebih laruh air untuk nantinya diekskresi. Enzim hepatik mikrosomal berperan

dalam hampir sebagian besar metabolisme obat. Lokasi metabolisme obat lain

adalah plasma (Hofmann elimination, hidrolisis ester), paru, ginjal, dan saluran

gastrointestinal, serta plasenta (esterase jaringan).

Enzim hepatik mikrosomal, yang berperan dalam sebagian besar metabolisme

obat, terletak di dalam smoothendoplasmic reticulum dari hati. Enzim ini juga

terdapat dalam ginjal, saluran penernaan, dan korteks adrenal. Mikrosom adalah

struktur seperti vesikel yang terbentuk dari potongan endoplasmik retikulum saat

sel terhomogenasi. Dan enzim mikrosomal adalah enzim yang terkonsentrasi pada

struktur tersebut.

Enzim Fase I

Enzim yang berperan dalam reaksi fase I meliputi cytochrome P450, non-

cytochrome P450, dan flavin-containing monooxygenase. Sistem enzim

cytochrome P450 (CYP) adalah gabungan besar dari protein membrane-bound yang

mengandung kofaktor heme yang mengkatalis metabolisme senyawa endogen.

Enzim P450 sebagian besar adalah enzim hepatik mikrozomal, walau terdapat

beberapa enzim P450 mitokondrial. Penamaan cytochrome P450 dikarenakan

penyerapan oleh senyawa ini memuncak pada 450 nm ketika dikombinasi dengan

karbon monoksida. Sistem cytochrome P450 juga merupakan fungsi campuran dari

sistem oksidase karena melibatkan tahap oksidasi dan reduksi. Reaksi yang paling

umum dikatalis oleh enzim cytochrome P450 adalah reaksi monooksigenase,

sebagai contoh, pemasukan satu atom oksigen ke dalam substrat organik sedangkan

atom oksigen lain direduksi menjadi air. Cytochrome P450 juga berfungsi sebagai

oksidase akhir dalam rantai transpor elektron.

Enzim cytochrome P450 berkembang dari protein umum. Enzim cytochrome

P450 atau CYP, yang memiliki homologi hingga 40% pada sekuennya,

dikelompokkan dan dinamai berdasarkan angka (contoh CYP2), sedangkan yang

memiliki 55% homologi dikelompokkan lagi dan dinamani berdasarkan huruf

(contoh CYP2A), dan enzim CYP individual ditandai dengan nomor ketiga (contoh

CYP2A6). Sepuluh isoform dari cytochrome P450 bertanggung jawab terhadap

metabolisme oksidatif dari sebagian besar obat. Aktifitas CYP yang lebih besar

untuk obat anestesi disebabkan oleh CYP3A4, yang merupakan isoform yang

paling banyak diekspresikan, sekitar 20% hingga 60% dari total aktivitas P450.

P450 3A4 memetabolisme lebih dari satu setengah dari seluruh obat yang ada saat

ini, termasuk opioid (alfentanil, sufentanil, fentanyl), benzodiazepin, anestesi lokal

(lidocaine, ropivacaine), imunosupresan (siklosporin), dan antihistamin

(terfenadine).

Obat bisa mempengaruhi aktivitas enzim ini melalui induksi dan inhibisi.

Induksi terjadi melalui peningkatan ekspresi dari enzim. Sebagai contoh,

fenobarbital memicu enzim mikrosomal sehingga menyebabkan obat kurang efektif

akibat metabolisme meningkat. Sebaliknya, obat lain bisa menghambat enzim.

Salah satunya adalah jus anggur yang menghambat CYP 3A4, sehingga dapat

meningkatkan konsentrasi obat anestesi dan obat lain.

Oksidasi

Enzim cytochrome P450 sangat penting dalam reaksi oksidasi. Untuk kerja

tersebut enzim ini memerlukan donor elektron dalam bentuk reduced nicotinamide

adenine dinucleotide (NAD) dan oksigen molekular. Molekul oksigen terbagi,

dimana satu atom oksigen mengoksidasi tiap molekul obat dan atom oksigen lain

tergabung menjadi molekul air. Contoh metabolisme oksidatif dari obat yang

dikatalis oleh enzim cytochrome P450 meliputi hidroksilasi, deaminasi, desulfurasi,

dealkilasi, dan dehalogenasi. Demetilasi morfin menjadi normorfin merupakan

contoh dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi meliputi oksidasi dari ikatan karbon-

hidrogen untuk membentuk metabolit sementara yang tidak stabil dan melepaskan

atom halogen secara spontan. Halogenated volatile anestethic berperan dalam

dehalogenasi, dan menyebabkan lepasnya ion bromida, klorida, dan fluorida.

Oksidasi alifatik adalah oksidasi dari rantai samping. Sebagai contoh, oksidasi

rantai samping dari tiopental mengubah obat induk yang laruh lemak menjadi

turunan asam karboksilik yang lebih larut air. Tiopental juga mengalami desulfurasi

menjadi fenobarbital melalui tahap oksidatif. Epoksida dalam metabolisme

oksidatif obat berperan dalam ikatan kovalen dengan makromolekul dan juga

berperan dalam beberapa toksisitas organ akibat obat, seperti disfungsi hepatik.

Normalnya, bentuk yang sangat reaktif ini, hanya ada sementara dan tidak

menghasilkan aksi biologis. Ketika terjadi induksi enzim, intermediat yang reaktif

ini dihasilkan dalam jmlah besar, dan mengakibatkan kerusakan organ. Hal ini

terutama terjadi jika antioksidan glutathione, yang jumlahnya terbatas dalam hati,

habis oleh intermediat reaktif.

Reduksi

Enzim cytochrome P450 juga penting dalam reaksi reduksi. Dalam kondisi

tekanan parsial oksigen rendah, enzim cytochrome P450 menstransfer elektron

langsung ke substrat seperti halothane dibanding ke oksigen. Penambahan elektron

ini hanya terjadi jika jumlah oksigen kurang untuk berkompetisi dengan elektron.

Konjugasi

Konjugasi dengan asam glukuronik melibatkan enzim cytochrome P450.

Asam glukuronik disintesis dari gula dan ditambahkan ke obat larut lemak dan

mengubahnya menjadi larut air. Hasil ini kemudian diekskresikan di empedu dan

urin. Pada bayi prematur, penurunan aktivitas enzim mirkosomal menyebabkan

gangguan dalam konjugasi, sehingga terjadi hiperbilirubinemia neonatus dan risiko

bilirubin ensefalopati. Penurunan kemampuan konjugasi pada neonatus akan

meningkatkan efek dan potensi toksik obat yang normalnya dihambat melalui

konjugasi oleh asam glukuronik.

Hidrolisis

Enzim yang berperan dalam hidrolisisobat, biasanya ikatan ester, tidak

melibatkan sistem enzim cytochrome P450. Hidrolisis biasanya terjadi diluar hati.

Seperti contoh, remifentanil, succinylcholine, esmolol, dan lokal anestesi ester,

dibersihkan di plasma dan jaringan melalui hidrolisis ester.

Enzim Fase II

Enzim fase II meliputi glucuronosyltrasferase, glutathione-S-transferase, N-

acetyl-transferase, dan sulfo-transferase. Uridine diphospate

glucuronosyltransferase mengkatalis tambahan kovalen asam glukuronik menjadi

senyawa endogen dan eksogen, dan mengubahnya menjadi lebih larut air.

Glukuronidasi adalah jalur metabolik penting untuk beberapa obat anestesia, seperti

propofol, morfin (menghasilkan morphine-3-glucuronide dan morphine-6-

glucuronide yang aktif secara farmakologis), dan midazolam (menghasilkan 1-

hydroxymidazolam yang aktif secara farmakologis). Enzim glutathione-S-

transferase (GST) utamanya adalah sistem perlawanan untuk detoksifikasi dan

perlindungan terhadap stres oksidatif. N-acetylation dikatalis oleh N-acetyl-

transferase (NAT), dan merupakan reaksi fase II umum untuk metabolisme

heterocyclic aromatic amines (terutama serotonin) dan arylamines, termasuk

inaktivasi isoniazid.

Hepatic Clearance

Laju metabolisme untuk sebagian besar obat anestesi sebanding dengan

konsentrasi obat, yang menyebabkan clearance dari obat bersifat konstan. Ini

merupakan asumsi dasar untuk farmakokinetik obat anestesi. Menelusuri asumsi ini

akan memberikan gambaran tentang apa itu clearance sebenarnya dan bagaimana

hal tersebut berhubungan dengan metabolisme obat.

Walaupun kapasitas metabolik tubuh cukup besar, metabolisme tidak selalu

sebanding dengan konsentrasi obat karena hati memiliki kapasitas metabolik yang

terbatas. Dalam beberapa kondisi, tergantung kecepatan aliran obat ke hati, obat

akan dimetabolisme secepat mungkin selama enzim metabolik hati tersedia. Pada

titik ini, metabolisme tidak lagi sebanding dengan konsentrasi obat karena kapasitas

metabolik organ telah terlewati.

Pemahaman metabolisme dimulai dengan keseimbangan massa yang

sederhana: kecepatan dimana obat mengalir keluar dari hati haruslah pada

kecepatan dimana obat masuk ke hati, dikurangi kecepatan hati memetabolisme

obat. Kecepatan obat masuk ke hati adalah aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi

obat yang mengalir masuk, Cinflow. Kecepatan aliran obat keluar dari hati, adalah

aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi obat yang mengalir keluar, Qoutflow.

Kecepatan metabolisme hepatik oleh hati, R, adalah perbedaan antara konsentrasi

obat yang masuk dan konsentrasi obat yang keluar dari hati, dikali kecepatan aliran

darah hati:

Kecepatan metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow)

Persamaan 2-1

Gambar 2-7 Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai aliran darah hati dikali

perbedaan konsentrasi obat masuk dan keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis

metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada pengkajian keseimbangan massa

farmakokinetik

Hubungan ini dijelaskan dalam gambar 2-7.Metabolisme bisa menjadi jenuh karena

hati memiliki kapasitas metabolik yang terbatas. Bentuk persamaan yang umum

digunakan untuk proses penjenuhan ini adalah:

Respon = Persamaan 2-2

Respon pada persamaan diatas berkisar antara 0 hingga 1, tergantung nilai C.

Dalam konteks ini, respon adalah fraksi dari laju metabolik maksimal. Respon = 0

berarti tidak ada metabolisme, dan respon = 1 berarti metabolisme pada laju

tercepat. C adalah hal yang mendorong respon. Dalam hal ini, C adalah konsentrasi

obat. Ketika C adalah 0, maka respon 0. Jika C lebih besar dari 0 tapi lebih kecil

dari C50, maka pembilangnya akan sebesar C50 dan responnya akan sebanding

dengan C: Respon ≈ . Bila kita meningkatkan C lebih jauh hingga hampir sama

dengan C50, maka respon adalah , atau sama dengan 0,5. Ini merupakan

sumber dari sebutan “C50”: konsentrasi pada 50% respon. Karena C menjadi lebih

besar dari C50, maka persamaan akan menjadi , atau sama dengan 1. Bentuk

persamaan ini digambarkan pada gambar 2-8. Hubungannya hampir linear pada

C + C

C

50

50C

C

5050

50

C + C

C

C

C

konsentrasi rendah, namun pada konsentrasi tinggi, respon akan menjenuh pada

poin 1.

Gambar 2-8 Bentuk persamaan dari proses penjenuhan

Untuk memahami hepatic clearance, kita harus mengerti hubungan antara

metabolisme hepatik dan konsentrasi obat. Tapi konsentrasi apa yang menentukan

laju metabolisme: konsentrasi yang mengalir masuk ke hati, rata-rata konsentrasi

dalam hati, atau konsentrasi yang mengalir keluar dari hati? Semuanya digunakan,

tetapi yang paling umum, laju metabolisme dilihat sebagai fungsi dari konsentrasi

yang mengalir keluar dari hati, atau Coutflow.

Kita bisa memperluas persamaan metabolisme dan memasukkan hasil

pengamatan bahwa laju metabolisme, R, mendekati jenuh pada laju metabolik

maksimum, Vm, sebagai fungsi dari Coutflow.

Laju metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow) = Persamaan 2-3

Persamaan kejenuhan muncul pada akhir persamaan diatas. Vmadalah laju

metabolik maksimum yang mungkin. Bagian kejenuhan dari persamaan ini,

, menentukan fraksi dari laju metabolik maksimum. Km, atau

“michaelis constant”, adalah arus keluar konsentrasi saat laju metabolik 50% dari

laju maksimum (Vm). Hubungan ini ditunjukkan dalam gambar 2-9. Sumbu x

adalah arus keluar konsentrasi, Coutflow, sebagai fraksi Km. Sumbu y adalah laju

metabolisme obat sebagai fraksi dari Vm. Dengan menormalkan sumbu x dan y

dalam cara ini, hubungan yang ditunjukkan dalam gambar 2-9 adalah benar untuk

semua nilai dari Vmdan Km. Selama konsentrasi arus keluar kurang dari setengah

outflow

outflow

CKm

CVm

outflow

outflow

CKm

C

Km (benar untuk hampir semua obat anestesi), terdapat perubahan yang hampir

sebanding dalam laju metabolik dengan perubahan konsentrasi arus keluar yang

sebanding. Interpretasi lain adalah metabolisme akan sebanding dengan konsentrasi

selama laju metabolik kurang dari sepertiga dari kapasitas metabolik maksimum.

Gambar 2-9 Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi dari Michaelis

constant (Km), dan metabolisme obat, yang digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).

Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama konsentrasi aliran keluar kurang dari

setengah Km, sesuai dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal

Sejauh ini, kita telah membahas tentang laju metabolisme dan belum

membahas tentang hepatic clearance. Jika hati dapat mengesktrasi obat dari aliran

aferen secara sempurna, maka clearance akan sama dengan aliran darah hati, yakni

Q. Namun, hati tidak bisa membuang setiap molekul obat yang tersisa. Akan selalu

ada beberapa obat dalam limbah plasma. Fraksi dari arus masuk obat yang diekstrak

oleh hati adalah . Hal ini disebut extraction ratio. Clearance adalah

jumlah darah yang dibersihkan dari obat secara sempurna per unit waktu. Kita bisa

menghitung clearance dengan mengalikan aliran darah hati dengan extraction ratio

Clearance = Q x ER = Q Persamaan 2-4

Dengan pemahaman dasar mengenai clearance ini, mari kita membagi

masing-masing bagian dari persamaan diatas dengan Cinflow.

inflow

outflowinflow

C

C -C

inflow

outflowinflow

C

C -C

Persamaan 2-5

Istilah ketiga adalah clearance seperti didefinisikan pada persamaan diatas: Q dikali

extraction ratio. Sehingga, setiap bentuk pada persamaan diatas haruslah clearance.

Bentuk pertama menjelaskan bahwa clearance = Hal

ini mengindikasikan bahwa clearance adalah perbandingan konstan yang

menghubungkan konsentrasi pemasukan (e.g., arterial) dengan laju metabolisme.

Jika kita ingin mempertahankan konsentrasi obat dalam arteri yang stabil, kita harus

memasukkan obat dengan laju yang sama obat itu akan dimetabolisme. Dengan

pengertian ini, kita bisa mengubah persamaan tersebut dengan: infusion rate = laju

metabolik = Clearance x Cinflow. Sehingga infusion rate untuk mempertahankan

konsentrasi tersebut adalah clearance dikali dengan konsentrasi yang diinginkan.

Bentuk ketiga dan keempat,clearance = Q dan clearance =

akan lebih menarik jika ditaruh bersama. Ingat bahwa

adalah extraction ratio, persamaan yang menghubungkan clearance

dengan aliran darah hati dan extraction ratioseperti pada gambar 2-10. Untuk obat

dengan extraction ratio hingga hampir 1 (e.g., propofol), perubahan pada aliran

darah hati menyebabkan perubahan yang hampir sebanding pada clearance. Untuk

obat dengan extraction ratio yang rendah (e.g., alfentanil), clearance hampir tidak

tergantung dengan kecepatan aliran darah hati. Jika hampir 100% obat diekstraksi

oleh hati, maka hati memiliki kapasitas metabolik yang sangat besar terhadap obat.

Pada kasus ini, aliran obat ke hati adalah hal yang membatasi laju metabolik.

Metabolism is flow limited. Penurunan dalam aliran darah hati akibat anestesia bisa

menyebabkan penurunan clearance. Namun, perubahan sedang dalam fungsi

metabolik hati sendiri akan memiliki dampak yang kecil terhadap clearance karena

kapasitas metabolik hati jauh melebihi permintaan.

outflowinflow

outflow

inflow

outflowinflow

inflowinflow Km

VmR

CC

C

C

CCQ

C=

C

obat emetabolismLaju

inflowC

obat emetabolismLaju

inflow

outflowinflow

C

C -C

outflowinflow

outflow

Km

Vm

CC

C

inflow

outflowinflow

C

C -C

Gambar 2-10 Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction ratio. Untuk obat

dengan extraction ratio yang tinggi, clearance hampir sama besarnya dengan aliran darah hati.

Untuk obat dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati hampir tidak

mempengaruhi besarnya clearance

Sebaliknya, untuk obat dengan extraction ratio kurang dari 1, clearance

terbatas oleh kapasitas hati untuk mengambil dan memetabolisme obat. Metabolism

is capacity limited. Clearance akan berubah sebagai respon terhadap perubahan

pada kapasitas hati untuk metabolisme obat, yang bisa dikarenakan oleh penyakit

hati atau induksi enzimatik. Walaupun demikian, aliran darah hati, yang bisa

dipengaruhi oleh anestesia, biasanya memiliki sedikit pengaruh pada clearance

karena hati hanya menangani fraksi obat yang dilihat. Hubungan ini dijelaskan pada

gambar 2-11.

Kita juga bisa menempatkan bersama bentuk ketiga dan keempat dari

persamaan clearance untuk menunjukkan bagaimana extraction ratio mengatur

respon clearance terhadap perubahan dalam kapasitas metabolik (Vm). Gambar 2-

11 menunjukkan clearance untuk obat dengan extraction ratio berkisar antara 0,1

hingga 1, berdasarkan aliran darah hati sebesar 1,4 liter per menit. Extraction ratio

ini dihitung dengan Vm= 1. Perubahan pada Vm, yang bisa diakibatkan oleh

penyakit hati (penurunan Vm) atau induksi enzimatik (peningkatan Vm) memiliki

efek yang kecil pada obat dengan extraction ratio yang tinggi. Namun, obat dengan

extraction ratio rendahmemiliki perubahan yang hampir linear pada clearance

dengan perubahan dalam kapasitas metabolik intrinsik (Vm).

Gambar 2-11 Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki efek yang kecil

terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang

sebanding pada obat dengan extraction ratio yang rendah

Vmdan Km biasanya tidak diketahui dan dipadatkan menjadi bentuk tunggal

. Bentuk ini meringkas kapasitas metabolik hepatik dan disebut intrinsic

clearance. Karena clearance = maka pertimbangkan apa

yang akan terjadi jika aliran darah hepatik meningkat menjadi tidak terhingga. Pada

aliran darah hepatik yang sangat tinggi, Coutflow menjadi tidak bisa dibedakan

dengan Cinflow karena kapasitas hepatik yang terbatas hanya memetabolisme bagian

yang terbatas dari obat yang masuk ke dalam hati. Sehingga hasilnya, clearance

menjadi . Kita bisa memecahkan ini dalam “linear range” dengan

menemukan clearance ketika Cinflow = 0, . Ini adalah intrinsic clearance,

CInt. Hal ini dapat dijelaskan secara aljabar melalui definisi CIint dalam linear

Km

Vm

outflowinflow

outflow

Km

Vm

CC

C

outflowKm

Vm

C

Km

Vm

range, CIintsecara langsung terkait dengan extraction ratio: . Gabungkan

ini dengan persamaan diatas didapatkan hubungan antara hepatic clearance dengan

CIint.

Gambar 2-12Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada aliran darah hati

sebesar 1.400 mL/menit

Hepatic clearance = Persamaan 2-6

Hubungan antara intrinsic clearance dan extraction ratio ditunjukkan oleh gambar

2-12, dihitung pada aliran darah hati 1.400 mL per menit. Secara umum, true

hepatic clearance dan extraction ratio merupakan konsep yang lebih bermanfaat

digunakan untuk obat anestesi dibanding intrinsic clearance. Namun intrinsic

clearance dijelaskan disini karena terkadang digunakan dalam analisis

farmakokinetik obat selama anestesi.

Sejauh ini kita fokus pada linear farmakokinetik, terutama farmakokinetik

obat dengan laju metabolik pada dosis klinis kurang dari Vm/3. Clearance dari obat

tersebut secara umum dinyatakan konstan (sepserti propofol dengan clearance =

1,6 L per menit). Beberapa obat seperti fenitoin, memiliki farmakokinetik yang bisa

menjadi jenuh (memiliki nilai Vm yang rendah sehingga dosis tertentu akan

melewati linear portion gambar 2-9). Clearance dari obat dengan metabolisme

jenuh terkait dengan konsentrasi obat ketimbang konstan.

Renal Clearance

int

int

CIQ

CI

int

int

CIQ

QCI

Ekskresi obat-obatan melalui ginjal meliputi (a) filtrasi glomerulus, (b)

sekresi aktif tubulus, dan (c) reabsorpsi pasif tubulus. Jumlah obat yang masuk pada

lumen tubulus ginjal bergantung pada fraksi ikatan obat dengan protein dan laju

filtrasi glomerulus (LFG). Sekresi tubulus ginjal meliputi proses transport aktif,

yang dapat selektif terhadap beberapa obat-obatan dan metabolit, termasuk

senyawa yang berikatan dengan protein. Reabsorpsi dari tubulus ginjal

menghilangkan obat yang telah masuk ke dalam tubulus ginjal melalui filtrasi

glomerulus dan sekresi tubulus. Reabsorpsi ini paling prominen untuk obat yang

larut dalam lemak yang dengan mudah dapat melewati membran sel dari sel epitel

tubulus ginjal untuk memasuki cairan perikapiler. Memang, obat yang sangat larut

dalam lemak, seperti thiopental, hampir seluruhnya direabsorpsi sehingga hanya

sedikit atau tidak ada unchanged drug diekskresikan dalam urin. Sebaliknya,

produksi dari metabolit yang kurang larut dalam lemak membatasi reabsorpsi

tubulus ginjal dan mengalami ekskresi dalam urin.

Laju reabsorpsi dari tubulus ginjal dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti

pH dan aliran urine tubulus. Reabsorpsi pasif dari basa dan asam lemah dipengaruhi

oleh pH urine, yang selanjutnya akan memengaruhi fraksi obat dalam bentuk

terionisasi. Sebagai contoh, asam lemah diekskresikan lebih cepat pada urine yang

basa. Hal ini terjadi karena alkalinisasi dari urin menyebabkan lebih banyak obat

yang terionisasi yang tidak dapat dengan mudah melewati sel epitel tubulus ginjal,

berdampak pada berkurangnya reabsorpsi pasif.

Aliran darah ginjal berkorelasi terbalik dengan usia, sama seperti creatinin

clearance, yang berkaitan erat dengan LFG karena kreatinin larut dalam air dan

tidak direabsorpsi pada tubulus. Creatinin clearance dapat diprediksi dari usia dan

berat badan berdasarkan persamaan Cockroft Gault:

Laki-laki:

𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑐𝑒 (ml

menit) =

[140−usia (tahun)]x berat badan (kg)

72 x serum kreatinin persamaan 2-7

Perempuan: 85% dari hasil yang diperoleh pada persamaan diatas.

Persamaan 2-7 menunjukkan bahwa usia merupakan prediktor independen dari

creatinin clearance. Pasien lansia dengan serum kreatinin normal memiliki sekitar

setengah LFG dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Hal ini dapat dilihat

pada grafik yang terdapat pada gambar 2-13.

Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin serum berdasarkan

persamaan Cockroft dan Gault. (Dari Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance

from serum creatinine. Nephron. 1976;16:

31–41)

Absorpsi

Secara umum, farmakokinetik dikatakan sebagai “absorpsi, distribusi,

metabolisme, dan eliminasi”. Karena kebanyakan obat-obat anestesi siberikan

secara intravena dan inhalasi farmakokinetik anestesi didiskusikan di tempat lain,

urutan ini telah diubah pada buku ini dan menempatkan absorpsi pada bagian

terakhir dari daftar. Absorpsi tidak terlalu relevan untuk kebanyakan obat-obat

anestesi.

Ionisasi

Kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah yang terdapat pada

larutan dalam bentuk terionisasi atau tak terionisasi. Molekul yang tak terionisasi

biasanya larut dalam lemak dan dapat berdifusi melalui membran sel termasuk

sawar darah otak, epitel tubulus ginjal, epitel gastrointestinal, plasenta, dan

hepatosit (tabel 2-1). Akibatnya, biasanya obat-obat dalam bentuk tak terionisasi

yang aktif secara farmakologi, mengalami reabsorpsi pada tubulus ginjal,

diabsorpsi pada traktus gastrointestinal, dan mengalami metabolisme hepatik.

Sebaliknya, fraksi terionisasi kurang larut dalam lemak dan tidak dapat melewati

membran sel dengan mudah (tabel 2-1). Derajat ionisasi yang tinggi dapat

menganggu absorpsi obat pada traktus gastrointestinal, membatasi akses obat pada

enzim metabolik dalam hepatosit, dan memfasilitasi ekskresi dari unchanged drug,

karena sepertinya tidak terjadi reabsorpsi melalui epitel tubulus ginjal.

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang Terionisasi

Tidak Terionisasi Terionisasi

Efek farmakologis Aktif Inaktif

Kelarutan Lemak Air

Melewati membran lipid

(traktus gastrointestinal,

sawar darah otak,

plasenta)

Ya Tidak

Ekskresi ginjal Tidak Ya

Metabolisme hepatik Ya Tidak

Determinan dari Derajat Ionisasi

Derajat ionisasi obat merupakan fungsi dari konstanta disosiasi (pK) dan pH

dari cairan sekitar. Ketikan pK dan pH identik, akan terdapat obat dalam bentuk

terionisasi maupun tak terionisasi dengan jumlah masing-masing 50%. Perubahan

kecil pada pH dapat memberikan perubahan yang besar terhadap luasnya ionisasi,

khususnya jika nilai pH dan pK sama. Obat yang bersifat asam, seperti barbiturat,

cenderung lebih terionisasi pada pH basa, sementara obat yang bersifat basa, seperti

opioid dan anestesi lokal lebih terionisasi pada pH asam. Obat-obat yang bersifat

asam biasanya disuplai dalam larutan basa untuk membuatnya lebih larut dalam air

dan obat-obatan yang bersifat basa biasanya disuplai dalam larutan asam untuk

alasan yang sama, kecuali jika pH memengaruhi stabilitas obat, seperti pada kasus

dari sebagian besar anestesi lokal ester.

Ion trapping

Karena obat yang tak terionisasi berekuilibrasi melewati membran lipid,

dapat terjadi perbedaan konsentrasi total obat pada dua sisi membran yang

memisahkan dua cairan dengan pH yang berbeda, karena konsentrasi terionisasi

akan merefleksikan ekuilibrasi lokal diantara bentuk terionisasi dan tak terionisasi

berdasarkan pada pH. Hal ini merupakan pertimbangan yang penting karena satu

fraksi obat dapat lebih aktif secara farmakologis dibandingkan fraksi lainnya.

Administrasi sistemik dari basa lemah, seperti opioid, dapat menghasilkan

akumulasi dari obat terionisasi (ion trapping) pada lingkungan asam seperti

lambung. Fenomena yang sama terjadi dalam transfer obat yang bersifat basa,

seperti anestesi lokal, melewati plasenta dari ibu ke janin karena pH janin lebih

rendah daripada pH maternal. Fraksi tak terionisasi yang larut lemak dari anestesi

lokal melewati plasenta dan dikonversi menjadi fraksi terionisasi yang kurang larut

dalam lemak di dalam lingkungan yang lebih asam pada janin. Fraksi terionisasi di

dalam janin tidak dapat dengan mudah melewati plasenta ke sirkulasi maternal dan

dengan demikian secara efektif terperangkap di dalam janin. Pada saat yang sama,

korversi dari fraksi tak terionisasi menjadi terionisasi menjaga gradien untuk

melanjutkan perjalanan anestesi lokal menuju ke janin. Akumulasi anestesi lokal

pada janin ditekankan oleh asidosis yang menyertai gawat janin. Ginjal merupakan

organ yang penting untuk eliminasi dari unchanged drug dan metabolitnya.

Senyawa yang larut dalam air diekskresikan dengan lebih efisien oleh ginjal

dibandingkan senyawa yang sangat larut dalam lemak. Hal ini menekankan

pentingnya peranan dari metabolisme dalam mengonversi metabolit yang larut

dalam lemak menjadi obat yang larut dalam air. Eliminasi obat oleh ginjal

berkorelasi dengan creatinin clearance endogen atau konsentrasi kreatinin serum.

Besarnya perubahan dalam indeks ini memberikan perkiraan untuk penyesuaian

dosis obat yang diperlukan. Meskipun usia dan berbagai penyakit berhubungan

dengan penurunan creatinin clearance sehingga membutuhkan penurunan dosis,

kehamilan berhubungan dengan peningkatan creatinin clearance dan dibutuhkan

dosis yang lebih tinggi pada beberapa obat.

Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat

Pemilihan rute administrasi obat harus ditentukan oleh beberapa faktor yang

memengaruhi absorpsi sistemik obat. Laju absorpsi sistemik obat ditentukan oleh

besarnya efek obat dan lama kerjanya. Adanya perubahan pada laju absorpsi

sistemik mungkin memerlukan penyesuaian pada dosis atau interval waktu diantara

pengulangan dosis obat.

Absorpsi sistemik, melalui administrasi apa pun, bergantung pada kelarutan

obat. Kondisi lokal pada lokasi absorpsi memengaruhi kelarutan, khususnya pada

traktus gastrointestinal. Aliran darah menuju ke lokasi absorpsi juga penting dalam

kecepatan absorpsi. Sebagai contoh, peningkatan aliran darah yang ditimbulkan

dengan menggosok atau memberikan panas pada lokasi injeksi intramuskuler atau

intravena meningkatkan absorpsi sistemik, sementara penurunan aliran darah

karena vasokonstriksi menghambat absorpsi obat. Oleh karena itu, area permukaan

yang tersedia untuk absorpsi merupakan determinan yang penting dari obat untuk

memasuki sirkulasi.

Absorpsi Oral

Rute administrasi obat secara oral merupakan rute administrasi yang paling

mudah dan ekonomis. Kerugian dari pemberian secara oral meliputi (a) emesis yang

disebabkan oleh iritasi mukosa gastrointestital oleh obat, (b) destruksi obat oleh

enzim pencernaan atau asam lambung, dan (c) iregularitas absorpsi oleh adanya

makanan atau obat lain. Selain itu, obat mungkin dimetabolisme oleh enzim atau

bakteri di dalam traktus gastrointestinal sebelum absorpsi sistemik terjadi.

Dengan administrasi oral, onset dari efek obat sangat ditentukan oleh laju

dan lamanya absorpsi dari traktus gastrointestinal. Lokasi dasar dari absorpsi obat

setelah administrasi oral adalah pada usus halus karena area permukaan yang luas.

Perubahan pada pH cairan gastrointestinal yang mendukung adanya obat dalam

fraksi tak terionisasi (larut dalam lemak) membantu absorpsi sistemik. Obat yang

terdapat dalam bentuk asam lemah (seperti aspirin) menjadi lebih terionisasi pada

lingkungan asam di usus halus, tetapi absorpsinya tetap baik karena luasnya area

permukaan. Selain itu, absorpsi juga terjadi pada lambung, dimana cairannya

bersifat asam.

First-Pass Hepatic Effect

Obat yang diabsorpsi pada traktus gastrointestinal memasuki darah vena

porta dan melewati hepar sebelum masuk ke sirkulasi sistemik untuk

didistribusikan ke reseptor pada jaringan tubuh. Hal ini disebut sebagai first-pass

hepatic effect. Untuk obat-obatan yang melalui ekstraksi dan metabolisme hepatik

yang luas (propanolol, lidokain), hal ini merupakan alasan dari perbedaan yang

besar dalam efek farmakologis antara dosis oral dan intravena.

Administrasi Transmukosa Oral

Rute administrasi sublingual atau bukal membuat onset efek obat menjadi

lebih cepat karena aliran darah tidak melewati hepar dan mencegah adanya first-

pass hepatic effect pada konsentrasi plasma awal dari obat. Drainase vena dari area

sublingual adalah menuju ke vena kava superior. Bukti dari terlewatkannya first-

pass hepatic effect adalah efikasi dari nitrogliserin sublingual. Sebaliknya,

administrasi nitrogliserin secara oral tidak efektif karena metabolisme first-pass

hepatic menghalangi peningkatan konsentrasi plasma terapeutik. Administrasi

bukal merupakan alternatif dari administrasi sublingual, hal ini ditoleransi dengan

lebih baik dan tidak menstimulasi salivasi. Mukosa nasal juga dapat berkontribusi

untuk absorpsi yang efektif pada obat-obatan tertentu.

Administrasi Transdermal

Administrasi transdermal dari obat memungkinkan konsentrasi plasma

terapeutik obat dapat dipertahankan dan menurunkan kemungkinan hilangnya

efikasi terapeutik yang disebabkan oleh puncak dan lembahyang terjadi pada injeksi

obat intermiten secara konvensional. Rute administrasi ini

menghindarikompleksnya teknik infus kontinyu, dan insiden efek samping yang

rendah (karena penggunaan dosis kecil) berkontribusi dalam meningkatkan

kepatuhan pasien. Karakteristik obat yang dapat mengalami absorpsi transdermal

yaitu (a) kombinasi kelarutan dengan lemak dan air, (b) berat molekul <1.000, (c)

pH 5-9 pada larutan akuos jenuh, (d) tidak memiliki efek pelepasan histamine, (e)

kebutuhan dosis harian < 10mg. Skopolamine, fentanil, klonidin, estrogen,

progesteron, dan nitrogliserinadalah obat-obat yang dapat diadministrasikan secara

transdermal. Akan tetapi, konsentrasi plasma yang berkelanjutanoleh absorpsi

skopolamin dan nitrogliserin secara transdermal dapat menimbulkan toleransi dan

menghilangkan efek terapeutik.

Tampaknya absorpsi transdermal dari obat terjadi melalui kelenjar keringat

dan folikel rambut yang berfungsi sebagai diffusion shunt. Tahapan yang

menghambat laju absorpsi transdermal obat adalah difusi melewati stratum

korneum dari epidermis. Perbedaan ketebalan dan sifat kimia dari stratum korneum

tercermin dalam permeabilitas kulit. Sebagai contoh, kulit dapat memiliki ketebalan

10-20 m pada punggung dan abdomen dibandingkan dengan 400-600 m pada

permukaan palmar tangan. Seperti pada studi permeasi yang menunjukkan adanya

perbedaan regional yang substansial untuk absorpsi sistemik skopolamin. Zona

post-aurikular, karena memiliki lapisan epidermal yang tipis dan temperatur yang

sedikit lebih tinggi, merupakan satu-satunya area yang cukup permeabel untuk

absorpsi skopolamin yang dapat diprediksi dan berkelanjutan. Stratum korneum

terkelupas dan mengalami regenerasi dalam jangka waktu tertentu yang membuat

batas waktu adesi selama 7 hari untuk satu aplikasi dari sistem transdermal.

Dermatitis kontak pada lokasi aplikasi patch transdermal terjadi pada pasien dengan

jumlah yang bermakna.

Administrasi Rektal

Obat yang diadministrasikan ke dalam rektum proksimal diabsorpsi ke

dalam vena hemoroid superior kemudian ditranspor melalui sistem vena porta ke

hepar (first-pass hepatic effect), dimana obat-obat tersebut dimetabolisme terlebih

dahulu sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Di sisi lain, obat yang diabsorpsi dari

lokasi administrasi per-rektal yang terletak di bagian bawah akan langsung menuju

ke sirkulasi sistemik tanpa melalui hepar. Faktor-faktor ini, pada sebagian besar

kasus, dapat menjelaskan renspon tak terduga yang terjadi setelah obat

diadministrasikan melalui rektal.

Model Farmakokinetik

Pada bagian ini, akan dijelaskan mengenai beberapa model farmakokinetik.

Meskipun tidak perlu bagi setiap klinisi untuk bisa menggunakan model ini, sebuah

pertimbangan dari mana mereka datang dapat mengambil mereka dari “kotak

hitam” dan dapat dipertimbangkan apa yang mereka representasikan.

Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama

Konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida merupakan suatu proses

yang berlangsung dengan laju yang tetap. Hal ini disebut dengan proses tingkat

nol. Laju perubahan (dx/dt) untuk proses tingkat nol adalah 𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝑘. Ini menjukkan

bahwa laju perubahan adalah konstan. Jika x merupakan jumlah obat dan t adalah

waktu, makan k adalah jumlah/waktu. Jika kita ingin mengethaui nilai x pada waktu

t, x(t), kita dapat menghitungnya sebagai suatu integral dari persamaan ini dari

waktu 0 ke waktu t, x(t) = x0 + kt, dimana x0 merupakan nilai x pada waktu 0.

Persamaan ini merupakan suatu garis lurus dengan kemiringan k dan perpotongan

dari x0.

Banyak proses terjadi pada laju yang proporsional terhadap jumlah.

Misalnya, pembayaran bunga pinjaman yang sebanding dengan saldo terutang.

Tingkat air yang mengalir dari bak mandi sebanding dengan jumlah (tinggi) air di

bak mandi. Ini adalah contoh dari proses tingkat nol yang hanya sedikit lebih

kompleks dibandingkan dengan proses tingkat nol 𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝑘. Pada persamaan ini, x

sudah memiliki satuan jumlah, sehingga satuan dari k adalah 1/waktu. Nilai x pada

waktu t, x(t) dapat dihitung sebagai integral dari waktu 0 sampai waktu t, x(t) = x0

ekt, dimana x0 adalah nilai dari x pada waktu 0. Jika k > 0, x(t) meningkat secara

eksponensial sampai tak terhingga. Jika k < 0, x(t) menurun secara eksponensial ke

0. Pada farmakokinetik, k adalah negatif karena konsentrasi menurun dari waktu ke

waktu. Sebagai penjelasan, tanda minus biasanya eksplisit, sehingga k dinyatakan

sebagai angka positif. Jadi, persamaan identik untuk farmakokinetik, dengan tanda

minus tertulis secara eksplisit adalah

x(t) = x0 e-kt persamaan 2-8

gambar 2-14 A menunjukkan hubungan eksponensial antara x dan waktu. x terus-

menerus menurun sepanjang waktu. Mengambil logaritma natural dari kesua sisi

x(t) = x0 e-kt memberikan:

In[x(t)] = In(x0e-kt)

= In(x0) + In (e-kt)

= In(x0) – k t persamaan 2-9

Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di plot pada sumbu

standar (A) dan sumbu logaritmik (B)

Ini adalah persamaan garis lurus, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-

14B, dimana sumbu vertikal adalah In[x(t)], sumbu horizontal adalah t,

perpotongannya adalah In (x0), dan kemiringan garis adalah –k. Berapa lama waktu

yang dibutuhkan x dari beberapa titik, x1, sampai setengah dari nilai tersebut, x1/2?

Karena k adalah kemiringan dari garis lurus yang menghubungkan In(x) dengan

waktu, hal ini mengikuti

𝑘 = ∆In(𝑥1) − In(

𝑥1

2)

𝑡1/2=

𝑛 [𝑥1

(𝑥12

)]

𝑡1

2⁄

= In(2)

t1/2 ≈

0,693

t1/2 persamaan 2-10

Dimana 𝑡1/2 adalah waktu paruh, waktu yang diperlukan untuk penurunan x sebesar

50%. Log natural dari 2 mendekati 0,693 untuk tujuan penulis “≈” diganti dengan

“=” untuk pembacaannya. Jadi, hubungan dari kemiringan (atau “konstanta laju”),

k, terhadap waktu paruh (𝑡1/2) adalah k = 0,693

t1/2. Jika kita menghitung waktu yang

diperlukan x untuk berkurang menjadi 50% (𝑡1/2),kita akan mengetahui konstanta

laju (k). Sebaliknya, jika kita mengetahui k (konstanta laju), kita dapat dengan

mudah menghitung waktu yang diperlukan x untuk berkurang menjadi 50%, seperti

𝑡1/2 = 0,693

𝑘 persamaan 2-11

Model Farmakokinetik Fisiologis

Terdapat kemungkinan untuk menganalisis volume dan clearance dari

masing-masing organ dalam tubuh dan membuat suatu model farmakokinetik

dengan mengumpulkan model organ dari seluruh hewan menjadi model yang akurat

secara fisiologis dan anatomis. Gambar 2-15 menunjukkan suatu model untuk

thiopental pada tikus. Namun, model yang bekerja dengan jaringan individual

secara matematis tidak praktis dan tidak memberikan prediksi konsentrasi obat

plasma yang lebih baik dibandingkan dengan model yang memotong jaringan

menjadi beberapa kompartemen. Jika tujuannya adalah untuk menentukan

bagaimana cara pemberian obat untuk mendapatkan konsentrasi plasma terapeutik,

hal yang diperlukan adalah secara matematis menghubungkan dosis dengan

konsentrasi plasma. Untuk tujuan ini, model “kompartemen” biasanya adekuat.

Gambar 2-15. Model fisiologis thiopentalpada tikus. Farmakokinetik distribusi ke masing-masing

organ telah ditentukan secara individu. Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol

(aliran) dan proses tingkat pertama (difusi). (Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From piecewise

to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental disposition in the rat.

J Pharmacokinetic Biopharm. 1994;22:259–292.)

Model Farmakokinetik Kompartemen

Modek kompartemen dibangun berdasarkan konsep dasar yang sama seperti

model fisiologis. “Model satu kompartemen” (Gambar 2-16A) berisi satu volume

dan satu clearance, seperti suatu ember cairan. Untuk obat-obat anestesi,

menyerupai beberapa ember yang dihubungkan oleh pipa. Biasanya ditunjukkan

menggunakan dua atau tiga model kompartemen, gambar 2-16B,C. Volume ke

bagian kiri pada model dua kompartemen dan di tengah dari model tiga

kompartemen adalah volume sentral dimana obat diinjeksikan. Volume lainnya

adalah volume perifer dari distribusi. Jumlah dari seluruh volume adalah volume

distribusi pada keadaan stabil, Vdss. Clearance meninggalkan kompartemen sentral

menuju ke luar disebut sebagai clearance sistemik, pada keadaan ini obat

dibersihkan dari seluruh sistem. Clearance di antara kompartemen sentral dan

kompartemen perifer adalah clearance interkompartemen. Meskipun kosnsep

kompartemen menghasilkan perhitungan matematis yang berguna untuk

menentukan dosis, ketika hewan percobaan beku sekejap pada waktu yang berbeda

setelah pemberian obat anestesi, dan ditandai dengan menggunakan model

fisiologis, kompartemen diidentifikasi dalam model kompartemen sederhana yang

tidak bisa diidentifikasi secara anatomis.

Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model farmakokinetik

mammilary. I mewakili berbagai input pada sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili

oleh V dan konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan arah aliran, ditulis

sebagai kdari-ke.

Model Satu Kompartemen

Farmakokinetik Bolus

Kembali ke ember satu kompartemen, jumlah obat didalam ember

dinyatakan sebagai x0 (x pada saat waktu 0). Konsentrasi awal adalah x0/V, dimana

V adalah volume cairan pada ember. Ingat bahwa definisi dari konsentrasi adalah

dosis (atau jumlah) per volume, kita dapat menghitung dosis yang diperlukan untuk

mendapatkan konsentrasi target spesifik, CT (konsentrasi target), berdasarkan pada

V, volume di dalam ember: Dosis = CT x V.

Mari kita asumsikan bahwa cairan mengalami sirkulasi melalui clearing

organ pada lanju yang konstan, yang kita sebut sebagai clearance, Cl. Berapakah

laju (dx/dt) yang diperlukan oleh obat (x) untuk meninggalkan ember?. Karena

konsentrasi adalah x/V dan Cl adalah laju cairan di dalam ember untuk melalui

clearing organ, maka laju yang diperlukan untuk eliminasi obat menjadi x/V x Cl,

yaitu konsentrasi dikali laju aliran. Laju ini merupakan proses tingkat pertama jika,

dan hanya jika, sama dengan konstanta (k) dikali jumlah obat (x) di dalam ember.

Itu karena kita bisa mengatur persamaannya sebagai x x Cl/V. Karena Cl dan V

adalah konstan, kita dapat mendefinisikan k sebagai Cl/V. Oleh karena itu, laju

adalah x x k, yang merupakan proses tingkat pertama. Hal ini dapat disusun kembali

untuk menghasilkan ciri khas dasar farmakologi linier.

Cl (clearance) = k (konstanta laju)x V (volume distribusi)

Mengapa ciri khas ini memberitahukan kita tentang hubungan antara waktu

paruh, volume, dan clearance? Menyusun kembali persamaan sebelumnya sebagai

k = 𝐶𝑙

𝑉dan ingat bahwa 𝑡1/2 =

0,693

𝑘, kita dapat menyimpulkan bahwa waktu paruh

sebanding dengan volume dan berbanding terbalik dengan clearance.

𝑡1/2 = 0,693𝑉

𝐶𝑙 persamaan 2-12

Pertimbangkan dua model alternatif, satu dengan volume besar dan clearance kecil,

gambar 2-17A, dan satu dengan volume kecil dan clearance besar, gambar 2-17B.

Ini(mudah-mudahan) jelas secara intuitif bahwa setelah injeksi bolus, konsentrasi

akan turun lebih cepat (paruh waktu lebih pendek) dengan clearance lebih besar,

seperti yang diprediksi oleh persamaan 2-12.

Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat dilihat dengan

melihat dua kondisi: volume besar dengan clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance

besar (B). Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya.

Karena ini merupakan proses tingkat pertama, mari kita hitung konsentrasi

obat yang tersisa di dalam ember, sebagai obat yang sedang mengalami clearance

setelah injeksi bolus. Menggunakan persamaan yang mendeskripsikan proses

tingkat pertama, x(t) = x0e-kt, x(t) adalah jumlah obat pada waktu t, x0adalah jumlah

obat setelah injeksi bolus, dan k adalah konstanta laju (Cl/V). Jika kita membagi

kedua sisi dengan V, dan ingat bahwa x/V adalah definisi dari konsentrasi, kita

mendapatkan persamaan yang menghubungkan konsentrasi setelah bolus intravena

terhadap waktu dan konsentrasi awal:

C(t) = C0 e-kt persamaan 2-13

persamaan ini mendefinisikan kurva “konsentrasi sepanjang waktu” untuk model

satu kompartemen dan memiliki bentuk log linier seperti yang ditunjukkan pada

gambar 2-14B.

Pada percobaan khusus, kita mulai dengan konsentrasi, seperti yang

ditunjukkan pada gambar 2-14, dan menghitung clearance dengan salah satu dari

dua cara. Pertama, kita dapat menghitung V dengan menyususun kembali definisi

dari konsentrasi, V = dosis/konsentrasi awal = dosis/C0. Jika dosis diketahui dan C0

dapat diukur pada percobaan, maka V dapat dihitung. Jika kemudian garis log (C)

versus garis waktu dicocokkan dengan sebuah garis lurus, maka kemiringan (-k)

dapat diukur secara langsung. Kemudian clearace dapat dihitung sebagai k V.

Solusi yang lebih umum adalah dengan menentukan integral dari kurva

konsentrasi sepanjang waktu, C(t) = C0 e-kt, dimana pada farmakokinetik dikenal

sebagai arena dibawah kurva/area under the curve (AUC):

𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶0 𝑒−𝑘𝑡𝑑𝑡

∞

0

= ∫𝑥0

𝑉(𝑒−

𝐶𝑙

𝑉𝑡) 𝑑𝑡

∞

0

= 𝑥0

𝑉x

𝑉

𝐶𝑙

= 𝑥0

𝐶𝑙 persamaan 2-14

Kita dapat menyusun kembali sisi kanan dan sebutan terakhir pada sisi kiri untuk

memecahkan clearance, Cl:

𝐶𝑙 =𝑥0

𝐴𝑈𝐶 persamaan 2-15

Karena x0adalah dosis obat, clearance sama dengan dosis dibagi dengan

AUC. Sifat dasar model farmakokinetik linier ini berlaku untuk model satu

kompartemen, model multikompartemen, dan untuk setiap jenis dosis obat

intravena (dosis total obat yang diadministrasikan secara sistemik digunakan

sebagai pembilang). Hal ini langsung mengikuti bahwa AUC sebanding dengan

dosis untuk model linier (yaitu, model dimana Cl konstan).

Farmakokinetik Infus

Jika kita memberikan infuse dengan laju I (untuk Input), konsentrasi plasma

akan meningkat selama obat masuk ke dalam tubuh (I), melebihi laju keluarnya

obat dari tubuh (C Cl), dimana C adalah konsentrasi obat. Ketika I = C Cl, obat

masuk dan keluar dengan laju yang sama, dan tubuh berada dalam kondisi stabil.

Kita dapat menghitung konsentrasi pada kondisi stabil dengan mengobservasi

bahwa laju obat masuk sama dengan laju obat keluar. Telah ditentukan bahwa laju

metabolisme obat pada keadaan stabil disebut sebagai laju metabolik = Css Cl,

dimana Css adalah konsentrasi arterial pada kondisi stabil. Oleh karena definisi pada

kondisi stabil laju infus sama dengan laju metabolik, maka laju infus pada kondisi

stabil adalah I = Css Cl. Untuk mengetahui konsentrasi pada kondisi stabil

digunakan rumus Css = 𝐼

𝐶𝑙. Dengan demikian, konsentrasi pada kondisi stabil selama

infus adalah laju masuknya obat dibagi dengan clearance obat tersebut. Hal ini

mengikuti bahwa jika kita ingin menghitung laju infus yang diperlukan untuk

mencapai konsentrasi target (CT) pada kondisi stabil, maka laju infus adalah CT

CL.

𝐶∞ = 𝐼

𝐶𝑙 serupa dengan persamaan yang menjelaskan konsentrasi setelah

injeksi bolus: 𝐶0 = 𝑥0

𝑉. Dengan demikian, volume adalah skalar yang berhubungan

dengan bolus sampai konsentrasi awal, dan clearance adalah skalar yang

berhubungan dengan tingkat infus terhadap konsentrasi pada kondisi stabil. Hal ini

menunjukkan bahwa konsentrasi awal setelah bolus tidak tergantung pada

clearance, dan konsentrasi pada kondisi stabil selama infus kontinu tidak

tergantung pada volumenya.

Selama suatu infus, laju perubahan jumlah obat (x) adalah laju masuk (I)

dikurangi laku keluar (k x), yang diwakili oleh 𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝐼 − 𝑘𝑥 . Kita dapat

menghitung x pada waktu t sebagai integral dari waktu 0 sampai dengan waktu t.

mengasumsikan bahwa kita memulai dengan keadaan tidak adanya obat di dalah

tubuh (yaitu x0 = 0) hasilnya adalah x(t) = 𝐼

𝑘(𝐼 − 𝑒−𝑘𝑡). Jika kita membagi kedua

sisi dengan volume (V) dan ingat bawah Cl = k V, kita dapat menyelesaikan

persamaan untuk konsentrasi: 𝐶(𝑡) = 𝐼

𝐶𝑙(𝐼 − 𝑒−𝑘𝑡) . Ini merupakan persamaan

untuk konsentrasi selama suatu infus pada model satu kompartemen.

Jika t e-kt 0, persamaan x(t) = 𝐼

𝑘(𝐼 − 𝑒−𝑘𝑡) dikurangi menjadi xss=

𝐼

𝑘. Selama suatu infus, jumlah di dalam tubuh mencapai xss (kondisi stabil) secara

asimtotik, hanya dicapai pada waktu yang tak terhingga. Namun, kita dapat

menghitung seberapa lama diperlukan waktu untuk mencapai setengah dari jumlah

pada kondisi stabil (𝑥𝑠𝑠

2). Jika xss=

𝐼

𝑘, maka

𝑥𝑠𝑠

2=

𝐼

2𝑘. Karena

𝐼

2𝑘 adalah jumlah obat

ketika masih setengah jalan menuju ke kondisi stabil, kita dapat mensubstitusinya

untuk rumus jumlah obat x(t) = 𝐼

𝑘(𝐼 − 𝑒−𝑘𝑡) , menjadi

𝐼

2𝑘=

𝐼

𝑘(𝐼 − 𝑒−𝑘𝑡) dan

selesaikan untuk t. Penyelesaiannya adalah 𝑡1/2 = In(2)

𝑘. Ini merupakan waktu

untuk peningkatan menjadi setengah dari kondisi stabil. Ingat bahwa 𝑡1/2, setengah

waktu untuk turun menjadi 0 setelah injeksi bolus adalah In(2)

𝑘. Kita kembali

membandingkan antara bolus dan infus. Setelah bolus obat, diperlukan satu kali

waktu paruh untuk meningkatkan konsentrasi sebesar setengah dari konsentrasi

pada kondisi stabil. Sama halnya dengan, diperlukan dua kali waktu paruh untuk

mencapai 75%, 3 kali waktu paruh untuk mencapai 87,5%, dan 5 kali waktu paruh

untuk mencapai konsentrasi pada kondisi stabil. Dengan 4 sampai 5 kali waktu

paruh, pasien dapat dikatakan berada dalam kondisi stabil, meskipun konsentrasi

hanya asimtotik mendekati nilai pada kondisi stabil.

Farmakokinetik Absorpsi

Ketika obat diberikan secara intravena, setiap molekul mencapai sirkulasi

sistemik. Ketika obat diberikan melalui rute yang berbeda seperti secara oral,

transdermal, atau intramuskuler, obat harus terlebih dahulu mencapai sirkulasi

sistemik. Obat-obat oral mungkin hanya sebagian yang diabsorpsi. Obat yang

diabsorpsi kemudian akan melewati ginjal (first-pass hepatic metabolism) sebelum

memasuki sirkulasi sistemik. Obat yang diaplikasikan secara transdermal mungkin

dapat tergosok, hilang karena terkena sabun atau alkohol, atau ikut terkelupas

bersama dengan stratum korneum sebelum sempat terabsorpsi. Dosis obat yang

akhirnya masuk ke sirkulasi sistemik dengan rute pemberian lain adalah dosis dikali

dengan f, fraksi “bioavailabilitas”.

Rute alternatif pemberian obat sering kali diasumsikan bahwa obat

diabsorpsi dari suatu penyimpanan atau gudang, biasanya digambarkan sebagai

kompartemen tambahan dengan laju monoeksponensial dari transfer menuju ke

sirkulasi sistemik, A(t) = f Doral ka . e-kt, dimana A(t) adalah laju absorpsi pada

waktu t, f adalah fraksi bioavailabilitas, Doral adalah dosis obat yang diberikan

secara oral (atau secara intramuskuler, diaplikasikan pada kulit, dan lain-lain), ka

adalah konstanta laju absorpsi. Karena intergral dari kae-ktadalah I, jumlah total obat

yang diabsorpsi adalah f Doral. Untuk menghitung konsentrasi sepanjang waktu,

pertama-tama kurangi masalah untuk persamaan diferensial dan integrasikan.

𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝑝𝑒𝑚𝑎𝑠𝑢𝑘𝑎𝑛 − 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑙𝑢𝑎𝑟𝑎𝑛 = 𝐴(𝑡) − 𝑘 ∙ 𝑥

= 𝑓 ∙ 𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 ∙ 𝑘𝑎 ∙ 𝑒−𝑘𝑦 − 𝑘 ∙ 𝑥 persamaan 2-16

Hal ini menyederhanakan laju absorpsi pada waktu t (A(t)), dikurangi laju

pengeluaran (k x). Jumlah obat (x) pada kompartemen pada waktu t adalah integral

dari persamaan ini dari waktu 0 sampai dengan waktu t:

𝑥(𝑡) =𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙𝑓𝑘𝑎

𝑘−𝑘𝑎(𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑡) persamaan 2-17

Persamaan ini mendeskripsikan jumlah obat pada sirkulasi sistemik setelah absorpsi

tingkat pertama dari tempat penyimpanan, seperti lambung, injeksi intramuskuler,

kulit, atau bahkan dosis epidural. Untuk mendeskripsikan konsentrasi, selain

jumlah obat, perlu dilakukan pembagian pada kedua sisi dengan V, volume

distribusi.

Model Multikompartemen

Pada bagian sebelumnya telah dibahas mengenai model satu kompartemen

untuk mengenalkan konsep konstanta laju dan waktu paruh dan

menghubungkannya dengan konsep fisiologis dari volume dan clearance.

Sayangnya, tidak ada obat yang digunakan dalam anestesi yang dapat secara akurat

digambarkan oleh model satu kompartemen karena obat-obat anestesi terdistribusi

secara ekstensif ke jaringan perifer. Untuk emnggambarkan farmakokinetik dari

anestesi intravena, kita harus memperluas model satu kompartemen untuk

menghitung distribusi obat ini.

Konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah bolus intravena menyerupai

kurva pada gambar 2-18. Berbada dengan gambar 2-14, gambar 2-18 bukan

merupakan garis lurus meskiipun diplot pada log sumbu y. Kurva ini memiliki

karakteristik yang mirip dengan kebanyakan obat yang diberikan secara bolus

intravena. Pertama-tama, konsentrasi terus-menerus menurun sepanjang waktu.

Kedua, laju penurunan awalnya curam tetapi menjadi lebih landai seiring waktu

sampai pada bagian yang disebut dengan “log-linier”.

Banyak obat-obatan anestesi yang tampak memiliki tiga fase yang berbada,

seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-18. Terdapat fase “distribusi cepat” (merah

pada gambar 2-18) yang dimulai segera setelah injeksi bolus. Perpindahan obat

yang sangat cepat dari plasma ke jaringan yang menyeimbangkan dengan cepat

merupakan ciri dari fase ini. Seringkali, terdapat fase “distribusi lambat” (biru pada

gambar 2-18) yang ditandai dengan perpindahan oabt ke jaringan yang

menyeimbangkan dengan lebih lambat. Fase terminal (hijau pada gambar 2-18)

adalah suatu garis lurus ketika diplot pada grafik semilogaritmik. Untuk

membedakan ciri dari fase eliminasi terminal adalah konsentrasi plasma yang lebih

rendah dibandingkan dengan konsentrasi jaringan, dan proporsi relatif dari obat di

dalam plasma dan volume distribusi perifer tetap konstan. Selama “fase terminal”

ini, obat kembali dari volume distribusi cepat dan lambat ke plasma dan secara

permanen dikeluarkan dari plasma oleh metabolisme atau ekskresi.

Adanya tiga fase yang berbeda setelah injeksi bolus adalah suatu

karakteristik yang menentukan model mammilary dengan tiga kompartemen

(model mammilary terdiri dari kompartemen sentral dengan kompartemen perifer

yang menghubungkannya. Tidak ada interkoneksi diantara kompartemen lainnya).

Hal ini memungkinkan untuk mengembangkan model “hidrolik”, seperti yang

ditunjukkan pada gambar 2-19, untuk obat-obatan intravena. Pada model ini,

terdapat tiga tangki, sesuai (dari kiri ke kanan) dengan kompartemen perifer yang

menyeimbangkan dengan lambat, kompartemen sentral (plasma, dimana obat

diinjeksikan), dan secara cepat menyeimbangkan kompartemen perifer. Pipa

horizontal mewakili clearance interkompartemen atau clearance metabolik.

Volume dari masing-masing tangki sesuai dengan kompartemen untuk fentanil.

Area yang berpotongan dengan pipa berkorelasi dengan fentanil sistemik dan

clearance interkompartemen. Tinggi air pada masing-masing tangki sesuai dengan

konsentrasi obat.

Kita dapat mengikuti proses penurunan konsentrasi obat sepanjang waktu

setelah injeksi bolus. Pada awalnya, obat mengalir dari kompartemen sentral baik

ke kompartemen perifer dan dieliminasi melalui pipa drain melalui clearance

metabolik. Karena terdapat tiga tempat obat untuk pergi, konsentrasi kompartemen

sentral menurun dengan sangat cepat. Pada transisi atara garis biru dan merah,

terdapat perubahan pada peranan dari sebagian besar kompartemen yang

menyeimbangkan dengan cepat. Pada transisi ini, konsentrasi kompartemen sentral

turun hingga dibawah konsentrasi pada kompartemen yang menyeimbangkan

dengan cepat, dan arah aliran diantara kompartemen tersebut terbalik. Setelah

transisi ini (garis biru), obat di dalam plasma hanya memiliki dua tempat untuk

pergi: kompartemen yang menyeimbangkan dengan lambat atau keluar dari pipa

drain. Proses ini sebagian diimbangi dengan kembalinya obat ke plasma dari

kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat, yang memperlambat

penurunan konsentrasi plasma. Ketika konsentrasi di dalam kompartemen sentral

turun hingga dibawah kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat maupun

lambat (garis hijau), lalu satu-satunya metode penurunan konsentrasi plasma

adalah clearance melalui pipa drain. Obat terakumulasi pada kompartemen yang

menyeimbangkan dengan cepat maupun lambat yang bekerja sebagai hambatan

besar pada sistem, dan pipa drain kecil sekarang bekerja berlawanan dengan

seluruh tempat penyimpanan obat di tubuh.

Kurva yang secara kontinu menurun sepanjang waktu, dengan kemiringan

yang meningkat secara kontinu (yaitu kurva yang tampat seperti gambar 2-18 dan

2-19), dapat dideskripsikan sebagai jumlah dari eksponensial negatif, seperti yang

ditunjukkan pada gambar 2-20, yang menunjukkan bagaimana tiga kurva

eksponensial tunggal yang ditambahkan bersama untuk mendapatkan jumlah dari

eksponensial yang menggambarkan konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah

injeksi bolus:

𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒−𝑡 + 𝐵𝑒−𝛽𝑡 + 𝐶𝑒−𝛾𝑡 persamaan 2-18

dimana t adalah waktu sejak dilakukan bolus; 𝐶(𝑡) adalah konsentrasi obat setelah

dosis bolus; dan A, , B, β, C, dan adalah parameter dari suatu model

farmakokinetik. A, B, dan C disebut koefisien, sementara , β, dan disebut sebagai

eksponen. Setelah injeksi bolus, keenam parameter tersebut (A, , B, β, C, dan )

akan lebih besar daripada 0.

Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi bolus dari suatu obat

intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase intermediet (biru), dan fase log-linier lambat

(hijau). Stimulasi dilakukan dengan farmakokinetik fentanil. (dari Scott JC, Stanski DR. Decrease

fentanyl and aldentanil dose requiremants with age. A simultaneous pharmacokinetic and

pharmacodynamics evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:159-166)

Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18. (Diadaptasi dari Youngs EJ,

Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic principle. In: White PF, ed. Textbook of

Intravenous Anesthesia. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10)

Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan pada konsentrasi

plasma dari sebagian obat anestesi intravena, penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang

mewakili fase cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan oleh garis biru,

dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau.

Alasan utama persamaan polieksponensial yang digunakan adalah bahwa

mereka bekerja. Persamaan ini menggambarkan konsentrasi plasma dengan cukup

akurat setelah injeksi bolus, kecuali untuk kesalahan spesifikasipada beberapa

menit pertama seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Persamaan polieksponensial mengijinkan kita untuk menggunakan gagasan

satu kompartemen yang bari dikembangkan dengan beberapa generalisasi konsep.

𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒−𝑡 + 𝐵𝑒−𝛽𝑡 + 𝐶𝑒−𝛾𝑡 menyebutkan bahwa konsentrasi sepanjang

waktu adalah penjumlahan aljabar dari tiga fungsi yang berbeda,

𝐴𝑒−𝑡 , 𝐵𝑒−𝛽𝑡, 𝐶𝑒−𝛾𝑡 . Secara khusus, > β > dengan besar sekitar satu tingkat.

Pada waktu 0 (t = 0), persamaan 2-18 berkurang menjadi C0= A + B + C. Dengan

kata lain, penjumlahan dari koefisien A, B, dan C sama dengan konsentrasi segera

setelah suatu bolus obat. Hal ini sesuai dengan A + B + C = jumlah bolus/V1.

Membangun suatu model farmakokinetik mewakili suatu trade-off antara

menggambarkan data secara akurat, memiliki kepercayaan pada hasil, dab

traktabilitas matematis. Menambahkan eksponen ke model biasanya memberikan

gambaran konsentrasi yang diamati dengan lebih baik. Namun, menambahkan lebih

banyak istilah eksponen biasanya menurunkan kepercayaan diri kita pada seberapa

baik kita mengetahui setiap koefisien dan eksponensial, dan sangat meningkatkan

beban matematis dari model. Inilah sebabnya mengapa kebanyakan model

farmakokinetik terbatas pada dua atau tiga eksponen.

Model polieksponensial dapat diubah secara matematis dari bentuk

eksponensial yang diakui secara tidak intuitif dari 𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒−𝑡 + 𝐵𝑒−𝛽𝑡 +

𝐶𝑒−𝛾𝑡 ke bentuk kompartemen yang lebih mudah divisualisasikan, seperti yang

ditunjukkan pada persamaan 2-16. Konstanta laku mikri, dinyatakan sebagai kij,

menentukan tingkat transfer obat dari kompartemen i ke kompartemen j.

Kompartemen 0 adalah kompartemen di luar model, jadi k10 adalah konstanta laju

mikro untuk pemindahan obat ireversibel dari kompartemen sentral (analog dengan

k untuk model satu kompartemen). Konstanta laju mikro interkompartemen (k12,

k21, dll) menggambarkan perpindahan obat antara kompartemen sentral dan perifer.

Setiap kompartemen perifer memiliki dua konstanta laju mikro, satu untuk obat

masuk dan satu untuk obat keluar. Konstanta untuk laju mikro model dua dan tiga

kompartemen dapat dilihat pada gambar 2-16. Persamaan diferensial yang

menggambarkan tingkat perubahan jumlah obat di kompartemen 1, 2, dan 3

mengikuti langsung dari konstanta laju mikro. Untuk model dua kompartemen,

persamaan diferensial untuk setiap kompartemen adalah:

𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝐼 + 𝑥2𝑘21 − 𝑥1𝑘10 − 𝑥1𝑘12

𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝑥1𝑘12 − 𝑥2𝑘21 persamaan 2-19

Dimana I adalah laju obat masuk. Untuk model tiga kompartemen, persamaan

diferensial untuk setiap kompartemen adalah:

𝑑𝑥1

𝑑𝑡= 𝐼 + 𝑥3𝑘31 + 𝑥2𝑘21 − 𝑥1𝑘10 − 𝑥1𝑘12 − 𝑥1𝑘13

𝑑𝑥2

𝑑𝑡= 𝑥1𝑘12 − 𝑥2𝑘21

𝑑𝑥3

𝑑𝑡= 𝑥1𝑘13 − 𝑥3𝑘31 persamaan 2-20

Untuk model satu kompartemen, k adalah konstanta laju dan sekaligus

sebagai eksponen. Untuk model multikompartemen, hubungan yang dimiliki lebih

kompleks. Interkonversi antara konstanta laju mikro dengan eksponen menjadi

semakin kompleks ketika lebih banyak eksponen yang ditambahkan, karena setiap

eksponen adalah fungsidari setiap konstanta laju mikro dan begitu juga sebaliknya.

Ketertarikan seseoral pada suatu interkonversi dapat ditemukan pada spreadsheet

Exel “convert.xls”, yang dapat di unduh dari http://anesthesia.stanford.edu/pkpd.

Hal ini berguna karena publikasi pada farmakokinetik dapat digunakan pada satu

atau sistem lainnya dan sulit untuk membandingkan tanpa mengkonversi eksponen

menjadi konstanta laju mikro.

Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat

Plasma bukanlah tempat efek obat bagi obat-obatan anestesi. Terdapat jeda

waktu antara konsentrasi plasma obat dengan lokasi efek konsentrasi obat.

Pertimbangkan perbedaan laju dari onset fentanildan alfentanil. Gambar 2-21

dibuat oleh Stanski dan kawan-kawan. Batang hitam pada gambar 2-21A

menunjukkan durasi infus fentanil. Sampel arterial cepat mendokumentasikan

peningkatan pada konsentrasi fentanil. Waktu yang diperlukan dari efek EEG (tepi

spektral) tertinggal 2 sampai 3 menit dibelakang peningkatan konsentrasi arterial

yang cepat. Kelambatan ini disebut dengan hysteresis. Konsentrasi plasma

mencapai puncak pada saat infuse dihentikan. Setelah puncak konsentrasi plasma

(dan logo Disney yang muncul pada konsentrasi plasma puncak), konsentrasi

fentanilplasma menurun dengan cepat. Namun, efek obat fentanil jauh dibelakang

penurunan konsentrasi plasma. Gambar 2-21B menunjukkan desain penelitian yang

sama pada pasien yang mendapatkan alfentanil. Karena ekuilibrasi darah-otak dari

alfentanilberlangsung dengan cepat, maka hysteresis lebih rendah pada

alfentanildibandingkan dengan fentanil.

Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanildan alfentanil (lingkaran) dan respon

elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse intravena. Alfentanil menunjukkan jeda

waktu yang lebih sedikit diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan kenaikan dan

penurunan respon EEG dibandingkan dengan fentanylkarena obat tersebut diekuilibrasi dengan

otak dengan lebih cepat. (Dimodifikasi dari Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation

of narcotic effect: the comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.

1985;62:234-241)

Hubungan antara plasma dan lokasi efek obat digambarkan dengan model

“lokasi efek”, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-22. Lokasi dari efek obat

berhubungan dengan plasma melalui proses tingkat pertama. Persamaan yang

menghubungkan konsentrasi pada lokasi efek dengan konsentrasi plasma adalah:

𝑑𝐶𝑒

𝑑𝑡= 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑝 − 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑒 persamaan 2-21

Dimana Ce adalah konsentrasi pada lokasi efek dan Cp adalan konsentrasi obat

dalam plasma. ke0adalah konstanta laju untuk eliminasi obat dari lokasi efek. Hal

ini paling mudah dipahami dalam hal timbal baliknya, 0,639/ke0, waktu paruh untuk

menyeimbangkan antara plasma dan lokasi dari efek obat.

Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan lokasi efek untuk

memperhitungkan keterlambatan penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek

obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak berarti. Oleh karena itu, hanya

terdapat ke0sebagai parameter yang memengaruhi keterlambatan.

Gambar 2-23 menunjukkan konsentrasi plasma dan lokasi efek yang

diprediksi oleh model (lihat gambar 2-22) untuk fentanildan alfentanil. Konsentrasi

plasma (garis hitam) tidak jauh berbeda. Namun, konsentrasi pada lokasi efek (garis

merah) menunjukkan bahwa alfentanilmengalami penyeimbangan dengan lebih

cepat. Sehingga terdapat dua konsekuensi. Pertama, puncak efek lebih cepat (jelas).

Kedua, penyeimbangan alfentanildengan cepat memberikan otak untuk “melihat”

konsentrasi plasma awal yang tinggi, mengehasilnya peningkatan yang relatif lebih

besar pada konsentras di lokasi efek dibandingkan dengan yang diamati pada

fentanil. Hal ini memungkinkan alfentaniluntuk menghasilkan “ledakan” yang

lebih tinggi untuk bolus.

Konstanta ke0 memiliki pengaruh yang besar pada laju peningkatan efek

obat, laju dari onset efek obat, waktu untuk mencapai efek puncak, dan dosis yang

diperlukan untuk menghasilkan efek obat yang diinginkan.

Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah) setelah suatu dosis

bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B). Diadopsi dari Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics,

pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology. 1991;74:53-63)

Perhitungan Dosis

Menghitung Dosis untuk Bolus

Kami menyadari sebelumnya bahwa kami bisa menyusun ulang definisi dari

konsentrasi untuk menemukan jumlah obat yang dibutuhkan untuk memproduksi

konsentrasi target yang diinginkan untuk volum tertentu yang diketahui, jumlah =

CT X volum. Banyak dari teks farmakokinetik pendahuluan menganjurkan

penggunaan formula ini untuk menghitung muatan bolus yang diperlukan untuk

mencapai konsentrasi tertentu. Permasalahan dari penerapan konsep ini dalam obat-

obatan anestesi adalah bahwa ada beberapa volum: V1 (kompartemen pusat), V2 dan

V3 (kompartemen perifer), dan VdSS, jumlah dari volum-volum individual. V1

biasanya jauh lebih kecil dibandingkan VdSS, sehingga sangat memungkinkan untuk

mengatakan bahwa dosis yang diberikan harus berada diantara CT X V1 dan CT X

VdSS.

Hal tersebut terbukti merupakan saran yang tidak berguna. Mengingat dosis

awal fentanil. C50 untuk fentanil untuk melemahkan respon hemodinamik terhadap

intubasi (ketika dikombinasikan dengan hipnotik intravena) adalah sekitar 2 ng/mL.

V1 dan VdSS untuk fentanil adalah 13 L dan 360 L, secara berturut-tururt. Maka dari

itu dosis fentanil berkisar dari yang rendah yaitu 26 µg (berdasarkan V1 sebesar 13

L) hingga yang tinggi yaitu 720 µg (berdasarkan VdSS sebesar 360 L). Sebuah bolus

fentanil sebesar 26 µg mencapai konsentrasi yang diinginkan pada plasma untuk

saat-saat awal (Gambar 2-24). Sayangnya, kadar plasma hampir menurun secara

instan di bawah batas target. Sebuah bolus fentanil sebesar 720 µg, secara tidak

mengejutkan, menghasilkan kadar plasma berlebih yang sangat banyak dan bisa

betahan berjam-jam. Adalah tidak masuk akal untuk menggunakan persamaan

dalam menghitung dosis fentanil apabila rekomendasi yang dihasilkan adalah

“dosis diantara 26 dan 720 µg.”

Pendekatan-pendekatan yang konvensional dalam menghitung dosis bolus

dirancang untuk menghasilkan konsentrasi plasma tertentu. Hal ini sedikit masuk

akal karena plasma bukanlah lokasi dari efek obat. Dengan mengetahui ke0 (tingkat

Gambar 2-24 Volum kompartemen

pusat fentanil adalah 13 L. Volum

distribusi pada kondisi stabil adalah

360 L. Untuk konsentrasi target

sebesar 2 µg/L (garis titik-titik), dosis

yang dihitung pada V1, 2,6 µg,

menyebabkan kekurangan yang

substansial. Dosis yang dihitung

menggunakan VdSS, 720 µg,

menghasilkan kelebihan yang sangat

banyak. Hanya dosis yang berdasarkan

Vdefek puncak, 150 µg, yang

menghasilkan konsentrasi yang

diinginkan pada lokasi efek. Garis

hitam menunjukkan konsentrasi

plasma seiring bertambahnya waktu.

Garis merah menunjukkan konsentrasi

konstanta untuk eliminasi obat dari lokasi efek) dari suatu anestesi intravena, kia

bisa merancang resimen dosis yang menghasilkan konsentrasi yang diinginkan

pada lokasi efek obat. Apabila kita tidak ingin membuat pasien overdosis, kita harus

memilih bolus yang menghasilkan konsentrasi puncak yang diinginkan pada lokasi

efek.

Penurunan pada konsentrasi plasma setelah bolus, hingga waktu efek puncak, bisa

dianggap sebagai suatu pengenceran bolus ke dalam volum yang lebih besar

dibandingkan volum kompartemen pusat. Salah satu karakteristik yang menarik

dari kesetimbangan antara plasma dan lokasi efek adalah bahwa waktu efek puncak,

konsentrasi plasma dan lokasi efek adalah sama (jika mereka tidak sama, maka itu

bukanlah puncak karena akan ada obat penggerak gradien di dalam atau di luar

lokasi efek). Hal ini mengenalkan konsep Vdpe, volum distribusi yang tampak pada

saat efek puncak. Ukuran dari volum ini bisa dihitung pada saat konsentrasi plasma

dan lokasi efek sama pada waktu efek puncak:

Vdpe = jumlah bolus/Cpe Persamaan 2-22

dimana Cpe adalah konsentrasi plasma pada waktu efek puncak. Kami menyusun

persamaan ini untuk menghitung dosis yang memberikan konsentrasi puncak lokasi

efek yang diinginkan: dosis bolus = CT X Vdpe. Sebagai contohnya, Vdpe untuk

fentanil adalah 75 L.

Produksi konsentrasi puncak lokasi efek fentasil sebesar 2 ng/mL memerlukan

dosis bolus sebanyak 150 µg untuk pasien khusus, yang menghasilkan efek puncak

dalam waktu 3,6 menit. Ini merupakan panduan pemberian dosis yang paling masuk

akal dibandingkan dengan rekomendasi sebelumnya yang mengambil dosis

diantara 26 dan 760 µg. Tabel 2-2 menjabarkan V1dan Vdpe untuk fentanil,

alfentanil. Sufentanil, remifentanil, propofol, tiopental, dan midazolam. Tabel 2-3

menjabarkan waktu untuk efek puncak dan t ½ ke 0 (waktu paruh pada lokasi efek

obat) dari anestesi intravena yang biasa digunakan. Tentu saja, oranglain mungkin

bisa memiliki nilai-nilai yang berbeda dari pasien khusus ini. Karakteristik-

V1, volum dari kompartemen pusat; Vdpe, volum

distribusi yang terlihat pada waktu efek

puncak.

Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG.

Intravenous drug delivery systems. Dalam:

Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al.,

eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.

Philadelphia, PA: Churchill Livingstone;

2010:825–858.

Volum Distribusi pada Waktu

Efek Puncak

At ½ ke0 = 0,693/ke0, waktu paruh lokasi efek,

dimana ke0 adalah konstanta laju untuk

eliminasi obat dari lokasi efek obat dan t ½

ke0 adalah waktu yang diperlukan untuk

konsentrasi pada lokasi efek obat untuk

berkurang setengah dari nilainya.

Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous

drug delivery systems. Dalam: Miller RD,

Eriksson LI, Fleisher LA, et al., eds. Miller’s

Anesthesia. Vol 1. 7th ed. Philadelphia, PA:

Churchill Livingstone; 2010:825–858.

Waktu untuk Efek Puncak dan t ½

ke0 yang menyertai dosis bolus

karakteristik individual yang menyebabkan perbedaan bisa diketahui (usia, berat

badan, disfungsi ginjal atau hepatik) dimana dalam kasus ini karakteristik-

karakteristik tersebut bisa dibangun ke dalam model farmakokinetik jika bersifat

signifikan. Di sisi lainnya, karakteristik yang menyebabkan perbedaan bisa tidak

diketahui, dimana dalam kasus semacam ini pengawasan farmakodinamik

diperlukan untuk penyempurnaan pemberian dosis.

Tingkat Pertahanan Infusi

Sebagaimana dijelaskan sebelumnya, untuk menjaga konsentrasi target

tertentu, CT, obat harus dihantarkan pada tingkatan yang sama dengan yang ada

dalam tubuh. Oleh karena itu, pertahanan laju infusi pada tingkat yang stabil adalah

pertahanan laju infusi =CT X ClS. Meskipun demikian, persamaan ini hanya

diterapkan setelah jaringan-jaringan perifer sepenuhnya disetimbangkan dengan

plasma, yang mungkin memerlukan waktu beberapa jam. Di waktu yang lainnya,

pertahanan laju infusi ini mengabaikan laju infusi untuk menjaga konsentrasi target.

Dalam beberapa situasi, perhitungan sederhana ini mungkin bisa diterima.

Sebagai contoh, apabila suatu infusi pada tingkat ini digunakan setelah bolus

berdasarkan Vdpe (volum distribusi yang terlihat pada waktu efek puncak), dan obat

memiliki jeda yang panjang antara bolus dan efek puncak, maka kemudian sebagian

besar dari distribusi obat ke dalam jaringan mungkin terjadi pada saat konsentrasi

puncak lokasi efek. Dalam kasus ini, pertahanan laju infusi yang dihitung sebagai

waktu pembersihan konsentrasi target mungkin memuaskan karena Vdpe cukup

tinggi dibandingkan dengan V untuk memperhitungkan distribusi obat ke dalam

jaringan-jaringan perifer. Sayangnya, sebagian besar obat yang digunakan pada

anestesia memiliki keseimbangan lokasi efek plasma yang cukup cepat dimana Vdpe

tidak cukup memadai untuk mencakup proses distribusi, yang membuat pendekatan

ini tidak sesuai.

Pendekatan secara matematis dan klinis bertanggung jawab untuk distribusi

jaringan. Pada awalnya, laju infusi lebih tinggi dibandingkan penghitungan

sederhana karena perlu untuk mengembalikan obat yang diserap oleh jaringan-

jaringan perifer. Meskipun demikian, aliran obat ke dalam jaringan-jaringan perifer

menurun dengan bertambahnya waktu. Maka dari itu, laju infusi yang memerlukan

pertahanan konsentrasi yang diinginkan juga akan menurun dengan bertambahnya

waktu. Menyertai injeksi bolus, persamaan untuk mempertahankan konsentrasi

yang diinginkan adalah:

Pertahanan laju infusi =

CT X V1 X (k10 + k12e-k21t+ k13e

-k31t)

Persamaan 2-23

Persamaan ini mengindikasikan bahwa suatu tinkat infusi yang tinggi pada awalnya

diperlukan untuk mempertahankan CT. Seiring bertambahnya waktu, laju infusi

secara bertahap menurun (Gambar 2-25). Pada kesetimbangan (t = ∞), laju infusi

menurun ke CTV1k10, yang sama dengan CT X Cl. Tidak ada seorang pun yang

secara mental ingin memecahkan persamaan semacam ini selama pemberian

anestesi. Untungnya, terdapat teknik-teknik yang sederhana yang bisa digunakan

ditempat pada saat memecahkan ekspresi yang kompeks semacam ini. Gambar 2-

Gambar 2-25 Laju infusi fentanil

untuk mempertahankan konsentrasi

plasma sebesar 1 µg/jam. Laju awal

cukup tinggi karena fentanil banyak

diambil oleh lemak tubuh. Laju

infusi yang diperlukan menurun

saat lemak disetimbangkan dengan

plasma.

26 adalah suatu nomogram dimana persamaan 2-14 telah dipecahkan, yang

menunjukkan laju infusi sepanjang waktu yang diperlukan untuk mempertahankan

konsentrasi yang diinginkan dari fentanil, alfentanil, sufentanil, dan propofol.

Nomogram ini bersifat kompleks, dan bahkan peneliti pun tidak menggunakannya.

Alasan menyertakan nomogram adalah untuk menunjukkan bagaimana laju infusi

harus diturunkan seiring dengan bertambahnya waktu sebagai akumulasi obat. Y-

axis merepresentasikan konsentrasi target, CT. Konsentrase awal target yang

disarankan (ditunjukkan dalam garis merah) adalah berdasarkan hasil penelitian

Vuyk dan rekannya,17dan secara tepat ditimbang untuk fentanil dan sufentanil. X-

axis adalah waktu sejak permulaan anestesi. Persimpangan dari konsentrasi target

dan garis diagonal mengindikasikan

laju infusi yang sesuai pada masing-masing titik waktu. Sebagai contoh, untuk

Gambar 2-26 Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka pada

perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi fentanil yang stabil (1,0

µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil (0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL).

mempertahankan konsentrasi fentanil 1,0 ng/mL, tingkat yang sesuai adalah 3,0

mg/kg/jam pada menit le-15, 2,4 mg/kg/jam pada menit ke-30, 1,8 mg/kg/jam pada

menit ke-60, 2,1 mg/kg/jam pada menit ke-120, dan 0,9 mg/kg/jam pada menit ke-

180.

Pendekatan lainnya untuk menentukan laju infusi untuk mempertahankan

anestesia pada konsentrasi target yang diinginkan adalah melalui penggunaan

aturan pergeseran yang khusus.18 Gambar 2-27 mengilustrasikan aturan pergeseran

untuk propofol. Sebagaimana digambarkan oleh Bruhn dkk.,18 “Dosis bolus yang

diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma target tertentu adalah produk dari

volum distribusi (terkait dengan berat) dan konsentrasi yang diperlukan. Serupa

dengan itu, laju infusi pada titik waktu tertentu adalah produk dari konsentrasi

target, berat tubuh, dan faktor koreksi yang bergantung pada waktu yang dilewati

sejak dimulainya infusi awal. Faktor ini bisa ditentukan untuk setiap titik waktu

dengan menggunakan program simulasi PK.

Gambar 2-27 Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,

berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,

sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi dari

Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-

controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg.

2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai alat hitung, buat

sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat tubuh), tengah (waktu sejak

dimulainyainfusi/konsentrasi target propofol), dan bawah (laju infusi

propofol 1%) – perhitungan membutuhkan pereseran bagian tengah untuk

melihat hubungannya dengan bagian atas dan bawah, yang mana tidak

bergerak.

Pendekatan yang terbaik adalah melalui penggunaan penghantaran obat

dengan target yang terkontrol. Melalui penghantaran obat dengan target yang

terkontrol, pengguna dengan mudah mengatur konsentrasi plasma atau lokasi obat

yang diinginkan. Berdasarkan hubungan farmakokinetik dan matematis obat antar

kovariat pasien (seperti berat, usia, jenis kelamin) dan parameter-parameter

farmakokinetik individual, komputer menghitung dosis obat yang dibutuhkan untuk

mencapai kemudian mempertahankan konsentrasi yang diinginkan dengan cepat.

Yang paling penting adalah pendekatan in bisa menaikkan dan menurunkan

konsentrasi dalam suatu model yang terkontrol, sebuah perhitungan yang tidak bisa

ditangkap oleh nomogram sederhana mana pun. Sistem penghantaran obat

terkontrol dan terkomputerisasi semacam ini sekarang sudat banyak tersedia.

Waktu paruh konteks-sensitif

Signifikansi khusus sering dianggap berasal dari eksponen terkecil, yang

menentukan slope (kemiringan) dari bagian log-linier akhir pada kurva. Ketika

pustaka medis menyebutkan waktu paruh obat, kecuali dinyatakan dalam bentuk

lainnya, waktu paruh adalah berdasarkan pada waktu paruh terminal (yaitu

0,693/eksponen terkecil). Meskipun demikian, waktu paruh terminal untuk obat-

obatan dengan eksponensial lebih dari 1 adalah hampir tidak mungkin untuk

diinterpretasikan. Waktu paruh terminal menetapkan batas atas pada waktu yang

dibutuhkan untuk konsentrasi turun 50% setelah pemberian obat. Biasanya, waktu

untuk penurunan sebesar 50% akan jauh lebih cepat dibandingkan batas atas. Suatu

konsep yang lebih berguna adalah “waktu paruh konteks-sensitif,” yang

ditunjukkan oleh Gambar 2-28,19 yang merupakan waktu bagi konsentrasi plasma

Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat intravena untuk fentanil, alfentanil,

sufentanil, propofol, midazolam, dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in

multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334–341, dengan

izin.)

untuk turun hingga 50% dari sebuah infusi yang mempertahankan konsentrasi

konstan. “Konteks”nya adalah durasi infusi. Waktu paruh konteks-sensitif

meningkat dengan durasi infusi yang lebih panjang karena butuh waktu yang lebih

lama untuk konsentrasi turun drastis apabila obat telah terakumulasi di jaringan-

jaringan perifer.

Waktu paruh konteks-sensitif adalah berdasarkan waktu untuk penurunan

sebesar 50%, yang dipilih untuk memberikan sebuah analogi waktu paruh, dan

karena, penurunan sebesar 50% dalam konsentrasi obat tampak diperlukan untuk

pemulihan setelah pemberian sebagian besar hipnotik intravena saat pemberhentian

operasi. Tentu saja, penurunan selain 50% mungkin secara klinis relevan. Selain

itu, waktu paruh konteks-sensitif tidak mempertimbangkan disekuilibrium lokasi

efek-plasma sehingga mungkin disalahartikan untuk obat-obatan dengan

kesetimbangan lokas efek-plasma yang sangat rendah. Representasi yang terkait

Gambar 2-29 Waktu pengurangan

lokasi efek. Waktu pengurangan 20%,

50%, dan 80% untuk fentanil (hitam),

alfentanil (hijau), sufentanil (merah), dan

remifetanil (biru). Ketika terdapat

ketidaksetimbangan lokasi efek-plasma

yang substansial, waktu pengurangan

lokasi efek akan memberikan estimasi

yang lebih baik dari waktu yang

diperlukan untuk memulihkan

dibandingkan dengan waktu paruh

konteks-sensitif. (Diadaptasi dari Youngs

EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic

parameters relevant to recovery from

opioids. Anesthesiology. 1994;81:833–

842, dengan izin.)

tetapi lebih relevan adalah waktu pengurangan lokasi efek konteks-sensitif,

sebagaimana yang ditunjukkan Gambar 2-29. Sebagai contoh, garis hitam atas pada

Gambar 2-29 adalah waktu pengurangan lokasi efek 20% konteks-sensitif untuk

fentanil, yaitu waktu yang diperlukan untuk konsentrasi lokasi efek fentanil

berkurang sebanyak 20%, berdasarkan durasi infusi fentanil. Waktu paruh konteks-

sensitif dan waktu pengurangan lokasi efek lebih berguna dibandingkan eliminasi

waktu paruh dalam mengkarakterisasi respon-respon klinis terhadap obat-obatan.20

FARMAKODINAMIK

Farmakodinamik adalah kajian mengenai sensitivitas atau responsivitas

intrinsik tubuh terhadap suatu obat dan mekanisme dimana efek-efek ini terjadi.

Oleh karena itu, farmakodinamik dapat juga dilihat sebagai apa yang dilakukan oleh

obat terhadap tubuh. Hubungan struktur-aktivitas mengaitkan aksi obat dengan

struktur kimianya dan memfasilitasi rancangan obat dengan sifat-sifat farmakologis

yang lebih diinginkan. Sensitivitas intrinsik ditentukan oleh pengukuran

konsentrasi plasma obat yang diperlukan untuk memicu respon farmakologis

tertentu. Sensitivitas intrinsik terhadap obat beragam diantara para pasien dan di

dalam pasien itu sendiri seiring bertambahnya usia. Sebagai akibatnya, pada

konsentrasi plasma obat yang sama, beberapa pasien menunjukkan respon

terapeutik, sedangkan yang lainnya tidak menunjukkan respon, dan yang lainnya

lagi mengalami toksisitas.

Prinsip dasar dari teori reseptor dibahas pada bagian pertama dari bab ini.

Bagian ini berfokus pada metode evaluasi efek-efek klinis obat seperti kurva-kurva

respon dosis, keampuhan, potensi, median dosis efektif (ED50), median dosis letal

(LD50), dan indeks terapeutik.

Hubungan Konsentrasi versus Respon

Hubungan yang paling penting dalam farmakologi adalah kurva konsentrasi

(atau dosis) versus respon, yang ditunjukkan pada Gambar 2-30. Kurva ini adalah

hubungan independen waktu antara paparan terhadap obat (x-axis) dengan efek

yang terukur (y-axis). Paparan bisa merupakan konsentrasi, dosis, area dalam

konsentrasi versus kurva waktu, atau pengukuran paparan obat lainnya yang secara

klinis berarti. Efek yang terukur bisa merupakan sebuah respon absolut (misal

twitch height), suatu respon yang dinormalisasi (seperti persentase twitch

depression), suatu respon populasi (seperti fraksi dari subyek yang bergerak saat

insisi), atau respon fisiologis lainnya (arus klorida). Persamaan standar untuk

hubungan ini adalah persamaan “Hill”, yang kadang disebut hubungan sigmoid-

Emax:

Efek = E0 + (Emax – E0) (Cγ / C50

γ + Cγ) Persamaan 2-24

Dalam persamaan ini, E0 adalah baseline (nilai awal) efek saat tidak ada obat, dan

Emax adalah efek obat maksimal yang mungkin. C biasanya adalah konsentrasi

atau dosis, meskipun pengukuran paparan obat lainnya (seperti dosis, konsentrasi

puncak, area dalam konsentrasi vs. kurva waktu) bisa digunakan. C50 adalah

konsentrasi yang terkait dengan 50% efek puncak obat dan merupakan ukuran

potensi obat. (Cγ / C50γ + Cγ) adalah modifikasi dari persamaan saturasi (C / C50 +

C) yang disebutkan pada bagian sebelumnya. Sebelumnya, persamaan tersebut

tidak memiliki eksponen. Namun demikian, ketika digunakan dalam model

farmakodinamis, eksponen γ, yang juga disebut koefisien Hill, muncul. Eksponen

berhubungan dengan “sigmoiditas” dan kecuraman kurva. Apabila γ kurang dari 1

dan kurva diplotkan pada x-axis standar, maka kurva tampak hiperbolik (lihat

Gambar 2-8). Apabila γ lebih dari 1, maka kurva tampak sigmoidal, sebagaimana

terlihat pada Gambar 2-30. Apabila x-axis diplotkan pada sebuah skala log, maka

kurva akan selalu tampak sigmoidal terlepas berapapun nilai γ-nya.

Potensi dan Keampuhan

Gambar 2-30 Hubungan paparan obat

(dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.

Potensi mengacu pada posisi kurva

sepanjang x-axis. Keampuhan mengacu

pada posisi efek maksimal pada y-axis.

Ada dua permasalahan terkait dengan istilah potensi. Para dokter sering

menggunakan istilah potensi untuk mengacu kepada dosis relatif dari dua obat,

seperti potensi relatif dari fentanil dan morfin. Permasalahan dari definisi ini adalah

bahwa ketika obat-obatan memiliki basis waktu yang sangat berbeda, potensi relatif

bervariasi tergantung pada waktu pengukurannya. Fentanil mencapai efek puncak

3,5 menit setelah injeksi. Morfin mencapai efek puncak 90 menit setelah injeksi.

Sebagai akibatnya, “potensi relatif” 3,5 menit setelah injeksi mengindikasikan

bahwa fentanil jauh lebih berpengaruh dibandingkan morfin. Namun demikian,

ketika morfin telah mencapai efek puncaknya pada 90 menit setelah injeksi, efek

dari fentanil sudah hampir hilang sepenuhnya. Dalam pengukuran 90 menit setelah

injeksi, morfin lebih berpengaruh. Dari sudut pandang terapeutik, potensi seringkali

didefinisikan dalam bentuk dosis relatif.

Meskipun begitu, dari sudut pandang farmakologis, potensi secara logika

lebih digambarkan sebagai hubungan konsentrasi versus respon. Sebagaimana

ditunjukkan pada Gambar 2-31, suatu obat dengan kurva konsentrasi versus respon

yang digeser ke kiri (yaitu C50 lebih rendah) dianggap lebih berpengaruh,

sedangkan obat dengan kurva dosis versus respon yang digeser ke kanan adalah

kurang berpengaruh. Agar tepat, potensi harus didefinisikan dalam bentuk efek obat

spesifik (seperti 50% efek maksimal dari agonis penuh). Hal ini terutama penting

apabila kedua obat memiliki koefisien Hill atau keampuhan (Emax) yang berbeda.

Gambar 2-31 Hubungan dosis versus

respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat A

adalah yang paling berpengaruh, dan obat C

adalah yang paling tidak berpengaruh.

Keampuhan adalah ukuran kemampuan intrinsik obat untuk menghasilkan

suatu efek klinis atau fisiologis (lihat Gambar 2-30). Perhatikan contoh dari

benzodiazepine yang diberikan sebelumnya (lihat Gambar 2-). Keampuhan

intrinsik berkisar dari efek penuh untuk midazolam hingga efek parsial untuk

bretazenil, dan tidak ada efek untuk flumazenil. Perbedaan antara agonis penuh,

agonis parsial, dan antagonis merepresentasikan perbedaan keampuhan.

Keampuhan mengacu pada posisi kurva konsentrasi versus respon pada y-axis,

sedangkan potensi mengacu pada konsentrasi obat relatif untuk suatu respon

tertentu pada y-axis.

Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus

respon untuk obat-obatan dengan

keampuhan yang berbeda. Meskipun C50

dari masing-masing kurva adalah sama,

agonis parsial kurang berpengaruh

dibandingkan dengan agonis penuh

karena penurunan keampuhan.

Gambar 2-33 Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari

suatu obat.

Dua obat mungkin memiliki C50 yang sama, tetapi bisa memiliki keampuhan

yang berbeda. Karena C50 didefinisikan relatif terhadap efek obat maksimum, maka

obat dengan keampuhan yang lebih rendah menggambarkan efek yang lebih sedikit

pada C50 (Gambar 2-32) dan maka dari itu obat tersebut kurang berpengaruh. Hal

ini memunculkan permasalahan dari istilah potensi. Seseorang hanya bisa

membandingkan potensi dengan membandingkan nilai-nilai C50 apabila efek

maksimal dan koefisien Hill adalah identik untuk kedua obat. Jika tidak, maka

potensi harus digambarkan dalam bentuk efek obat spesifik (suatu titik tertentu pada

y-axis dari kurva dosis versus respon).

Dosis Efektif dan Dosis Letal

ED50 adalah dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efek spesifik

yang diinginkan pada 50% individu yang mendapatkan obat. LD50 adalah dosis obat

yang diperlukan untuk menghasilkan kematian pada 50% dari pasien (atau, lebih

sering, pada hewan) yang mendapatkan obat. Indeks terapeutik adalah rasio antara

LD50 dan ED50 (LD50/ED50). Semakin luas indeks terapeutik suatu obat, maka akan

semakin aman obat tersebut untuk pemberian klinis. Hubungan antara ED50, LD50,

dan indeks terapeutik ditunjukkan oleh Gambar 2-33. Perhitungan klasik dari LD50

tidak secara klinis sangat membantu dalam anestesia dimana kita mengharapkan

100% dari pasien untuk tertidur dan tidak ada yang meninggal. Rasio yang lebih

efektif adalah rasio LD1/ED99. Rasio tersebut menunjukkan margin keamanan yang

jauh lebih kecil dan sebenarnya terbalik pada Gambar 2-33, yang berarti bahwa

terdapat risiko kematian yang cukup besar, bahkan pada dosis subterapeutik di

beberapa individu. Obat-obatan anestesi secara unik menurunkan rasio terapeutik,

sehingga memerlukan kewaspadaan yang besar dalam penggunaannya.

Interaksi Obat

Aksi pada Reseptor-reseptor yang Berbeda

Opioid secara ampuh menurunkan konsentrasi alveolus minimum (MAC)

dari anestesi yang diinhalasi yang diperlukan untuk menekan pergerakan terhadap

stimulasi berbahaya (Gambar 2-34).21,22 Pada awalnya, interaksinya sangat besar,

dengan sekitar 50% penurunan MAC pada konsentrasi fentanil plasma sebesar 1,5

ng/mL. Akan tetapi, setelah penurunan awal MAC, terdapat manfaat yang cukup

terbatas dari penambahan fentanil. Manfaat klinis tersebut adalah jumlah opioid

yang sedikit secara dramatis menurunkan konsentrasi anestesi inhalasi yang

diperlukan untuk mencegah pergerakan. Manfaat kedua adalah bahwa bahkan

dengan dosis opioid yang sangat banyak, beberapa komponen hipnotik harus

ditambahkan ke anestesi untuk mencegah pergerakan. Penelitian yang serupa telah

dilakukan untuk propofol. Vuyk dan rekannya17 mengkarakterisasi interaksi dari

propofol dengan alfentanil. Sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 2-35,

interaksinya sangatlah strategis, dengan jumlah alfentanil yang sedikit bisa sangat

megurangi jumlah propofol yang berkaitan dengan 50% kemungkinan respon

terhadap intubasi atau insisi bedah. Vuyk dan rekannya17 juga mendokumentasikan

suatu interaksi yang serupa dari propofol dan alfentanil dalam pengembalian

kesadaran.

Gambar 2-34 Interaksi antara fentanil

dan isoflurane atau desflurane pada

konsentrasi alveolus minimal yang

diperlukan untuk menekan pergerakan

terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi dari

Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al.

Reduction of the MAC of desflurane with

fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59;

McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al.

Isoflurane minimum alveolar concentration

reduction by fentanyl. Anesthesiology.

1993;78:864–869.)

Hendrickx dan rekannya23 baru-baru ini melakukan survey interaksi dari

obat-obatan anestesi yang mempengaruhi nosisepsi, analgesia, dan hipnosis

(Gambar 2-36). Mereka menguji dua titik akhir: “hipnosis”, didefinisikan sebagai

kehilangan kesadaran pada manusia dan kehilangan refleks kanan pada hewan, dan

“imobilitas,” didefinisikan sebagai kehilangan respon gerakan terhadap stimulasi

bahaya pada subyek yang tidak lumpuh. Sebagaimana ditunjukkan oleh Gambar 2-

36, interaksi antara pasangan obat-obatan intrevena dan obat-obatan intravena dan

anestesi inhalasi biasanya bersifat sinergis. Sebuah pengecualian adalah kombinasi

dari antagonis NMDA, ketamin dan oksida nitrat, yang menunjukkan sinergi,

akitivitas, atau infra-aditivitas dalam model yang berbeda yang sudah dipelajari.

Berlawanan dengan itu, anestesi inhalasi sangat aditif dalam interaksinya dengan

anestesi inhalasi lainnya, berpotensi menggunakan mekanisme aksi yang umum.

Penelitian-penelitian interaksi klasik, seperti yang digambarkan

sebelumnya, menguji konsentrasi yang berkaitan dengan suatu respon tertentu

(seperti 50% kemungkinan untuk bergerak) untuk dua obat, yang dievaluasi secara

terpisah dan dalam kombinasi. Meskipun demikian, pandangan yang lebih umum

adalah bahwa kombinasi apapun dari dua obat adalah berkaitan dengan suatu

respon. Hal ini paling baik dilihat sebagai suatu “permukaan respon” dimana x-axis

dan y-axis dari permukaan adalah konsentrasi (atau dosis) obat A dan B, dan Z axis

adalah respon terhadap kombinasi tertentu. Minto dkk.24 telah mengajukan sebuah

kerangka matematis untuk permukaan respon dalam beragam interaksi permukaan

Gambar 2-35 Interaksi propofol dengan

alfentanil pada konsentrasi yang diperlukan

untuk menekan respon terhadap intubasi,

menjaga agar tidak responsif selama

operasi, dan kemudian bangun dari

anestesia. (Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T,

Engbers FH, et al. The pharmacodynamics

interaction of propofol and alfentanil

during lower abdominal surgery in women.

Anesthesiology. 1995;83:8–22, dengan

izin.)

yang diminati kepada para ahli anestesi. Gambar 2-37 menunjukkan enam contoh

permukaan respon yang mungkin, bergantung pada sifat alamiah dari interaksi itu

sendiri.

STEREOKIMIA

Gambar 2-36 Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.

(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A review of

anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.

2008;107:494–550, dengan izin)

Stereokimia adalah kajian mengenai bagaimana molekul terstruktur dalam

tiga dimensi.25,26 Kiralitas adalah suatu subset stereokimia yang unik, dan istilah

kiral digunakan untuk menandakan sebuah molekul yang memiliki satu pusat (atau

beberapa pusat) asimetri tiga dimensi. Konfigurasi molekul jenis ini hampir selalu

merupakan fungsi dari karakteristik-karakteristik ikatan tetrahedral karbon atom

yang unik.

Kiralitas adalah basis struktural dari enansiomerisme. Enansiomer

(senyawa-senyawa dari bentuk yang berlawanan) adalah sepasang molekul yang

ada dalam dua bentuk yang merupakan gambar cermin satu sama lain (tangan kanan

dan kiri) tetapi tidak bisa ditumpangkan satu sama lain. Dalam semua aspek

lainnya, enansiomer adalah identik. Sepasang enansiomer dibedakan oleh arah

dimana, ketika dilarutkan dalam cairan, mereka memutar cahaya terpolarisasi

searah jarum jam (dextrorotatory, d [+]) atau berlawanan arah jarum jam

(levorotatory, l [-]). Ciri-ciri rotasi yang diobservasi ini, d[+] dan l[-], seringkali

tertukar dengan sebutan D dan L yang digunakan pada kimia protein dan

karbohidrat. Karakteristik rotasi dari cahaya terpolarisasi adalah asal mula istilah

isomer optis. Ketika kedua enansiomer muncul dalam proporsi yang sama (50:50),

maka mereka disebut sebagai campuran rasemik. Sebuah campuran rasemik tidak

memutar cahaya terpolarisasi karena aktivitas optis dari masing-masing enansiomer

digagalkan oleh yang lainnya. Konvensi yang paling bisa diterapkan dan tidak

ambigu untuk penandaan isomer adalah klasifikasi sinister (S) dan rektus (R) yang

menentukan konfigurasi absolut pada penamaan senyawa.26 Interaksi molekular

yang merupakan fondasi mekanistik dari farmakokinetik dan farmakodinamik

adalah stereoselektif (perbedaan relatif antar enansiomer) atau stereospesifik

(perbedaan absolur antar enansiomer).26 Hipotesis “gembok dan kunci” pada

aktivitas substrat enzim menekankan bahwa sistem biologis secara inheren

stereospesifik. Perpanjangan farmakologis dari konsep ini adalah bahwa obat-

obatan bisa diharapkan berinteraksi dengan komponen-komponen biologis lainnya

dalam sebuah cara geometris spesifik.25 Secara farmakologis, tidak semua

enansiomer diciptakan sama. Interaksi-interaksi ikatan obat spesifik, obat-enzim,

dan obat-protein sebenarnya selalu secara tiga dimensi menyulitkan. Enansiomer

bisa menunjukkan perbedaan pada absorpsi, distribusi, pembersihan, potensi, dan

toksisitas (interaksi obat). Enansiomer bahkan bisa melawan efek-efek obat satu

sama lain.

Pemberian suatu campuran obat rasemik pada kenyataanya mungkin

merepresentasikan dua obat yang secara farmakologis berbeda dengan sifat-sifat

farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda. Kedua enansiomer dari

campuran rasemik bisa memiliki tingkat absorpsi, metabolisme, dan ekskresi yang

berbeda serta afinitas yang berbeda untuk lokasi ikatan reseptor. Meskipun hanya

satu enansiomer yang secara terapeutik aktif, adalah mungkin bahwa enansiomer

lainnya berkontribusi terhadap efek samping. Isomer yang secara terapeutik tidak

aktif pada suatu campuran rasemik harus dianggap sebagai pengotor.27

Penelitian-penelitian mengenai campuran rasemik mungkin secara

keilmuan cacat apabila enansiomer-enansiomer memiliki sifat farmakokinetik atau

farmakodinamik yang berbeda.25 Diperkirakan satu pertiga dari obat-obatan dalam

Gambar 2-37 Permukaan interaksi, yang menunjukkan aditivitas sederhana (A), sinergi

(B), dan infra-aditivitas (C). Hubungan yang lebih kompleks ada diantara agonis dan agonis

parsial (D), agonis dan antagonis kompetitif (E), dan agonis dan agonis terbalik (F). (Dari

Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for anesthetic drug

interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616, dengan izin.)

penggunaan klinis diberikan dalam bentuk campuran rasemik, namun

penggunaannya cenderung menurun di masa mendatang meskipun manfaat klinis

dari enansiomer tunggal harus dipertimbangkan dengan meningkatnya biaya obat-

obatan.26 Penelitian-penelitian obat yang spesifik kepada enansiomer kemungkinan

menjadi lebih umum di masa mendatang. Badan pengatur dan perusahaan-

perusahaan farmasi semakin sadar akan pentingnya identifikasi enansiomer

terapeutik dalam farmakologi dan cenderung mencegah ambiguitas keilmuan yang

berhubungan dengan pengembangan obat-obatan rasemik.25,28 Perkembangan

dalam teknologi rekayasa kimia telah sangat menyederhanakan pemisahan dan

preparasi enansiomer-enansiomer individual.

Aspek-aspek Klinis Kiralitas

Lebih dari satu pertiga dari semua obat-obatan sintetis adalah kiral,

meskipun kebanyakan dari mereka digunakan secara klinis dalam bentuk campuran

rasemik.26,29 Sebagai tambahan dari tiopental, methohexital dan ketamine diberikan

dalam bentuk campuran rasemik. Mayoritas dari anestesi inhalasi adalah kiral

dengan pengecualian pada sevoflurane. Sebagian besar bukti menunjukkan bahwa

efek selektif enansiomer untuk anestesi volatil relatif lemah, yang berkebalikan

dengan bukti yang jauh lebih kuat untuk interaksi-interaksi obat-reseptor untuk

anestesi intravena.29 Anestesi lokal, seperti mepivacaine, prilocaine, dan

bupivacaine, memiliki pusat asimetri molekular. Enansiomer S (+) dari ketamine

lebih berpengaruh dibandingkan bentuk R (-) nya dan juga kecil kemungkinan

menyebabkan kemunculan delirium. Demikian pula, selain perbedaan-perbedaan

farmakokinetik, toksisitas jantung dari bupivacaine diduga sebagian besar

disebabkan oleh isomer R-bupivacaine. Ropivacaine adalah enansiomer S dari

homolog bupivacaine, yang menurunkan toksisitas jantung. Serupa dengan itu,

enansiomer S dari bupivacaine, levobupivacaine berhubungan dengan toksisitas

jantung yang lebih rendah dibandingkan dengan bupivacaine. Cisatracurium adalah

isomer dari atracurium yang tidak memiliki potensi pelepasan histamine. Obat-

obatan yang digunakan dalam anestesia yang terjadi secara alamiah mencerminkan

pentngnya stereokimia, dengan morfin (sebenarnya l-morfin) dan d-tubocurarine

sebagai contohnya. Karena obat-obatan ini disintesis oleh mesin enzimatis

stereospesifik, maka obat-obatan tersebut ada dalam satu bentuk sebelum mereka

diekstrak dan dimurnikan.25

VIARIABILITAS INDIVIDUAL

Respon terhadap banyak obat-obatan sangat beragam antar pasien.30 Setelah

pemberian dosis yang identik, beberapa pasien mungkin mengalami efek samping

yang cukup merugikan secara klinis, sedangkan yang lainnya mungkin tidak

menunjukkan adanya respon terapeutik. Beberapa dari diversitas respon ini bisa

dianggap berasal dari perbedaan tingkat metabolisme obat, teutama oleh keluarga

enzim sitokrom P450. Penggabungan dari sifat-sifat farmakogenetik ke dalam obat

bisa jadi berguna dalam memprediksi respon pasien terhadap obat.

Variabilitas respon individu terhadap obat sering mencerminkan perbedaan

dalam farmakokinetik dan/atau farmakodinamik antar pasien (Tabel 2-4).4

Variabilitas ini bahkan mungkin mencerminkan perbedaan efek-efek farmakologis

obat pada pasien yang sama di waktu yang berbeda. Pemberian dosis yang akurat

sulit dicapai dengan adanya variabilitas antar individu dan bukanlah hal yang aneh

untuk menemukan dua kali lipat atau lebih variasi konsentrasi plasma yang dicapai

pada individu yang berbeda dengan menggunakan skema pemberian dosis yang

sama. Hal ini benar terjadi untuk obat-obatan yang diinjeksi dan diinhalasi. Selain

itu, dimungkinkan terdapat lima kali lipat rentang konsentrasi plasma pada obat

yang diperlukan untuk mencapai efek farmakologis yang sama pada individu yang

berbeda, dan rentang ini bahkan bisa lebih besar apabila toleransi telah berkembang

pada beberapa individu.

Kepentingan

relatif dari banyak

faktor yang

berkontribusi terhadap

variasi respon individu

terhadap obat,

sebagiannya,

bergantung pada obat

itu sendiri dan jalur

eksresi yang biasa

digunakan. Obat-

obatan yang terutama tidak diubah oleh ginjal cenderung menunjukkan perbedaan

yang lebih kecil dalam sifat-sifat farmakokinetiknya dibandingkan dengan obat-

obatan yang dimetabolisme. Faktor penentu yang paling penting dari tingkat

metabolik adalah faktor genetik. Perubahan-perubahan pada laju metabolik

memiliki dampak yang kecil terhadap obat-obatan dengan rasio ekstraksi yang

tinggi karena efisiensi ekstraksi sangat besar sehingga aliran darah hepatik

merupakan faktor yang lebih membatasi laju dibandingkan dengan metabolisme.

Sebaliknya, pembersihan sistemik dari obat-obatan dengan ekstraksi rendah sangat

rentan terhadap perubahan-perubahan kecil dalam laju metabolisme. Sebagai

contohnya, pembersihan sistemik dari alfentanil sangat sensitif terhadap induksi

dan penghambatan CYP, sedangkan pembersihan opioid dengan ekstraksi tinggi

seperti fentanil dan sufentanil sangat sedikit dipengaruhi.31 Variabilitas antar

individu dalam respon terhadap kodein ditentukan oleh aktivitas CYP2D6-

mediated O-demethylation terhadap morfin dan morphine-6-glucuronide. Individu

yang kekurangan CYP2D6 memiliki formasi morfin yang berkurang atau tidak ada

yang menyertai pemberian kodein, sedangkan ibdividu dengan amplifikasi gen

CYP2D6 mengalami efek opioid yang berlebihan yang menyertai pemberian

kodein (“intoksikasi kodein”).32 Quindine menghambat CYP2D6 dan mengurangi

secara nyata metabolit aktif dari metabolisme kodein, morfin. Fase dinamis dari

konsentrasi reseptor, karena dipengaruhi oleh penyakit dan obat-obatan lainnya,

juga mempengaruhi variasi respon obat yang ditemukan pada pasien. Terakhir,

Kejadian yang Bertanggung Jawab untuk Variasi

Respon Obat antar Individu

anestesi inhalasi, dengan mengubah fungsi peredaran darah, hati, dan ginjal, bisa

mempengaruhi farmakokinetik dari obat yang disuntikkan.

Dalam praktek klinis, dampak dari variabilitas antar pasien mungkin

tertutupi oleh pemberian dosis tinggi suatu obat. Sebagai contoh, pemberian 2

hingga 3 X ED95 dari obat pemblokir neuromuskular nondepolarisasi adalah praktik

yang umum dilakukan untuk mencapai kelumpuhan otot rangka pada semua pasien.

Meskipun demikian, variabilitas antar pasien tetap muncul apabila tingkatan

penyumbatan neuromuskular dan durasi aksi diawasi. Selain itu, adalah hal yang

lumrah dilakukan dalam anestesia untuk memberikan obat-obatan sebanding

dengan berat tubuh meskipun prinsip-prinsip farmakokinetik dan farmakodinamik

mungkin tidak mendukung praktik ini. Dalam upaya meminimalisir variabilitas

antar individu, sistem infusi terkomputerisasi (sistem infusi dengan target

terkontrol) telah dikembangkan untuk menghantarkan obat-obatan intravena

(alfentanil, remifentanil, etomidate, propofol) untuk mencapai konsentrasi (target)

yang diinginkan (dibahas pada referensi 3).

Pasien Lansia

Pada pasien lansia, variasi respon obat kemungkinan besar merefleksikan

(a) penurunan keluaran jantung, (b) kenaikan kandungan lemak, (c) penurunan

pengikatan protein, dan (d) penurunan fungsi ginjal. Penurunan keluaran jantung

mengurangi aliran darah hepatik, sehingga menghantarkan obat ke hati untuk

metabolisme. Penurunan penghantaran, dikombinasikan dengan kemungkinan

penurunan aktivitas enzim hepatik, bisa memperpanjang durasi aksi obat seperti

lidokain dan fentanil.33 Kompartemen lemak yang membesar bisa meningkatkan

Vd dan menyebabkan akumulasi obat-obatan yang larut lipid seperti diazepam dan

tiopental.34 Kenaikan total kandungan lemak tubuh dan penurunan pengikatan

protein plasma dari obat menyebabkan kenaikan Vd yang menyertai penuaan. Suatu

penurunan paralel pada total air tubuh menyertai kenaikan cadangan lemak. Efek

dari perubahan-perubahan ini adalah meningkatnya kerentanan lansia terhadap efek

obat kumulatif. Efek-efek usia terhadap PK dan PD dibahas rinci pada Bab 46.

Aktivitas Enzim

Perubahan aktivitas enzim seperti yang tercermin dari induksi enzim

mungkin bertanggung jawab atas variasi respon obat antar individu. Sebagai

contohnya, merokok mengandung hidrokarbon polisiklik yang menginduksi

kerusakan oksidase hati, akan mengakibatkan kenaikan dosis yang diperlukan

untuk obat-obatan seperti teofilin dan antidepresan trisiklik. Konsumsi alkohol akut

bisa menghambat metabolisme obat. Sebaliknya, penggunaan alkohol kronis (>200

gram perhari) akan menginduksi enzim-enzim mikrosomal yang memetabolisme

obat. Karena induksi enzim, metabolisme yang dipercepat ini dapat terwujud dalam

bentuk toleransi terhadap obat-obatan seperti barbiturat.

Gangguan Genetik

Variasi respon obat antar individu, sebagiannya disebabkan oleh perbedaan

genetik yang mungkin juga mempengaruhi sensitivitas reseptor. Variasi genetik

pada jalur metabolik (asetilator cepat vs. lambat) mungkin memiliki implikasi klinis

yang penting bagi obat-obatan seperti isoniazid dan hydralazine.Farmakogenetik

menggambarkan tahapan penyakit yang ditentukan secara genetis yang pada

awalnya ditunjukkan oleh perubahan respon terhadap obat-obatan tertentu. Sebagai

contoh dari penyakit-penyakit yang tidak tertutupi oleh obat diantaranya (a) enzim

kolinesterase tipikal yang ditunjukkan oleh perpanjangan penyumbatan

neuromuskular setelah pemberian suksinilkolin atau mivacurium; (b) hipertermia

ganas yang dipicu oleh suksinilkolin atau anestesi volatil; (c) defisiensi glukosa-6-

fosfat dehidrogenase, dimana pada obat-obatan tertentu menyebabkan hemolisis;

dan (d) porfiria intermiten, dimana barbiturat mungkin menyebabkan serangan

akut.

Interaksi Obat

Suatu interaksi obat terjadi ketika obat mengubah intensitas efek

farmakologis dari obat lainnya yang diberikan secara bersamaan. Interaksi obat bisa

mencerminkan perubahan farmakokinetik (kenaikan metabolisme dari obat-obatan

yang menyumbat neuromuskular pada pasien yang mendapatkan antikonvulsan

secara kronis) atau farmakodinamik (penurunan kebutuhan anestesi volatil yang

diproduksi oleh opioid). Akibat dari interaksi obat bisa meningkatkan atau

mengurangi efek-efek dari satu atau kedua obat, yang menyebabkan efek-efek yang

diinginkan atau tidak diinginkan. Suatu interaksi psikokimia obat terjadi ketika dua

obat yang kompatibel digabungkan dalam larutan yang sama (endapan dari garam

konjugat asam lemah dan basa lemah ketika pancuronium dan tiopental

digabungkan bersama dalam tabung intravena yang sama). Potensi interaksi obat

pada periode perioperatif adalah baik, mengingat banyaknya jumlah obat dari kelas-

kelas kimia yang berbeda yang mungkin menjadi bagian dari manajemen anestesia.

Sebagai contoh, suatu “anestesi seimbang” tipikal mungkin melibatkan

benzodiazepine, hipnotik sedatif, opioid, obat-obatan penyumbat neuromuskular,

antikolinergik, antikolinesterase, simpatomimetik, obat-obatan penyumbat sistem

saraf simpatis, dan antibiotik.

Sebuah contoh dari interaksi obat yang menguntungkan adalah pemberian

propranolol dengan hydralazine secara bersamaan untuk mencegah kompensasi

kenaikan denyut jantung yang akan mengimbangi efek penurunan tekanan darah

dari hydralazine. Interaksi-interaksi antar obat-obatan sering digunakan untuk

melawan efek-efek obat-obatan agonis, sebagaimana yang dicerminkan oleh

penggunaan naloxone untuk melawan opioid. Interaksi obat-obatan yang

merugikan biasanya diwujudkan dalam bentuk keampuhan terapeutik yang

terganggu dan/atau kenaikan toksisitas. Dalam hal ini, salah satu obat mungkin

berinteraksi dengan yang lainnya untuk (a) mengganggu absorpsi, (b) bersaing pada

likasi ikatan protein plasma yang sama, (c) mengubah metabolisme dengan induksi

atau penghambatan enzim, atau (d) mengubah lajur ekskresi ginjal.

Referensi

1. Shafer S. Principles of pharmacokinetics and pharmacodynam- ics. In:

Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE, eds. Principles and Practice of

Anesthesiology. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby-Year Book; 1997:1159.

2. Shafer S, Flood P, Schwinn D. Basic principles of pharmacology. In: Miller

RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthe- sia. Vol 1. 7th ed.

Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 479–514.

3. Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous drug delivery systems. In: Miller

RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.

Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 825–858.

4. Wood M. Variability of human drug response. Anesthesiology. 1989;71:631–

634.

5. Boer F, Bovill JG, Burm AGL, et al. E ect of ventilation on rst- pass pulmonary

retention of alfentanil and sufentanil in pa- tients undergoing coronary artery

surgery. Br J Anaesth. 1994;73: 458–463.

6. Wood M. Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. Anesth

Analg. 1986;65:786–804.

7. Nelson DR. Cytochrome P450 and the individuality of species. Arch Biochem

Biophys. 1999;369:1–10.

8. Wilkinson GR, Shand DG. Commentary: a physiological approach to hepatic

drug clearance. Clin Pharmacol Th r. 1975;18:377–390.

9. 9. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum

creatinine. Nephron. 1976;16:31–41.

10. Hug CC. Pharmacokinetics of drugs administered intravenously.

11. Anesth Analg. 1978;57:704–723. Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From

piecewise to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental

disposition in the rat. J Pharmacokinet Biopharm. 1994;22:259–292.

12. Wada DR, Bjorkman S, Ebling WF, et al. Computer simulation of the e ects of

alterations in blood ows and body composition on thiopental pharmacokinetics

in humans. Anesthesiology. 1997;87: 884–899.

13. Youngs EJ, Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic

principles. In: White PF, ed. Textbook of Intravenous Anesthesia. Baltimore,

MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10.

14. Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic ef- fect: the

comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.

1985;62:234–241.

15. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements

with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation.

J Pharmacol Exp Th r. 1987;240:159–166.

16. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, et al. Using the time of maximum efect

site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics.

Anesthesiology. 2003;99:324–333.

17. Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. e pharmacodynamic interac- tion of propofol

and alfentanil during lower abdominal surgery in women. Anesthesiology.

1995;83:8–22.

18. Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-

controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg.

2003;96:142–147.

19. Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in

multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.

Anesthesiology. 1992;76:334–341.

20. Fisher DM. (Almost) everything you learned about pharmacokinetics was

(somewhat) wrong! Anesth Analg. 1996;83:901–903.

21. Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desurane with

fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59.

22. McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al. Iso urane minimum alveo- lar

concentration reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78: 864–869.

23. Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A re- view of

anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.

2008;107:494–506.

24. Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for

anesthetic drug interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616.

25. Egan TD. Stereochemistry and anesthetic pharmacology: joining hands with

the medicinal chemists. Anesth Analg. 1996;83:447–450. 26.

26. Nau C, Strichartz GR. Drug chirality in anesthesia. Anesthesiology.

2002;97:497–502.

27. Ariens EJ. Stereochemistry, a b asis for sophisticated nonsense in

pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol.

1984;26:663–668.

28. Nation RL. Chirality in new drug development. Clinical pharmacokinetic

considerations. Clin Pharmacokinet. 1994;27:249–255.

29. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. Br J Anaesth.

2002;88:563–576.

30. Caraco Y. Genes and the response to drugs. N Engl J M ed. 2004; 351:2867–

2869.

31. Kharasch ED, Russell M, Mautz D, et al. e role of cytochrome P450 3A4 i n

alfentanil clearance: implications for interindividual variability in disposition

and perioperative drug interactions. Anes- thesiology. 1997;87:36–50.

32. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with

ultrarapid CYP2D6 m etabolism. N Engl J M ed. 2004;351: 2827–2831.

33. Bentley JB, Borel JD, Nad RE, et al. Age and fentanyl pharmacoki- netics.

Anesth Analg. 1982;61:968–971.

34. Jung D, Mayersohn M, Perrie D, et al. iopental disposi- tion as a function of

age in female patients undergoing surgery. Anesthesiology. 1982;56:263–268.