Univezitet u SarajevuMedicinski fakultetKatedra za medicinsku mikrobiologiju

Principi primjene antibiotske terapije i komplikacije koje nastaju kao posljedica njihove neadekvatne

primjene. Rezistencija. Faktori koji utiču na efikasnost hemioterapijskog sredstva.

(seminarski rad)

Mentor: Doc.dr.Mufida Iličević Nedim Hasić autor

Sarajevo, oktobar 2010.

SADRŽAJ

1. UVOD................................................................................................................................................................................... 2

2. HEMIOTERAPIJA............................................................................................................................................................2

2.1 Antibiotici..................................................................................................................................................................3

3. OSNOVNI PRINCIPI PRIMJENE ANTIBIOTSKE TERAPIJE...........................................................................3

3.1 tipovi liječenja antibioticima.............................................................................................................................4

3.2 Trajanje terapije antibioticima.........................................................................................................................4

4. KOMPLIKACIJE PRI NEADEKVATNOJ PRIMJENI ANTIBIOTSKE TERAPIJE.........................................5

4.1 Interakcije, nuspojave i toksičnost antibiotika.........................................................................................5

4.2 Kombinacija antibiotika......................................................................................................................................7

4.3 Rezistencija............................................................................................................................................................... 7

5. FAKTORI KOJI UTIČU NA EFIKASNOST HEMIOTERAPIJSKOG SREDSTVA.........................................9

LITERATURA......................................................................................................................................................................10

1

1. UVOD

U modernoj medicini, antibiotici su jedna od najvažnijih grupa lijekova zbog velike efikasnosti u liječenju infekcija u primarnoj zdravstvenoj zaštiti i komplikovanih infekcija u bolnicama. Zbog toga što su najčešće propisivani i korišteni lijekovi došlo je do njihove masovne i nekritične upotrebe, što je dovelo do stvaranja otpornosti mikroorganizama na djelovanje antibiotika. Ipak, njihov pronalazak i primjena su jedan od najvećih uspjeha medicine dvadesetog vijeka. Antibiotici su jedina grupa lijekova koja je produžila život na zemlji i učinila fatalne bolesti izlječivim.

2. HEMIOTERAPIJA

Hemioterapija je proces u liječenju infekcija posredstvom lijekova koji uništavaju uzročnike(viruse, bakterije, gljivice...), a da ne nanosi štetu domaćinu. Hemioterapijski lijekovi se dobijaju sintetski dok su antibiotici dobiveni metabolizmom gljivica ili bakterija. Razlog zašto se antibiotici u skorije vrijeme mogu nazvati hemioterapeuticima je uspješno stvaranje i korištenje sintetskih antibiotika. Bez obzira na porijeklo svi hemioterapeutici imaju isto dejstvo.

Hemioterapija je korištena još u 16.stoljeću za liječenje sifilisa kao i u 17.stoljeću za liječenje malarije.1928.godine A. Fleming pronalazi penicilin kojeg 1939. godine uvode Chain i Florey u terapijske svrhe. Zaključili su da penicilin ima sistemsko antibakterijsko dejstvo u organizmu. Nakon 1942. godine uvode se antibiotici i počinje njihova masovna upotreba.

2.1 Antibiotici

Antibiotici su farmakološki agensi koji mogu potpuno uništiti patogene mikroorganizme ili zaustaviti njihov rast ili razmnožavanje bez pričinjavanja značajnije štete organizmu domaćinu. Antibiotici mogu biti prirodnog, semisintetskog ili sintetskog porijekla. Po svom dejstvu mogu imati :

2

- bakteriostatski učinak – zaustavljaju rast i razmnožavanje mikroorganizama te ih prepuštaju organizmu da se sam bori, ili

- baktericidni učinak – uništavaju postojeće bakterije.

Mehanizmi djelovanja antibiotika na mikroorganizme:

- metabolički antagonizam – lijekovi koji imaju slična hemijska svojstva sa produktima bakterijske ćelije. Interferiraju sa bakterijskim enzimima i blokiraju i spriječavaju sintezu vitalno važnih jedinjenja za bakterijsku ćeliju. Tako djeluju sulfonamidi, trimetoprim, antituberkulotici.

- Inhibicija sinteze ćelijskog zida – antibiotici inhibišu sintezu peptidoglikana na raznim mjestima njhove sinteze. U ovu grupu spadaju penicilin, cefalosporini i vankomicin.

- Inhibicija funkcije citoplazmatske membrane – oštećenje funkcije dovodi do poremećaja transporta. Intracelularni sadržaj se prazni čime se izaziva smrt bakterije. Tako djeluju nistatin, amfotericin b, polimiksin.

- Inhibicija sinteze proteina – djeluju na funkciju 30s ili 50s podjednice bakterijskih ribosoma te sprječavaju prenos aminokiselina sa RNK do ribosoma. Tako djeluju hloramfenikol, eritromicin, tetraciklini.

- Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina – stvaraju komplexe sa DNK, koče sintezu.

3. OSNOVNI PRINCIPI PRIMJENE ANTIBIOTSKE TERAPIJE

1. Izabrati lijek na osnovu kliničkih i bakterioloških nalaza.2. davati dovoljno velike doze najboljem putem unošenja.

3. Kad se postigne simptomatsko izlječenje, nastaviti primjenu jos 3 dana da se spriječi pojava recidiva.

4. Kliconošama treba davati baktericidne antibiotike.

5. Zloupotreba je davati antibiotike kao antipiretike, mora se najprije postaviti tačna dijagnoza i izabrati lijek inače dolazi do komplikacija.

6. dva ili vise antibiotika ne treba davati istovremeno, ako za to ne postoji posebni razlog .

3

3.1 tipovi liječenja antibioticima

Antiinfektivna terapija vrlo je dinamičan proces, zbog čega je potrebno znati neke temeljne mikrobiološke postavke i imati na umu da liječenje antibioticima ima svoja pravila.

Postoji nekoliko tipova liječenja antibioticima:

ciljano liječenje - najbolje je, ali katkad nedostupno. Podrazumijeva liječenje određenim antibiotikom nakon uradjenog antibiograma. U tom slučaju biraju se antibiotici užeg spektra.

empirijska antibiotska terapija - česta je u hitnim slučajevima kod teških infekcija. Tada se bira onaj antibiotik za kojeg se pretpostavlja, na temelju kliničkog iskustva, da bi mogao pomoći. Često se istodobno daje i nekoliko antibiotika. Koristi se sve dok se ne dobiju nalazi o konkretnom uzročniku.

primjena u profilaktičke svrhe - cilj ovakve primjene antibiotika je sprječavanje nastanka bakterijske infekcije. Ako ima više uzročnika, djelotvornost je kratkotrajna. U slučaju jednog uzročnika može se koristiti duže razdoblje.

Idealni antibiotik neophodno je da bude selektivno toksičan za patogene organizme a da pri tome ne utiče na normalnu mikrofloru domaćina. Da ne izaziva neželjene reakcije u organizmu i da ima povoljne farmakodinamske osobine. Da se aktivno primjenjuje oralno i parenteralno a da se sporo razvija rezistentnost.

3.2 Trajanje terapije antibioticima

Antibiotici se daju do potpunog prestanka znakova i simptoma akutne infekcije te još 2-3 dana za eradikaciju uzročnika kako bi se sprječili recidivi. To se postiže za 7-10-14 dana (sinuzitis, bronhitis,faringitis,pneumonia - infekcije izazvane gram pozitivnim bakterijama). Infekcije izazvane gram negativnim bakterijama se tretiraju znatno duže, do 21 dan i duže.

4

4. KOMPLIKACIJE PRI NEADEKVATNOJ PRIMJENI ANTIBIOTSKE TERAPIJE

Faktori koji doprinose neadekvatnoj upotrebi antibiotika su brojni: samomedikacija, primena antibiotika u liječenju virusnih infekcija,

motivacija ljekara za primjenom "najboljeg lijeka",

želja pacijenta za brzim izlječenjem,

nedovoljno poznavanje osnovnih principa farmakoterapije,

uticaj farmaceutske industrije.

Posljedice neracionalne primjene antibiotika su: smanjena efikasnost zbog razvoja otpornosti i neosetljivosti bakterija (skraćuje se

upotrebna vrednost) porast alergijskih reakcija i neželjenih efekata

povećani troškovi liječenja.

4.1 Interakcije, nuspojave i toksičnost antibiotika

Interakcija je promjena, pojačanje ili smanjenje očekivanog učinka lijeka zbog uzajamnog djelovanja dva ili više istodobno uzetih lijekova. Antibiotici mogu dati značajne interakcije sa drugim lijekovima ili hranom. Istovremena primjena supstancija ili lijekova koji sadrže Al, Ca, Fe, Mg može da smanji resorpciju nekih antibiotika i njihovu djelotvornost. Istovremena primjena antacida, preparata gvožđa, ali i hrane (mliječni proizvodi),  sa nekim antibioticima (tetraciklini, fluorohinoloni, neki penicilini) smanjuje njihovu efikasnost. Slično, primjena laksativnih sredstava može smanjiti resorpciju antibiotika.  Primena nekih antibiotika može da utiče na dejstvo drugih lijekova kada se istovremeno primjenjuju. Većina antibiotika u toku duže, naročito neracionalne, primjene mjenja normalnu crijevnu floru pacijenata i tako smanjuje sintezu i resorpciju vitamina K, što za posljedicu može da ima promjenu koagulabilnosti krvi. Značajna je kombinacija makrolidnih antibiotika (eritromicin, klindamicin) i digoksina koja može dati ozbiljne kliničke i toksične manifestacije kod srčanih bolesnika. Primjena antibiotika u velikim dozama i duže vremena može da dovede do promjene normalne crijevne flore. Istovremene primjena polusintetskih penicilina (ampicilina) ili tetraciklina, sa oralnim kontraceptivnim sredstvima, može smanjiti kontraceptivni efekat i dovesti do neželjene trudnoće. Sulfonamidi (kotrimoksazol -BACTRIM) mogu kod dijabetičara koji uzimaju oralne antidijabetike ili oralne

5

antkoagulanse, dovesti do pada nivoa šećera u krvi. Neke od kombinacija, mogu biti izuzetno opasne kao što je istovremena primjena eritromicina i terfenadina (BRONALA), koja dovodi do opasnih aritmija ili kombinacija eritromicina sa oralnim antikoagulansima ili antidijabeticima .

Važno je istaći uticaj konzumiranja alkohola na metabolizam antibiotika. U slučaju akutnog pijanstva dolazi do izražene inhibicije enzimskog sistema jetre i smanjenja razgradnje antibiotika. Hronično unošenje alkoholnih pića (alkoholizam) dovodi do ubrzanog metabolizma antibiotika, na primjer, doksiciklina i smanjenja njegove efikasnosti. Najvažnija interakcija između antibiotika i alkohola je disulfiramska reakcija. Neki antibiotici (metronidazol, hloramfenikol, grizeofulvin), slično disulfiramu, dovode do ispoljavanja toksičnih efekata. Ova sposobnost disulfirama iskorištena je u liječenju hroničnih alkoholičara. Potencijal antibiotika da izazovu disulfiramsku reakciju je različita, kao i posljedice do kojih ona može da dovede. Simptomi koji se javljaju u toku konzumiranja alkohola za vrijeme antibiotske terapije mogu biti blagi (ketokonazol), umjereni (cefalosporini, metronidazol) do izuzetno opasnih (grizeofulvin). Interesantno je da  antibiotici iste grupe nemaju podjednaku sklonost ka izazivanju ove reakcije, pa tako neki cefalosporini I I II generacije (cefaleksin, cefoksitin) i IV generacije (cefpirom)  ne stupaju u interakciju sa alkoholom. U svakom slučaju pacijentima treba savjetovati da u toku antibiotske terapije ne konzumiraju alkoholna pića, čak ni u malim količinama.

Nuspojava je svaka štetna neželjena reakcija na lijek primijenjen u uobičajenoj dozi na propisan način. Bez obzira na njihovo selektivno dejstvo mnogi od njih ispoljavaju i izvjesne vidove toksičnosti. Opisujemo direktnu i indirektnu toksičnost. Primjeri za direktnu toksičnost su:

BENZIL PENICILIN – promjena osjeta okusa, vrtoglavica, poremećaj sluha i vida, strah od smrti, anafilaksički šok (im. Ili endovenski), mikroembolizam u SŽS, bol na mjestu uboda… Interakcija sa acetilsalicilnom kiselinom.LINKOZAMIDI – pseudomembranski enterokolitis(C. dificillae)AMINOGLIKOZIDI – oto i nefrotoksičnostKINOLONI –mučnina, povraćanje, epileptiformni napadiGLIKOPEPTIDI – crvenilo kože, oto i nefro toksičnostIMIDAZOLI – uz alkohol kao disulfiramSULFONAMIDI – gastro i hematološki poremećaji, kristalurijaMAKROLIDI – gastro poremećaji.

Indirektna toksičnost može biti dvojaka:

Poremećaji normalne bakterijske flore organa (ždrijelo, pluća, crijeva). Ovim poremećajem razvijaju se superinfekcije neosjetljivim bakterijama ili gljivicama. Superinfekcija se definira kao infekcija koja nastaje nakon prethodne infekcije, a uzrokovana je mikroorganizmima koji su otporni ili su postali otporni na antibiotik, koji je prethodno upotrijebljen u liječenju. Jednostavnije rečeno, superinfekcija je stanje uzrokovano naglim rastom bakterija različitih od onih koje su se prethodno

6

nalazile u liječenoj promjeni. Najopasniji je safilokokni gastroenteritis koji može biti i fatalan.

Alergijske reakcije. Nastaju zato što pojedini antibiotici imaju antigena svojstva pa uzrokuju stvaranje antitijela u organizmu. Poslije dugotrajne ili ponovljene primjene takvih antibiotika mogu se razviti različite reakcije: od blagog svraba, osipa do angioneurotičnog edema i anafilaktičkog šoka.

4.2 Kombinacija antibiotika

Kombinacije antibiotika mogu imati: indiferentni učinak, aditivni učinak (trimetoprim i sulfonamid), sinergistički učinak (β-laktam i aminoglikozid) i antagonizam.

Primjeri kada je kombinacija lijekova je poželjna.

- kod teških infekcija kod kojih jedan antibiotik nije dovoljan,- kod mješovitih infekcija na koži,

- za usporenje rezistencije kod tuberkuloze,

- kod kombinovanja sulfonamida sa trimetoprimom.

Za kombinovanje antibiotika koriste se baktericidni antibiotici, tako da im se antibiotički spektar dopunjuje, mjesta dejstva razlikuju a efikasnost sabira. Pri tome se nikad ne smiju kombinovati bakteristatski i baktericidni antibiotici jer se smanjuje dejstvo.

4.3 Rezistencija

Antibiotici mogu spasiti život ali je njihova neadekvatna upotreba dovela do povećanja broja mikroorganizama koji su otporni odnosno rezistentni na antibiotike. To u prevodu znači da je bakterija razvila način da se odbrani od dejstva lijeka – postala je rezistentna – i više ta vrsta leka na nju nema terapijski efekat.

Rezistencija postaje sve veći problem a dobar primjer opasnosti antibiotske rezistencije je tzv. MRSA – Meticilin Rezistentni Staphylococcus Aureus; ova bakterija više ne reaguje na standardnu terapiju i vrlo se teško liječi sa relativno čestim smrtnim posljedicama. MRSA je nekada bila briga samo za pacijente u bolnicama ali nova forma MRSA-e izaziva ozbiljne infekcije i u zdravoj populaciji.

Kada se razvije infekcija koja je rezistentna na antibiotike, tada je takva bolest mnogo teža za liječenje i mnogo duže traje, posjete ljekaru su znatno češće ili se u bolnici mora ostati

7

duže a terapija se mora sprovoditi značajno skupljim, jačim i toksičnijim lijekovima što sve i dalje u nekim slučajevima na žalost ne može sprječiti nepovoljan ishod.

Mikroorganizmi uzročnici bolesti se brzo prilagođavaju naporima da se razviju novi lijekovi i postaje sve teže održati korak i imati adekvatan antibiotik koji će uspješno izliječiti infekciju. Jedan od glavnih razloga za to je neadekvatna i nestručna upotreba antibiotika te je izuzetno važno skrenuti pažnju na njihovo odmjereno i pravilno korištenje i samo onda kada je to medicinski opravdano!

Rezistencija može biti urodjena i stečena. Urodjena rezistencija predstavlja prirodnu neosjetljivost bakterija na neki antibiotik. Stečena rezistencija jeste tip rezistencije koji se razvija u toku primjene antibiotika. Poseban vid rezistencije pokazuju stafilokoki prema penicilinu. One stvaraju enzim penicilinazu koji hemijski razlaže molekule penicilina. Stečena rezistencija može biti kvantitativna – može se savladati povećanjem doze (otpornost gonokoka prema penicilinu); te može biti i kvalitativna – kada je uzročnik apsolutno neosjetljiv prema lijeku (tako mogu postati neosjetljive prema streptomicinu, da se nikakvim povećanjem doze ne može postići antibakterijsko dejstvo).

Ukrštena rezistencija. – Bakterije rezistentne prema jednom članu neke hemijske grupe lijekova obično su rezistentne i prema svim članovima te grupe(sulfonamidi, tetraciklini)

Mehanizam razvoja rezistencije. – Postoji više načina na koji bakterije postaju neosjetljive prema antibioticima :

o Prirodna selekcija primarno neosjetljivih sojeva bakterija.o Spontana genetska mutacija, kada se sojevi koji su bili osjetljivi postajue

neosjetljivi prema nekom lijeku.

o Prenos gena rezistencije sa drugih bakterija preko dijelova DNK koji se nalaze izvan hromosoma – R plazmidi, za što postoje uslovi u crijevima; tamo E. Coli predstavlja rezervoar gena rezistencije, koji se prenose na druge bakterije.

Sprječavanje razvoja rezistencije. – Rezistencija bakterija prema antibioticima predstavlja ogroman klinični problem. Zato se mjerama za njeno sprječavanje treba davati veliki značaj. Osnovni principi za sprječavanje rezistencije su: davati dovoljno veliku dozu lijeka,dovoljno dugo sprovoditi liječenje i primjeniti kombinaciju antibiotika koji djeluju različitim mehanizmima.

8

5. FAKTORI KOJI UTIČU NA EFIKASNOST HEMIOTERAPIJSKOG SREDSTVA

• resorpcija (Prolazak lijeka sa mesta aplikacije (iz creva, i.m. ili s.c. injekcije) u sistemsku cirkulaciju,

• raspodjela u organizmu putem vezivanja lijekova za proteine plazme,

• metabolički procesi (oksidacija, redukcija, hidroliza) i

• eliminacija produkata lijeka ( svi procesi koji dovode do razgradnje).

9

LITERATURA

Klinička farmakologija

http://www.online-stomatolozi.com/2010/02/antibiotici-zloupotreba.html

http://www.stetoskop.info/O-lekovima-uopsteno-b13-bs267-p0-nc1-book.htm

http://www.b92.net/zdravlje/prevencija.php?nav_id=419591

http://www.amoic.hr/KAKO-LIJEK-DJELUJE-I-KAKO-SE-UNOSI-U-ORGANIZAM-/859.aspx

http://www.med.bg.ac.rs/dloads/postdiplomskan/29novembar/NEZELJENA%20I%20TOKSICNA%20DEJSTVA.pdf

10