���� 5 ������ � �� ������� ����� 389

Ili� TV, Petkovi� S. Vojnosanit Pregl 2005; 62(5): 389�402.

UDC:612.825.2:616.83-08:615.849.11O P Š T I P R E G L E D I

Principi i primena transkranijumske

magnetne stimulacije

Tihomir V. Ili�, Stevan Petkovi�

Vojnomedicinska akademija, Klinika za neurologiju, Beograd

K lj u � n e r e � i : nervni sistem, bolesti; magnetika; motorna kora;

provodljivost, nervna; elektromagnetna polja; evocirani

potencijali, motorni.

K e y w o r d s : nervous system diseases; magnetics; motor cortex; neural

conduction; electromagnetic fields; evoked potentials,

motor.

Uvod

Još su po�etkom pedesetih godina prošlog veka �injenibrojni pokušaji stimulacije motorne kore velikog mozga is-pitanika u stanju pune svesnosti (ne-anesteziranog), prekointaktnog skalpa me�utim, ovaj modalitet evociranih poten-cijala najduže je odolevao izazovu (1).

Pre�ašnja iskustva bila su ograni�ena na konvencio-nalne tehnike elektri�ne stimulacije korteksa neposrednoizloženog u toku neurohirurških intervencija, što seže svedo pionirskih radova Sherringtona i Penfilda sa po�etka XXveka i ustanovljavanja dobro poznate reprezentacije ho-munkulusa nad motornim korteksom. Izvan navedenog, svaregistrovanja neuronskih reakcija kortikospinalnog trakta nastimulaciju motornog korteksa proizilazila su iz ogledasprovedenih na životinjama (2). Uspešna stimulacija neek-sponiranog motornog korteksa nizovima uzastopnih elektri-�nih stimulusa, opisana po prvi put 1954. godine od straneGualtierottija i Patersona, pokazala se toliko bolnom da ni-kad nije zaživela, �ak ni u istraživa�koj praksi (3).

Stoga istorijski ostaje zabeležena kao prva klini�ka pri-mena metode transkranijumske elektri�ne stimulacije (TES)publikacija Mertona i Mortona u �asopisu Lancet 1980. godi-ne, kada je, primenom bipolarnih elektroda kratkotrajno poje-dina�no elektri�no pražnjenje intenziteta oko 2000 V prekoskalpa izazvalo kontralateralni motorni odgovor (4). Uprkosznatnoj redukciji bolnosti i nelagodnosti za ispitanika, metodaipak ostaje namenjena intraoperativnom neurofiziološkompra�enju kortikospinalnih funkcija (gde u odre�enim aspekti-

ma pokazuje i prednosti u odnosu na TMS), kao i unutar okvi-ra brojnih eksperimentnih studija (5).

Savremeni princip transkranijumske magnetne stimula-cije je na uvo�enje �ekao daljih 5 godina, do trenutka kada jeprof. Anthony Barker (Šefild, V. Britanija) obavio javnu de-monstraciju tehnike, opremom vlastite proizvodnje, na XI in-ternacionalnom kongresu EEG i klini�ke neurofiziologije uLondonu, a potom i pred Društvom fiziologa u Oksfordu (6).

Princip TMS po�iva na Faradayevom zakonu elektro-magnetne indukcije, pri �emu kratkotrajni puls elektri�nestruje prolaskom kroz kalem vodi ka indukciji magnetnogpolja. Tok linija sile ovako indukovanog polja usmeren jeupravo vertikalno u odnosu na ravan kalema. Ukoliko seintenzitet magnetnog polja brzo izmenjuje tokom vremena,u neposrednoj blizini dolazi do indukcije sekundarnogelektri�nog polja u provodniku. Indukovano sekundarnoelektri�no polje, unutar homogenog medijuma (moždani pa-renhim), pokazuje smer magnetnih linija sile paralelan saravni kalema (slika 1). Važna razlika u odnosu na tehnikutranskranijumske elektri�ne stimulacije odnosi se na �inje-nicu da magnetno polje prolazi kroz skalp i lobanjske kostiprividno neizmenjeno, tek neznatno opadaju�i po intenzitetuu srazmeri sa kvadratom udaljenosti (slika 2). Naime, u slu-�aju TES tek manji deo primenjenog elektri�nog stimulusadospeva do mozga, dok ve�ina proti�e izme�u elektroda iskalpa, stimulišu�i brojne nociceptivne aference i kontrak-ciju muskulature skalpa.

Da bi se razumela fiziološka osnova i nastanak izazva-nih reakcija na podražaj motornog korteksa treba imati u vi-

����� 390 ������ � �� ������� ���� 5

du da se, tehnike TES i TMS uzajamno dopunjuju, s obzi-rom na to da fizi�ka svojstva elektri�nog i magnetnog poljauslovljavaju razli�ite obrasce aktivacije nervnih elemenata.

Fiziologija nastanka motornih evociranih potencijala� teorija D i I-talasa

Iako izazvane reakcije (motorni evocirani potencijali –MEP) nakon primene pojedina�nog magnetnog pulsa nadskalpom ispitanika veoma podse�aju na složene miši�ne ak-cione potencijale (M-odgovore) perifernih nerava, re� je odaleko složenijem doga�anju (7). Pri tome se ne razlikujesamo mesto stimulacije (najmanje dve sinapse udaljeno dociljnog miši�a u kojem se vrši registrovanje MEP) ve� i �i-njenica da pojedina�ni magnetni puls proizvodi niz desce-dentnih pražnjenja putem brzo sprovodnih kortikospinalnihaksona velikog dijametra. Kombinacija ponavljanih praž-njenja centralnih i perifernih motornih aksona, temporalnadisperzija i razli�iti nivoi nadražljivosti duž sinapsi uklju�e-nih u nizu provo�enja ovih impulsa uslovljavaju daleko ve-�u složenost MEP-a u pore�enju sa M-reakcijom (8).

Uvodna pitanja koja su obeležila po�etak istraživa�kihnapora u ovoj oblasti neurofiziologije odnosila su se na pri-rodu i vrste kortikofugalnih pražnjenja kao odgovora nakratkotrajne stimuluse primenjene na površini motornogkorteksa, potom na karakteristike motornih reakcija, te na-posletku i na efekte lezija ovih kortikospinalnih projekcija.

Odgovori su, kao i uvek, za�eti nizom ogleda na živo-tinjama, primenom neposrednog registrovanja iz piramid-nog trakta kod majmuna (2, 9, 10). S obzirom na to da suova istraživanja inicirala shvatanje prema kojem primenapojedina�nog elektri�nog stimulusa, intenziteta primerenogpragu podražaja, direktno vodi ka aktivaciji aksona pirami-dnog trakta, bilo u podru�ju po�etnog segmenta neurona iliproksimalnih internodusa (u predelu supkorteksne bele ma-se), ova vrsta kortikofugalnih pražnjenja nazvana je D-talasima (D-waves). Uve�avanjem intenziteta stimulacijeuslovljava se i porast amplitude D-talasa koji potom doživ-ljava zasi�enje, te istovremeno sledi i pojava niza pražnjenjakoja izbijaju nishodno �itavom dužinom piramidnog trakta,istom brzinom, sa intervalima kašnjenja od oko 1,5 msec.Danas se njihova geneza pouzdano vezuje za transsinapti�-ku aktivaciju kortiko-korteksnih aksona motornog korteksa,koji se dalje projektuju na kortikospinalne neurone (slika 3).Iz opisanog indirektnog mehanizma nastanka proisti�e i na-ziv I-talasi (I-waves) (11).

Sl. 3 � Princip TES.

Direktna aktivacija kortikospinalnih sistema u predelu

inicijalnog aksonskog segmenta.

Kako je ranije pomenuto da tehnike TES i TMS, usledrazli�itih fizi�kih svojstava elektri�nog i magnetnog poljaproizvode posebne obrasce aktivacije nervnih elemenata,sada postaje jasno da primena elektri�nog stimulusa (usme-renje elektri�nog polja okomito na površinu korteksa) pri-marno izaziva D-talase (misli se na intenzitet stimulacije ni-voa praga podražaja) �iji su generatori smešteni supkortek-sno (do nekoliko cm od površine).

Magnetni stimulus, odnosno TMS (sa usmerenjem se-kundarnog elektri�nog polja u ravni vertikalnoj u odnosu nasmer magnetnih linija sile, a paralelno sa ravni kalema, od-nosno tangencijalno u odnosu na površinu korteksa), po is-tom principu inicijalno izaziva I-talase aktivacijom interne-

Sl. 1 � Magnetno polje nastaje kao posledica prolaska strujekroz kalem indukuju�i linije sile magnetnog polja u pravcu

okomitom na smer pružanja elektri�ne struje.

Sl. 2 � Dubina delovanja magnetnog pulsa u moždanom pa-renhimu iznosi par centimetara, u zavisnosti od intenziteta i

oblika pulsa, kao i tipa stimulativnog kalema.

���� 5 ������ � �� ������� ����� 391

urona motornog korteksa razgranatih u površinskim sloje-vima sive mase korteksa (do lamine V) (12) (slika 4).

Sl. 4 � Princip TMS.Indirektna aktivacija kortikospinalnih aksona transsinapti�kom aktivacijom

kortikokorteksnih interneurona.

Nakon opisanih po�etnih nalaza metodom neposred-nog registrovanja kod životinja, o�ekivala se potvrda ovihpojava kod ljudi, što je usledilo 1986. godine tokom intrao-perativnog pra�enja pri operaciji skolioze (13). Pored ovog,u proteklim godinama prikupljen je niz dokaza i potvrda ve-zanih za postojanje D- i I-talasa kod ljudi, što je opravdaloizvo�enje zaklju�aka iz ogleda na životinjama i naknadnapore�enja.

Naravno, da se suštinskim doprinosima, koji omogu-�avaju krajnje razumevanje fizioloških osnova pojedinih fe-nomena u ovoj oblasti, smatraju veoma retko sprovo�enaepiduralna registrovanja kod svesnih ispitanika (izvan okol-nosti intraoperativnog pra�enja). Neposredan doprinos u de-finisanju mesta zapo�injanja impulsa duž centralnih motor-nih puteva nakon TES i TMS pružili su Di Lazzaro iRothwell kod sedam ispitanika sa epiduralno položenimstimulatorima ki�mene moždine (visoki cervikalni nivo C1-C2), namenjenim tretmanu izuzetno refraktarnih i teškihbolnih stanja u predelu toraksno-lumbalne ki�me, a bez oš-te�enja centralnog nervnog sistema. Elektrode ovih stimu-latora korištene su u svrhu registracije izazvanih motornihreakcija.

Studije koje su prethodile bavile su se posrednim spe-kulacijama vezanim za postoje�e razlike u latencijama izaz-vanih odgovora (oko 2 msec) primenom TES i TMS, naštetu poslednje. Ogled na majmunima, sproveden od straneLemonove grupe (14), upu�ivao je na aktivaciju kortikospi-nalnih aksona nekoliko centimetara u dubini moždanog pa-renhima, u slu�aju elektri�ne stimulacije i negde oko samepovršine za magnetnu stimulaciju, svode�i �itavu dilemu nadistalno, odnosno proksimalno mesto inicijacije impulsaduž descedentnih aksona. Suprotno ovome, alternativnoobjašnjenje na osnovu EMG registrovanja poreklom iz po-jedina�nih motornih jedinica (single motor unit recordings)ponudio je Day 1989. godine pripisuju�i razlike latencijatranssinapti�kim mehanizmima aktivacije kortikospinalnih

neurona u slu�aju TMS; pretpostavka koja je odmah postalapoznata pod imenom „hipoteza D i I-talasa“ (D and I-wavehypothesis) (15).

Di Lazzarova studija dala je za pravo poslednjem sta-vu, danas opšteprihva�enoj „hipotezi D i I-talasa“, a istomprilikom utvr�ena je i brzina širenja impulsa duž kortikos-pinalnih puteva, koja kod zdravih osoba iznosi oko 66m/sec (16).

Ovakav pristup predstavlja prekretnicu u pojedinoj fa-zi istraživanja, ali naravno ne može biti ekstenzivno prime-njivan u oglednim postupcima. Budu�i da su ve� tada iscrp-ljene mogu�nosti izvo�enja novih saznanja primenom teh-nike pojedina�nih magnetnih stimulusa, danas sastavnogdela rutinskih dijagnosti�kih neurofizioloških procedura(17), na vrednosti dobijaju razli�iti oblici složenih neinvazi-vnih pristupa. Izme�u njih izdvajaju se pomenuta EMG re-gistrovanja poreklom iz pojedina�nih motornih jedinica, tesparene kombinacije TMS i periferno pobu�enih F-odgovora i H-refleksa (18, 19). Me�utim, nedostatak svihnabrojanih tehnika je da primarno registruju nadražljivostspinalnih motoneurona i nisu u stanju da razlikuju doprino-se direktne i indirektne aktivacije kortikospinalnog trakta uodnosu na promene nadražljivosti zabeležene u spinalnomsegmentu.

Pokazatelji ekscitabilnosti motornog korteksa i provo-dljivosti/integriteta kortikospinalnih projekcija

Pored upoznavanja osnovnih principa širenja impulsaduž nishodnih kortikospinalnih projekcija, interes istraživa-�a pomeren je ka složenijim fiziološkim obrascima organi-zacije motornog korteksa, slede�i iskustva iz ogleda na ži-votinjama.

U pogledu pokazatelja nadražljivosti motornog kortek-sa, primenom TMS, dostupno je nekoliko jednostavnijih ilisloženijih metoda, sa svojstvenim fiziološkim mehanizmimakoji im leže u osnovi:

P r a g m o t o r n o g p o d r a ž a j a (PMP; engl. res-ting motor threshold) odražava stanje nadražljivosti kortiko-korteksnih aksona kontrolisano propusnoš�u jonskih kanalaneuronskih membrana. Neurofarmakološke studije su poka-zale da lekovi koji vrše blokadu voltažno-zavisnih natrijum-skih kanala podižu PMP (20�22), dok na njega ne uti�uagensi koji deluju posredstvom GABA-ergi�kih ili gluta-matergi�kih mehanizama (23, 24). Prema aktuelno važe�impreporukama ovaj pokazatelj se definiše kao minimalni iz-nos intenziteta magnetnog polja (izražen u procentima mak-simalne izlazne snage stimulatora) potreban da u pet od de-set ponavljanih stimulacija izazove motorni evocirani po-tencijal (MEP) amplitude ve�e od 50 μV (25). Raspon nor-mativnih vrednosti ovog pokazatelja kod zdravih osoba kre-�e se u relativno širokom opsegu (26, 27). Najniži PMP je umiši�ima šake, a viši za muskulaturu noge ili proksimalnemiši�e ruke (28). Ove razlike su najverovatnije odraz gusti-ne kortikomotoneuronskih projekcija, koja je najve�a za in-trinzi�ke miši�e šake (29). Verovatno je da PMP predstavljaekvivalent praga za izazivanje I1 talasa, te odgovara mem-

����� 392 ������ � �� ������� ���� 5

branski zavisnoj ekscitabilnosti neurona, primarno kortiko-korteksnih ili talamo-korteksnih vlakana smeštenih presi-napti�ki u odnosu na kortikospinalne neurone 11.

K r i v a „ s t i m u l u s - o d g o v o r “ (engl. stimulus-response curve) prikazuje porast amplitude MEP u skladusa rastu�im intenzitetima pojedina�nih magnetnih pulseva, apredstavlja odraz nadražljivosti �itavog lanca nervnih ele-menata aktivisanih TMS-om, uklju�uju�i kortiko-korteksnai talamo-korteksna vlakna, kortikomotoneuronske �elije ispinalne motoneurone.

Mehanizam koji odre�uje karakteristike ove krive dob-rim delom nije poznat. Ipak je veoma verovatno da nagib iplato krive predominantno generišu kasniji I-talasi, koji sejavljaju isklju�ivo pri intenzitetima stimulacije jasno iznadpraga motornog podražaja (30, 31) (slika 5).

Sl. 5 � Kriva stimulus-oporavak.

Grafikon prikazuje rastu�e amplitude MEP (na ordinati MEP amplitude su prika-

zane u odnosu prema amplitudama M-reakcija izazvanih nakon elektri�ne sti-

mulacije perifernih nerava) pri rastu�im intenzitetima magnetne stimulacije (ap-

scisa – u odnosu prema intenzitetu praga motornog podražaja), kod zdravih dob-

rovoljaca nakon primene pojedina�ne doze optere�enja (20 mg) antidepresiva

novije generacije � sertralina (inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina).

Modifikovano prema Ili� et al., (74).

Epiduralna registrovanja pokazuju da se kasne kompo-nente I-talasa mogu lako suprimirati primenom GABA-ergi�kih anestetika (32�34). Iz toga se može zaklju�iti da sunagib i plato ove krive posebno osetljivi u odnosu na post-sinapti�ke promene nadražljivosti nervnih elemenata aktivi-sanih TMS-om. Sprovedene studije prikazale su pove�anjenagiba krive „stimulus-reakcija“ lekovima koji potencirajuadrenergi�ku transmisiju (dekstroamfetamin, metilfenidat)(35), odnosno smanjenje uz primenu blokatora natrijumskihi kalcijumskih kanala (npr. lamotrigin) ili lekova koji ja�ajuGABA-ergi�ku transmisiju (lorazepam) (22, 36).

Termin korteksni period tišine (cortical silent period)odnosi se na trajanje prekida voljne motorne aktivnosti us-led primene snažnog magnetnog pulsa. Smatra se da je ovavrsta inhibicije, barem u prvom delu trajanja ovog perioda,kontrolisana spinalnim mehanizmima, dok je kasniji deo pr-venstveno upravljan od strane korteksnih mehanizama (37,38). TMS studije, nakon primene CNS-aktivnih agensa, po-kazale su da korteksni period tišine predstavlja odraz dugo-

deluju�ih inhibitornih korteksnih mehanizama posredovanihaktivacijom GABA-B klase receptora (39, 40). Abnormal-nosti ovog pokazatelja utvr�ene su kod nekoliko vrsta obo-ljenja, kao što su Parkinsonova bolest, infarkt mozga i dis-tonija (41�43).

C e n t r a l n o v r e m e m o t o r n o g p r o v o � e -n j a (CVMP, central motor conduction time) predstavljavrednost dobijenu oduzimanjem minimalne latencije kor-teksne reakcije od minimalne latencije spinalno izazvanogMEP-a. Ovo je parametar koji je najviše primenjivan u kli-ni�ke svrhe, iako je njegova senzitivnost neretko dovo�enau pitanje. Primenom magnetne stimulacije u spinalnom ni-vou (ukoliko je re� o kružnom kalemu tipi�no se vrši pola-ganjem centra u predelu trnastog nastavka sedmog vratnogpršljena), CVMP se izra�unava upotrebom formule:CMCT = latencija korteksno izazvanog MEP-a � latencijaspinalno izazvanog MEP-a. Me�utim, alternativno se pri-menjuje i tehnika merenja F-reakcijom, koja se izražavaformulom: CMCT = MEP latencija – (latencija F-reakcije +latencija M-reakcije - 1)/2. Ovaj izraz se smatra preciznijomprocenom CVMP, budu�i da magnetna stimulacija u nave-denom nivou ne vrši podražaj samih alfa-motoneurona upredelu prednjih rogova spinalne medule, ve� nervnih ele-menata spinalnih korena u predelu njihovog izlaska iz intra-vertebralnih otvora na udaljenosti izme�u 2 i 4 cm od telaneurona (44, 45) (slika 6).

Sl. 6 � Prora�unavanje centralnog vremena motornog provo�e-nja prema apsolutnim latencijama MEP izazvanih magnetnomstimulacijom na korteksnom i spinalnom nivou, kao i prime-

nom tzv. perifernog vremena provo�enja (F-metod).

Produženje vrednosti ovog pokazatelja opisano je zarazli�ite ciljne miši�e, a naj�eš�e kod bolesti kao što sumultipla skleroza, mijelopatije razli�itih geneza, infarkt mo-zga i amiotrofi�ka lateralna skleroza (46).

Me�utim, kao modifikacija CVMP poslednjih godinaunapre�ena je tehnika koja pokazuje daleko višu senzitiv-nost, a dozvoljava i procenu kvanitifikacije gubitka broja

���� 5 ������ � �� ������� ����� 393

piramidnih aksona � tehnika trostruke stimulacije (triplestimulation technique) (47). Re� je o složenom neurofizio-loškom modelu gde se primenom dva koliziona vremena unizu od tri sukcesivna stimulusa (prvi � magnetni puls pri-menjen transkorteksno, preostala dva – elektri�ni stimulusiprimenjeni nad optimalnim pozicijama perifernih nerava uvisini ru�nog zgloba i Erbove ta�ke u predelu natklju�nejame) ukidaju efekti tzv. faznog poništenja u seriji nishod-nih pražnjenja, koja duž kortikospinalnih projekcija izazivapojedini magnetni puls. Model je dalje razvijan do nivoa�etvorostruke kolizije (penta-pulsna stimulacija) sa name-rom prevazilaženja perifernog problema tzv. volumne pro-vodljivosti iz regiona susednih miši�a (48).

Studijama mapiranja primenom kalema oblika osmice,tzv. fokalna TMS (fTMS), mogu�e je prikazati somatotopnuorganizaciju motornog homunkulusa. Magnetni pulsevi seprimenjuju nad razli�itim pozicijama na skalpu, u skladu sakoordinatnim sistemom, referentnim prema verteksu, pri�emu se mere amplitude izazvanih MEP-ova (49, 50) (slika7). Relevantni parametri koji definišu mape izazvanih reak-

cija nazivaju se „centar gravitacije“ i „optimalna ta�ka“(hot spot). Ukoliko se prate pozicije ovih pokazatelja zaproksimalne u odnosu na distalne miši�e gornjih ekstremi-teta, one su uglavnom položene u medijalno-lateralnoj ori-jentaciji duž linije centralnog sulkusa. Niz metodološkihzahteva koji su od zna�aja za formiranje aree mape izazva-nih reakcija prevazilaze namenu ovog preglednog rada. Ovaje aplikacija posebnu pažnju zaslužila u brojnim studijamakoje su se bavile funkcijskom reorganizacijom primarnogmotornog korteksa (51), kako u fiziološkim stanjima (52,53), tako i nakon amputacija ekstremiteta (54), kod distoni-�nih poreme�aja (55) i stanja nakon infarkta mozga (56,57).

T e h n i k e s p a r e n i h m a g n e t n i h p u l s e v a(paired-pulse measures): pored navedenih pokazatelja ek-

scitabilnosti motornog korteksa primenom pojedina�nihmagnetnih pulseva, posebna pažnja usmerena je ka mehani-zmima intrakorteksne nadražljivosti primenom sparenihmagnetinih pulseva. Naime, suštinsko zna�enje ovog feno-mena upoznato je u eksperimentima koji su se odnosili naplasti�nu modulaciju motornog korteksa i procese motornogu�enja kao posledice ja�anja ili slabljenja sinapsi dinami�neneuronske mreže (58). Pored toga, budu�i da se tehnikaspecifi�no odnosi na intrakorteksnu ekscitabilnost, elimini-šu�i doprinos drugih nervnih izvora u lancu elemenata kor-tiko-spinalno-motoneuronskog niza, o�ekivanja su usmera-vana ka definisanju specifi�nih obrazaca abnormalne eksci-tabilnosti kod razli�itih neuroloških oboljenja, sa zahvata-njem motornog korteksa.

Osnovni ogledi na životinjama pokazali su da primenapojedina�nog stimulusa na izloženom korteksu ma�aka, ku-ni�a ili majmuna dovodi do redukcije nadražljivosti kortek-snih neurona u trajanju do 300 msec (59). Ovi istraživa�i suzaklju�ili da je ve�i deo efekta prouzrokovan aktivnoš�uintrakorteksnog inhibitornog sistema. Me�utim, nepune tri

decenije kasnije mogu�nost prou�a-vanja ovog fenomena kod ljudi sa-�ekala je razvoj TMS tehnike nein-vazivnog ispitivanja kod ljudi usvesnom stanju.

Ipak, ne možemo da ne ko-mentarišemo zna�enje ovih ranihogleda na životinjama, u pore�enjusa inhibicijom zabeleženom kodljudi. Ovo se, ve� u samom po�etkupokušalo objasniti simultanom akti-vacijom ekscitatornih i inhibitornihveza, što otežava pouzdanu procenutrajanja inhibicije (60). Intraopera-tivna epiduralna registrovanja no-vijeg datuma (31), sa nivoa cervi-kalne medule, prikazala su da S1magnetni stimulus iznad praga in-tenziteta inhibiše kortikospinalnapražnjenja koja su tako�e prouzro-kovana S2 magnetnim stimulusomiznad praga �ak i ukoliko su ISI iz-

nosili izme�u 100 i 200 ms. Ovaj tip inhibicije u najve�ojmeri se odnosi na kasne I-talase u okviru višestrukih des-cendentnih pražnjenja, sugerišu�i da je i inhibicija sparenimstimulusima i za kombinacije magnetnih pražnjenja iznadpraga kontrolisana od strane intrakorteksnih inhibitornihmehanizama. Veoma je verovatno da ovaj tip inhibicije spa-renim stimulusima odgovara ranim studijama sa intra�elij-skim registrovanjem koja su prikazala facilitaciju pra�enudugotrajnom inhibicijom (150�300 ms) piramidnih �elijanakon snažne elektri�ne stimulacije (61).

Dakle, radi ispitivanja nadražljivosti motornog kortek-sa Rothwellova grupa 1991. godine uvodi TMS primenomsparenih stimulusa (paired-puls technique) (62). Re� je ostandardnoj fiziološkoj tehnici, ve� ranije primenjivanoj u

Sl. 7 � Mapiranje motornog korteksa primenom TMS-a.Na desnoj polovini slike prikazana je mreža stimulisanih ta�aka sa pripadaju�im MEP-ovima, pri �emu su

koordinate referentne u odnosu na vertex, za prvi interosealni dorzalni miši� kao ciljni.

����� 394 ������ � �� ������� ���� 5

studijama nadražljivosti perifernih nerava, koja testira efe-kat prvog pulsa (stimulusa) na veli�inu (amplitudu, areal)reakcije dobijene drugim pulsom. Ovaj metod se neretkonaziva i „obrazac uslovljavaju�eg i test stimulusa“ (conditi-oning-test design). U�inci koji se beleže zavisni su od: in-tenziteta prvog ili tzv. uslovljavaju�eg stimulusa (S1), in-tenziteta drugog, odnosno test stimulusa (S2) i intervala kojirazdvaja ove sukcesivne stimuluse (tzv. interstimulusni in-terval – ISI). Pretpostavlja se da razli�iti intenziteti stimula-cije (svakog stimulusa posebno) i vremenska konstanta kojaih vezuje, aktivišu razli�ite neuronske krugove.

U fiziološkim i patofiziološkim studijama danas se ek-stenzivno primenjuju ovi principi sparene stimulacije, pri�emu je izveden �itav niz razli�itih pristupa:

� postupak sparene TMS u kratkim ISI izme�u 1�20ms (S1 < S2), primenom uslovljavaju�eg stimulusa ispodpraga (S1) i test stimulusa iznad praga (S2), kroz isti sti-mulativni kalem (slika 8);

- inhibitorni efekti za ISI = 1�5 msec, facilitatorni zaISI = 7�20 msec (63);

- namena – ispitivanje nadražljivosti kortiko-korteksnih inhibitornih i facilitatornih neuronskih krugovakoji se dalje projektuju na kortikospinalne neurone;

� facilitatorne interakcije I-talasa u ultrakratkim ISI(0,5�6 msec) (S1 > S2, S1 ~ S2), primenom uslovljavaju�egstimulusa iznad praga i test stimulusa ispod praga (64) ilidva stimulusa oko vrednosti praga (65), kroz isti stimulativ-ni kalem;

- facilitatorne interakcije za ISI = 1,1�1,5 ms, 2,3�2,9ms i 4,1�4,4 ms;

- namena – ispitivanje facilitatornih intrakorteksnihsinapti�kih mehanizama odgovornih za nastajanje I-talasa;

� postupak sa primenom dva stimulusa iznad praga(S1 ~ S2 > RMT) u dužim ISI (10�250 msec) (66, 67);

- inhibitorni efekti za ISI = 50�200 msec, facilitatorniza ISI = 10�30 msec;

- namena – ispitivanje facilitacije i inhibicije sparenimstimulusima primarno uslovljene intrakorteksnim facilita-tornim i inhibitornim mehanizmima operativnim pri dugimISI;

� sparena stimulacija kroz dva kalema položena naodvojenim pozicijama na skalpu (68);

- maksimalna interhemisferi�ka inhibicija za šaku uISI = 8�12 msec

- namena – ispitivanje mehanizama interkorteksne(transkalozalne) inhibicije;

� inhibicija sparenim stimulusima i facilitacija spare-nim stimulusima, uz primenu kratkih interstimulusnih inter-vala (1�5 msec za inhibiciju, odnosno 7�20 za facilitaciju)predstavljaju mere trans-sinapti�ke nadražljivosti posredo-vane i regulisane neurotransmiterima GABA i glutamatom(22, 40, 60);

� facilitacija I-talasa odnosi se nafacilitaciju pojedinih komponenti MEP,vi�a se pri veoma kratkim ISI (0,5�6msec) i kontrolisana je putem aktivnostiGABA-A receptora (69).

Neurofarmakološke studije sa

primenom TMS

Postoji više razloga što je TMS pos-tupak primenom sparenih stimulusa širokoprimenjivan i u neurofarmakološkim ek-sperimentima: od sistematskih istraživanjauticaja razli�itih neurotransmiterskih me-hanizama na nadražljivost motornog kor-teksa (22), do pokušaja definisanja dejstvapojedinih farmakoloških agenasa u patolo-škim stanjima (70).

�itav niz studija bavio se procenomakutnih efekata CNS-aktivnih lekova naintrakorteksnu inhibiciju i facilitaciju. Sveove studije sprovedene su na zdravim is-pitanicima koji su, naj�eš�e, bili izloženi

efektima samo pojedina�nih doza leka (tzv. doze optere�e-nja). Pre uzimanja leka merene su ICI i ICF, i naknadno na-kon uzimanja, jednom ili više puta, što je bilo usaglašeno safarmakokineti�kim svojstvima leka. U skladu sa važe�omhipotezom, prema kojoj ICI i ICF odražavaju nadražljivostinhibitornih i ekscitatornih trans-sinapti�kih mehanizamamotornog korteksa, mogu�e je zaklju�iti:

� farmakološko ja�anje transmisije posredovane GABA-A receptorima podsti�e ja�anje ICI, a slabljenje ICF (36);

� blokatori NMDA-receptora, antagonisti glutamata(klju�nog ekscitatornog neurotransmitera u CNS-u sisara)tako�e ja�aju ICI, a slabe ICF (23,71);

� autoinhibicija posredovana aktivacijom GABA-Breceptora (lokalizovani na presinapti�kim terminalima inhi-bitornih interneurona) vodi ka slabljenju ICI;

Sl. 8 � Shematski prikaz protokola sparene TMS sa ISI izme�u 1 i 15 ms.

U gornjem levom delu slike punom linijom je prikazana izazvana reakcija nakon primene pojedina�nog

test pulsa intenziteta iznad praga. MEP obeležen isprekidanom linijom predstavlja reakciju nakon primene

sparene stimulacije, pri �emu je uslovljavaju�i stimulus ispod praga intenziteta – inhibitorni efekat.

���� 5 ������ � �� ������� ����� 395

� agonisti dopaminergi�kih receptora ja�aju ICI i slabeICF; smatra se da pošto ovi lekovi deluju prvenstveno nadopaminske receptore unutar bazalnih ganglija, ovi podacimogu biti od posebnog zna�aja u interpretaciji zabeleženihabnormalnosti nadražljivosti motornog korteksa kod boles-nika sa Parkinsonovom bolesti (72);

� antagonisti dopaminskih (D2) receptora, poput halo-peridola, slabe ICI i poja�avaju ICF (72, 73);

� selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotoni-na pokazuju složeno preoblikovanje nadražljivosti motor-nog korteksa sa slabljenjem ICF (74);

� antinoradrenergi�ki lekovi (alfa-2-adrenoreceptorskiagonist guanfacin) redukuju korteksnu ekscitabilnost reduk-cijom intrakorteksne facilitacije i ja�anjem inhibicije (75);

� kod antiepileptika (karbamazepin, fenitoin) koji de-luju na kontrolu propusnosti jonskih kanala, ali ne posedujui zna�ajnije modulatorno delovanje na bilo koji od neurot-ransmiterskih sistema, izostaju u�inci na ICI i ICF (20, 22).

Primena metode transkranijumske magnetne

stimulacije u klini�koj neurofiziologiji

Nakon delimi�nog upoznavanja sa mehanizmima nas-tanka I-talasa, odnosno uvo�enja mogu�nosti pra�enja inhi-bitornih i facilitatornih u�inaka na motornom korteksu, us-ledile su studije gde je ova metoda upotrebljavana za višenamena:

� prou�avanje obrazaca disfunkcije u pojedina�nimneurološkim entitetima, koji podrazumevaju zahvatanjemotornog korteksa, ili areala mozga koji se projektuju upravcu motornog korteksa;

� prou�avanje efekata lekova sa specifi�nim delova-njem na odgovaraju�e neurotransmiterske sisteme, uklju�e-ne u kontrolu nadražljivosti motornog korteksa.

Metoda kojom su testirani poreme�aji obrazaca intra-korteksne inhibicije i facilitacije kod bolesnika sa neurološ-kim ili psihijatrijskim oboljenjima do danas je uklju�ivalaobolele od neurodegenerativnih oboljenja (Parkinsonovabolest, Huntingtonova bolest, distonije, progresivna supra-nukleusna paraliza) (76�78) od epilepti�kih sindroma(79�81), amiotrofi�ke lateralne skleroze (82, 83), migrene(84), Tourretovog sindroma (85), opsesivno-kompulzivnihporeme�aja (86) i druga stanja. Nažalost, rezultati ovih is-traživanja nam ukazuju, da bi redukcija intrakorteksne inhi-bicije predstavljala nespecifi�nu abnormalnost, budu�i da jepotvr�ena u širokom spektru ispitanih oboljenja. Dakle,uprkos visokoj senzitivnosti ovog pristupa, nalaz oslabljeneintrakorteksne inhibicije za sada ne može biti adekvatnoprotuma�en u dijagnosti�ke svrhe.

Me�utim, u svim navedenim studijama nijednom nijezapažen efekat poja�ane intrakorteksne inhibicije. Mogu�eje da ovo predstavlja posledicu individualnog uskla�ivanjaoptimalno efikasnog uslovljavaju�eg S1 stimulusa, teeventualno ispoljavanje efekta „zaravnjenja“ (floor effect).O�ekivanja su usmerena ka novim TMS protokolima pri-menom sparenih pulseva, koji, za razliku od prethodnih, po-�ivaju na variranju intenziteta pojedina�nog pulsa (87).

Ovakav pristup je prve rezultate ve� ostvario u fiziološkojstudiji asimetrije korteksne ekscitabilnosti kod zdravihosoba, gde je ostvaren diskriminatorni u�inak, ina�e nep-repoznatljiv primenom konvencionalnih obrazaca stimula-cije (88). Kao dodatni problem u tuma�enju nalaza trebarazmatrati i efekat primenjivanih lekova u nekim od stu-dija gde su testirani neurološki bolesnici, budu�i da je npr.zapažen delimi�ni oporavak smanjenja intrakorteksne in-hibicije kod obolelih od Parkinsonove bolesti, kada su te-stirani u on i off fazama. Ali, tako�e, ostaje i mogu�nostda oboleli od Parkinsonove bolesti, kao i od pojedinih ob-lika specifi�nih distonija, nemaju sposobnost potpune re-laksacije ciljnih miši�a, što dodatno može uticati na ispo-ljavanje inhibicije (43).

Kako je ustanovljeno klju�nim ogledima u ovoj oblasti(63, 65, 87, 89), veoma je verovatno da inhibicija predstav-lja složenu pojavu koja uklju�uje snažne inhibitorne i sla-bije ekscitatorne mehanizme, tako da slabljenje intrakortek-sne inhibicije, kakva je ve� zapažena u brojnim klini�kimstudijama, može predstavljati bilo slabljenje inhibitornih,bilo poja�anje ekscitatornih ili kombinaciju oba mehanizma.

Me�utim, aktuelno primenjive aplikacije koje zaslu-žuju pažnju svakog klini�ara, pre svega se odnose na neko-liko entiteta:

� a m i o t r o f i j s k a l a t e r a l n a s k l e r o z a �pored klasi�nih klini�kih prezentacija koje još u ranom tokubolesti, ve� nakon klini�kog pregleda, ostavljaju malo mestasumnji o kojem je oboljenju re�, re�e se pojavljuju slu�ajevisa predominatno ispoljenom fenomenologijom lezije peri-fernog motornog neurona, gde tehnika motornih evociranihpotencijala (MEP) nudi testiranje integriteta kortikospinal-nih projekcija (90). Studije novijeg datuma, primenomTMS-a, potvr�uju da je generalno uzevši CVMP lako, doumereno produžen, a veoma �esto i normalan (91);

� c e r v i k s n a i t o r a k s n a m i j e l o p a t i j a –u slu�ajevima spondilotskih mijelopatija opisan je visokprocenat abnormalnosti centralnog vremena motornog pro-vo�enja, uz relativno produženo trajanje MEP-a (temporal-na disperzija odgovora) i sniženu amplitudu. Usporenje tzv.centralne provodljivosti ponekad može biti prime�eno kaorana manifestacija medularne kompresije, �ak i pre ispolja-vanja pouzdanih morfoloških abnormalnosti na MRI pre-gledu (92�94);

� m u l t i p l a s k l e r o z a – u dijagnostici MEP seupotrebljavaju sa namenom detekcije supklini�ke lezijekortikospinalnih traktova. U ovu svrhu naj�eš�e se upotreb-ljava merenje centralnog vremena motornog provo�enja(95�98), ali zbog relativno ograni�ene senzitivnosti ove te-hnike Magistrisova tehnika trostruke stimulacije, koja omo-gu�ava kvantifikaciju gubitka broja kortikospinalnih akso-na, ostvarila je zna�ajan dijagnosti�ki doprinos (47);

� p s i h o g e n a p a r a l i z a – TMS studije unapre-�uju i ubrzavaju dijagnostiku psihogenih slabosti budu�i danakon urednog nalaza klini�ari postaju sigurni u pogledufunkcionalnog integriteta kortikospinalnih projekcija, te,ukoliko su delovi perifernog nervnog sistema intaktni, u od-

����� 396 ������ � �� ������� ���� 5

govaraju�em dijagnosti�kom kontekstu zaklju�ak je jasan(99�101);

� B e l l o v a p a r a l i z a – primena TMS-a ve� uprvim danima nakon razvoja slabosti omogu�ava topograf-sku lokalizaciju budu�i da je u slu�aju tipi�ne Bellove para-lize intrakanalikulski deo nerva hipoekscitabilan, što seprimenom klasi�ne elektri�ne stimulacije distalnog seg-menta facijalnog nerva u predelu stilomastoidnog otvoradoznaje tek 4�5. dana (102�104);

� l e z i j a s p i n a l n e m e d u l e – TMS kao prvonudi doprinos u proceni stepena lezije ki�mene moždine(kompletna vs. parcijalna). Pored toga, nagovešteno je daova tehnika može predstavljati i prognosti�ki indikator upogledu oporavka motorne funkcije ve� u akutnim stadiju-mima nakon ošte�enja/povrede ki�mene moždine, što zah-teva dalje prou�avanje (105, 106);

� i n t r a o p e r a t i v n o p r a � e n j e (intraoperati-ve monitoring) – tehnika se primenjuje u cilju pra�enjamotornih funkcija i prevencije razvoja klini�kog deficitatokom hirurških operacija, pre svega spinalne medule, ali imotornog korteksa (107). Metoda je od posebnog zna�ajau toku hirurških intervencija tipa resekcije tumora ki�me-ne moždine, AV malformacija sa zahvatanjem motornogkorteksa i supkorteksnih motornih puteva. Tokom ovihprocedura prednost se daje TES nasuprot TMS tehnici, uzregistrovanje pomo�u intraduralnih elektroda budu�i da jeelektri�na stimulacija nezavisna od vrste primenjenoganestetika. Ipak, upotrebom ketamina, fentanila ili poseb-nih tehnika temporalne sumacije mogu�e je uz TMS dobitipouzdane rezultate;

� d e t e k c i j a p r o k s i m a l n i h p r o v o d n i hb l o k o v a � u slu�ajevima ste�enih demijelinizacionih poli-neuropatija prisustvo multiplih konduktivnih blokova pred-stavlja jedan od suštinskih dijagnosti�kih kriterijuma. Me�u-tim, nivo proksimalnog segmenta perifernog motornog neuro-na teško je dostupan stimulaciji, te ova vrsta informacija os-taje van domašaja rutinske klini�ke neurodijagnostike. Poje-dini pristupi podrazumevaju visokovoltažnu perkutanu elek-

tri�nu stimulaciju ili elektri�ni stimulus oslobo�en posreds-tvom iglene elektrode plasirane u neposrednu blizinu korenaživca. Obe metode su izuzetno bolne i neprijatne (108). Zbogtoga se magnetna stimulacija nametnula kao efikasan i pouz-dan metod u vršenju ove procene, zasnovana na razlikama

latencijama izme�u centralnog vremena motornog provo�enjamerenog metodom magentne stimulacije ili prora�unavanjemna osnovu latencije F-reakcije (vidi sekciju o centralnomvremenu motornog provo�enja) (109).

Repetitivna transkranijumska magnetna

stimulacija

Za razliku od primene pojedina�nih magnetnih pulse-va, protokoli repetitivne TMS (rTMS) podrazumevaju oslo-ba�anje serije pulseva tokom nekoliko desetina milisekundido nekoliko sekundi, ili �ak i minuta, uz frekvenciju 1�50Hz (u pojedinim protokolima su �ak primenjene i frekven-cije od 100 Hz). Naravno da dugotrajnija primena rTMSpodrazumeva niže intenzitete i frekvencije stimulacije, o�emu su usvojeni striktni protokoli bezbednosti (110).

U ovoj vrsti stimulativnih paradigmi efekat pojedina�-nih pulseva mehanizmom temporalne sumacije vodi kaznatnim promenama neuralne aktivnosti, koje u suprotnomizostaju. Raznovrsni protokoli do sada su primenjivani uprou�avanju motornog sistema (porast ili redukcija nadraž-ljivosti motornog korteksa, produženo trajanje korteksnogperioda tišine, ometanje izvo�enja kompleksnih voljnih po-kreta) (111�114), vizuelnog sistema (produženje vremenaobrade informacija u regionu okcipitalnog korteksa, kon-tralateralna vizuelna ekstinkcija, redukcija nadražljivosti vi-zuelnog korteksa) (115, 116), somatosenzornog sistema (in-dukcija senzornih parestezija, ometanje taktilnih senzacija)(117), senzorimotorne integracije (ometanje govorne funk-cije, ometanje procesa radne memorije, facilitacija analog-nih oblika zaklju�ivanja, modulacija procesa pažnje) (118) iemocionalnih stanja (modulacija afekta u pravcu poboljša-nja ili sniženja raspoloženja) (119, 120).

Terapijski modaliteti TMS

Uprkos �injenici da je TMS kao neurodijagnosti�kaaplikacija razvijen ve� 1993. godine, po prvi put je ovametoda kao terapijski modalitet primenjena u otvorenoj stu-diji le�enja depresije (121) (slika 9). Od tada do danas

rTMS je višekratno testirana u tretmanu tzv. major depresi-je, a samo su pojedini autori procenjivali efikasnost posred-stvom kontrolisanih studija, primenom tzv. lažne (sham)stimulacije (122�125). Iako su primenjivani na relativnomalim uzorcima, kontrolisane studije pokazuju zna�ajan

Sl. 9 � Shematski prikaz protokola repetitivne TMS namenjenog tretmanu depresivnih poreme�aja.

Nizovi visokofrekvetnih magnetnih pulseva (5�20 Hz) primenjuju se jednom u minuti tokom 20 minuta, na poziciji skalpa iznad regiona levog dorzolateralnog

prefrontalnog korteksa, pri intenzitetu od oko 80% praga motornog podražaja. Bolesnici primaju 10 tretmana tokom dvonedeljnog perioda.

���� 5 ������ � �� ������� ����� 397

antidepresivni efekt aktivne rTMS. Problemi u proceni efi-kasnosti proizilaze iz izvesne selekcije bolesnika u pravcutežih oblika farmakorezistentnih depresija, te adekvatnomesto ove nove metode u psihijatriji zahteva sprovo�enjemulticentarske studije na velikom uzorku koja se još uveko�ekuje. Metoda je sporadi�no primenjivana u tretmanushizofrenih (126), opsesivno-kompulzivnih (127) i posttra-umatskih stresnih poreme�aja (128).

Pored ove „psihijatrijske“ indikacije, rTMS metod jena više na�ina tražio svoje mesto u terapijskom domenu ne-uroloških oboljenja. Do danas su publikovane studije gde jeovaj pristup, sa više ili manje uspeha, upotrebljavan u tret-manu Parkinsonove bolesti (129, 130), zadatak-specifi�nihdistonija (131), prekidanju tremora (132), ublažavanju spa-sticiteta (133), kontroli hroni�nih bolnih stanja (134) i redu-kciji broja epilepti�kih napada (135, 136).

Uloga TMS u prou�avanju plasti�nih promena

motornog korteksa

U poslednjoj dekadi velika pažnja posve�ena je novomkonceptu funkcijske reorganizacije korteksa kod odraslih si-sara, za koju se smatra da donosi zna�ajne implikacije zabudu�e protokole rehabilitacije, prvenstveno motornih fun-kcija (137). Mehanizmi ove reorganizacije mogu se izu�a-vati na više nivoa: �elijskom, sinapti�kom i regionalnom(odnosi se na promene funkcija �itavih neuronskih popula-cija), od �ega je do danas, isklju�ivo poslednji, ispitivan na

zdravim ljudima in vivo (138). Primenom neinvazivnih neu-roimaging tehnika (funkcionalna MRI) u ovoj oblasti jeostvaren zna�ajan doprinos, ali nasuprot superiornoj pros-tornoj rezoluciji ove tehnike vremenska rezolucija je veomaograni�ena. Stoga je regionalna reorganizacija, ili tzv. rep-rezentativna plasti�nost, u velikoj meri testirana primenomTMS-a. U najširem smislu ispitivan je primarni motornikorteks, budu�i da su efekti TMS-a iz ovog regiona lakomerljivi posredstvom MEP amplituda.

Studije plasti�nosti usko su metodološki u vezi sa teh-nikom TMS mapiranja koja je ve� napred opisana, ali nesamo s njom. Poslednjih godina razvijeni su tzv. induktivniprotokoli asocijativnog plasticiteta, primenom kojih eksci-tabilnost motornog korteksa može biti aferentno modulisanasparivanjem elektri�nog podražaja nad perifernim nervomsa TMS-om (139). Ovi procesi dovode se u vezu sa proce-sima nalik dugoro�noj potencijaciji i dugoro�noj depresiji(long-term potentiation; long-term depression), �elijskimmehanizmima koji leže u osnovi procesa u�enja i memorije(140). Daljim ispitivanjima mogu�nosti ovih induktivnihprotokola kod ljudi ste�ena su saznanja prema kojima seefekti mogu blokirati primenom NDMA antagonista (deks-trometorfan) ili antagonista voltažno-zavisnih kalcijumskihkanala (nimodipin) (141), a paralelnom primenom protokolauz procese motornog u�enja utvr�eno je da mehanizmi nalikdugoro�noj potencijaciji leže u osnovi procesa usvajanjanovih motornih veština (142).

L I T E R A T U R A

1. Rothwell JC. Techniques and mechanisms of action oftranscranial stimulation of the human motor cortex. JNeurosci Methods 1997; 74(2): 113�22.

2. Patton HD, Amassian VE. Single and multiple-unitanalysis of cortical stage of pyramidal tract activation.J Neurophysiol 1954; 17(4): 345�63.

3. Gualtierotti T, Paterson AS. Electrical stimulation ofthe unexposed cerebral cortex. J Physiol 1954; 125(2):: 278�91.

4. Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebralcortex in the intact human subject. Nature 1980;285(5762): 227.

5. Burke D, Hicks R. Corticospinal volleys underlying theEMG responses to transcranial stimulation of the hu-man motor cortex. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol Suppl 1999; 49: 226�32.

6. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasivemagnetic stimulation of human motor cortex. Lancet1985; 1(8437): 1106�7.

7. Magistris MR, Rosler KM, Truffert A, Myers JP. Tran-scranial stimulation excites virtually all motor neuronssupplying the target muscle. A demonstration and amethod improving the study of motor evoked poten-tials. Brain 1998; 121(Pt 3): 437�50.

8. Kiers L, Cros D, Chiappa KH, Fang J. Variability ofmotor potentials evoked by transcranial magneticstimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol1993; 89(6): 415�23.

9. Kernell D, Chien-Ping WU. Responses of the pyrami-dal tract to stimulation of the baboon's motor cortex. JPhysiol 1967; 191(3): 653�72.

10. Rosenthal J, Waller HJ, Amassian VE. An analysis ofthe activation of motor cortical neurons by surfacestimulation. J Neurophysiol 1967; 30(4): 844�58.

11. Ziemann U, Hallett M. Basic neurophysiological studieswith TMS. In: George MS, Belmaker RH, editors. Tran-scranial magnetic stimulation in neuropsychiatry. Wash-ington, DC: American Psychiatric Press; 2000. p. 45�98.

12. Amassian VE, Deletis V. Relationships between animaland human corticospinal responses. ElectroencephalogrClin Neurophysiol Suppl 1999; 51: 79�92.

13. Boyd SG, Rothwell JC, Cowan JM, Webb PJ, MorleyT, Asselman P, et al. A method of monitoring functionin corticospinal pathways during scoliosis surgery witha note on motor conduction velocities. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 1986; 49(3): 251�7.

14. Edgley SA, Eyre JA, Lemon RN, Miller S. Excitation ofthe corticospinal tract by electromagnetic and electrical

����� 398 ������ � �� ������� ���� 5

stimulation of the scalp in the macaque monkey. JPhysiol 1990; 425: 301�20.

15. Day BL, Dressler D, Maertens de Noordhout A, Mars-den CD, Nakashima K, Rothwell JC, et al. Electric andmagnetic stimulation of human motor cortex: surfaceEMG and single motor unit responses. J Physiol 1989;412: 449�73.

16. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Insola A, MazzoneP, Tonali P, et al. Direct recordings of descendingvolleys after transcranial magnetic and electric motorcortex stimulation in conscious humans. Electroen-cephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999; 51: 120�6.

17. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Ferrara L, Sat-urno E, Pilato F, et al. The diagnostic value of motorevoked potentials. Clin Neurophysiol 1999; 110(7):: 1297�307.

18. Cowan JM, Day BL, Marsden C, Rothwell JC. The ef-fect of percutaneous motor cortex stimulation on H re-flexes in muscles of the arm and leg in intact man. JPhysiol 1986; 377: 333�47.

19. Mercuri B, Wassermann EM, Manganotti P, Ikoma K,Samii A, Hallett M. Cortical modulation of spinal ex-citability: an F-wave study. Electroencephalogr ClinNeurophysiol 1996; 101(1): 16�24.

20. Chen R, Samii A, Canos M, Wassermann EM, HallettM. Effects of phenytoin on cortical excitability in hu-mans. Neurology 1997; 49(3): 881�3.

21. Mavroudakis N, Caroyer JM, Brunko E, Zegers de BeylD. Effects of diphenylhydantoin on motor potentialsevoked with magnetic stimulation. ElectroencephalogrClin Neurophysiol 1994; 93(6): 428�33.

22. Ziemann U, Lonnecker S, Steinhoff BJ, Paulus W. Ef-fects of antiepileptic drugs on motor cortex excitabilityin humans: a transcranial magnetic stimulation study.Ann Neurol 1996; 40(3): 367�78.

23. Liepert J, Schwenkreis P, Tegenthoff M, Malin JP. Theglutamate antagonist riluzole suppresses intracorticalfacilitation. J Neural Transm 1997; 104(11�12):: 1207�14.

24. Ziemann U, Chen R, Cohen LG, Hallett M. Dextro-methorphan decreases the excitability of the humanmotor cortex. Neurology 1998; 51(5): 1320�4.

25. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, Caramia MD,Caruso G, Cracco RQ, et al. Non-invasive electricaland magnetic stimulation of the brain, spinal cord androots: basic principles and procedures for routine clini-cal application. Report of an IFCN committee. Electro-encephalogr Clin Neurophysiol 1994; 91(2): 79�92.

26. Cicinelli P, Traversa R, Bassi A, Scivoletto G, RossiniPM. Interhemispheric differences of hand muscle rep-resentation in human motor cortex. Muscle Nerve1997; 20(5): 535�42.

27. Mills KR, Nithi KA. Corticomotor threshold to mag-netic stimulation: normal values and repeatability.Muscle Nerve 1997; 20(5): 570�6.

28. Abbruzzese G, Assini A, Buccolieri A, Schieppati M,Trompetto C. Comparison of intracortical inhibitionand facilitation in distal and proximal arm muscles inhumans. J Physiol 1999; 514(Pt 3): 895�903.

29. Porter R, Lemon RN. Corticospinal function and vol-untary movement. New York: Oxford University Press;1993.

30. Di Lazzaro V, Restuccia D, Oliviero A, Profice P, Fer-rara L, Insola A, et al. Magnetic transcranial stimula-tion at intensities below active motor threshold acti-vates intracortical inhibitory circuits. Exp Brain Res1998; 119(2): 265�8.

31. Nakamura H, Kitagawa H, Kawaguchi Y, Tsuji H. In-tracortical facilitation and inhibition after transcranialmagnetic stimulation in conscious humans. J Physiol1997; 498(Pt 3): 817�23.

32. Burke D, Hicks R, Gandevia SC, Stephen J, WoodforthI, Crawford M. Direct comparison of corticospinalvolleys in human subjects to transcranial magnetic andelectrical stimulation. J Physiol 1993; 470: 383�93.

33. Hicks R, Burke D, Stephen J, Woodforth I, CrawfordM. Corticospinal volleys evoked by electrical stimula-tion of human motor cortex after withdrawal of volatileanaesthetics. J Physiol 1992; 456: 393�404.

34. Kitagawa H, Nakamura H, Kawaguchi Y, Tsuji H, Sa-tone T, Takano H, et al. Magnetic-evoked compoundmuscle action potential neuromonitoring in spine sur-gery. Spine 1995; 20(20): 2233�9.

35. Ili� TV, Korchounov A, Ziemann U. Methylphenidatefacilitates and disinhibits the motor cortex in intacthumans. Neuroreport 2003; 14(5): 773�6.

36. Ziemann U, Lonnecker S, Steinhoff BJ, Paulus W. Theeffect of lorazepam on the motor cortical excitability inman. Exp Brain Res 1996; 109(1): 127�35.

37. Chen R, Lozano AM, Ashby P. Mechanism of the silentperiod following transcranial magnetic stimulation.Evidence from epidural recordings. Exp Brain Res1999; 128(4): 539�42.

38. Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuronexcitability during the silent period after corticalstimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol1991; 81(4): 257�62.

39. Siebner HR, Dressnandt J, Auer C, Conrad B. Con-tinuous intrathecal baclofen infusions induced amarked increase of the transcranially evoked silent pe-riod in a patient with generalized dystonia. MuscleNerve 1998; 21(9): 1209�12.

40. Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, Benecke R, Clas-sen J. Differential effects on motorcortical inhibition

���� 5 ������ � �� ������� ����� 399

induced by blockade of GABA uptake in humans. JPhysiol 1999; 517(Pt 2): 591�7.

41. Filipovi� SR, Ljubisavljevi� M, Svetel M, Milanovi� S,Ka�ar A, Kosti� VS. Impairment of cortical inhibitionin writer's cramp as revealed by changes in electro-myographic silent period after transcranial magneticstimulation. Neurosci Lett 1997; 222(3): 167�70.

42. Classen J, Schnitzler A, Binkofski F, Werhahn KJ, KimYS, Kessler KR, et al. The motor syndrome associatedwith exaggerated inhibition within the primary motorcortex of patients with hemiparetic. Brain; 120(Pt 4):: 605�19.

43. Berardelli A, Rona S, Inghilleri M, Manfredi M. Corti-cal inhibition in Parkinson's disease. A study withpaired magnetic stimulation. Brain 1996; 119(Pt 1):: 71�7.

44. Maccabee PJ, Amassian VE, Eberle LP, Rudell AP,Cracco RQ, Lai KS, et al. Measurement of the electricfield induced into inhomogeneous volume conductorsby magnetic coils: application to human spinal neuro-geometry. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;81(3): 224�37.

45. Samii A, Luciano CA, Dambrosia JM, Hallett M. Cen-tral motor conduction time: reproducibility and discom-fort of different methods. Muscle Nerve 1998; 21(11):1445�50.

46. Rossini PM, Rossi S. Clinical applications of motorevoked potentials. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1998; 106(3): 180-94.

47. Magistris MR, Rosler KM, Truffert A, Landis T, HessCW. A clinical study of motor evoked potentials usinga triple stimulation technique. Brain 1999; 122(Pt 2):: 256�79.

48. Ziemann U, Ili� TV, Alle H, Meintzschel F. Cortico-motoneuronal excitation of three hand muscles deter-mined by a novel penta-stimulation technique. Brain2004; 127(Pt 8): 1887�98.

49. Cohen LG, Bandinelli S, Topka HR, Fuhr P, Roth BJ,Hallett M. Topographic maps of human motor cortex innormal and pathological conditions: mirror movements,amputations and spinal cord injuries. Electroencepha-logr Clin Neurophysiol Suppl 1991; 43: 36�50.

50. Wassermann EM, McShane LM, Hallett M, Cohen LG.Noninvasive mapping of muscle representations in hu-man motor cortex. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1992; 85(1): 1�8.

51. Chen R, Anastakis DJ, Haywood CT, Mikulis DJ,Manktelow RT. Plasticity of the human motor systemfollowing muscle reconstruction: a magnetic stimula-tion and functional magnetic resonance imaging study.Clin Neurophysiol 2003; 114(12): 2434�46.

52. Pearce AJ, Thickbroom GW, Byrnes ML, MastagliaFL. Functional reorganisation of the corticomotor pro-

jection to the hand in skilled racquet players. Exp BrainRes 2000; 130(2): 238�43.

53. Liepert J, Tegenthoff M, Malin JP. Changes of corticalmotor area size during immobilization. Electroen-cephalogr Clin Neurophysiol 1995; 97(6): 382�6.

54. Schwenkreis P, Pleger B, Cornelius B, Weyen U,Dertwinkel R, Zenz M, et al. Reorganization in the ip-silateral motor cortex of patients with lower limb am-putation. Neurosci Lett 2003; 349(3): 187�90.

55. Thickbroom GW, Byrnes ML, Stell R, Mastaglia FL.Reversible reorganisation of the motor cortical repre-sentation of the hand in cervical dystonia. Mov Disord2003; 18(4): 395�402.

56. Delvaux V, Alagona G, Gerard P, De Pasqua V, Pen-nisi G, de Noordhout AM. Post-stroke reorganization ofhand motor area: a 1-year prospective follow-up withfocal transcranial magnetic stimulation. Clin Neuro-physiol 2003; 114(7): 1217�25.

57. Cramer SC, Bastings EP. Mapping clinically relevantplasticity after stroke.Neuropharmacology 2000; 39(5):: 842�51.

58. Jacobs KM, Donoghue JP. Reshaping the cortical mo-tor map by unmasking latent intracortical connections.Science 1991; 251(4996): 944�7.

59. Krnjevi� K, Randi� M, Straughan DW. An inhibitoryprocess in the cerebral cortex. J Physiol 1966; 184(1):: 16�48.

60. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, Day BL, Thomp-son PD, Ferbert A, et al. Corticocortical inhibition inhuman motor cortex. J Physiol 1993; 471: 501�19.

61. Baumgartner G, Creutzfeldt O, Schoen L. Reaction ofsingle neurons of the sensory motor cortex after elec-trical stimulation. I. Inhibition and excitation after di-rect and contralateral single stimulation. Arch PsychiatrNervenkr Z Gesamte Neurol Psychiatr 1956; 194(6):: 597�619. (German)

62. Kujirai T, Sato M, Rothwell JC, Cohen LG. The effectof transcranial magnetic stimulation on median nervesomatosensory evoked potentials. ElectroencephalogrClin Neurophysiol 1993; 89(4): 227�34.

63. Ziemann U, Rothwell JC, Ridding MC. Interactionbetween intracortical inhibition and facilitation in hu-man motor cortex. J Physiol 1996; 496(Pt 3): 873�81.

64. Ziemann U, Tergau F, Wischer S, Hildebrandt J, Pau-lus W. Pharmacological control of facilitatory I-waveinteraction in the human motor cortex. A paired tran-scranial magnetic stimulation study. Electroencepha-logr Clin Neurophysiol 1998; 109(4): 321�30.

65. Tokimura H, Ridding MC, Tokimura Y, Amassian VE,Rothwell JC. Short latency facilitation between pairs ofthreshold magnetic stimuli applied to human motorcortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;101(4): 263�72.

����� 400 ������ � �� ������� ���� 5

66. Claus D, Weis M, Jahnke U, Plewe A, Brunholzl C.Corticospinal conduction studied with magnetic doublestimulation in the intact human. J Neurol Sci 1992;111(2): 180�8.

67. Valls-Sole J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, Hal-lett M. Human motor evoked responses to paired tran-scranial magnetic stimuli. Electroencephalogr ClinNeurophysiol 1992; 85(6): 355�64.

68. Ferbert A, Priori A, Rothwell JC, Day BL, ColebatchJG, Marsden CD. Interhemispheric inhibition of thehuman motor cortex. J Physiol 1992; 453: 525�46.

69. Ziemann U, Tergau F, Wassermann EM, Wischer S,Hildebrandt J, Paulus W. Demonstration of facilitatoryI wave interaction in the human motor cortex by pairedtranscranial magnetic stimulation. J Physiol 1998;511(Pt 1): 181�90.

70. Gilio F, Curra A, Lorenzano C, Modugno N, ManfrediM, Berardelli A. Effects of botulinum toxin type A onintracortical inhibition in patients with dystonia. AnnNeurol 2000; 48(1): 20�6.

71. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Pennisi MA, Pi-lato F, Zito G, et al. Ketamine increases human motorcortex excitability to transcranial magnetic stimulation.J Physiol 2003; 547(Pt 2): 485�96.

72. Ziemann U, Tergau F, Bruns D, Baudewig J, PaulusW. Changes in human motor cortex excitability inducedby dopaminergic and anti-dopaminergic drugs. Electro-encephalogr Clin Neurophysiol 1997; 105(6): 430�7.

73. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Chen R, FitzgeraldPB, Zipursky RB, Kapur S. Effect of antipsychotics oncortical inhibition using transcranial magnetic stimula-tion. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170(3):255�62.

74. Ili� TV, Korchounov A, Ziemann U. Complex modula-tion of human motor cortex excitability by the specificserotonin re-uptake inhibitor sertraline. Neurosci Lett2002; 319(2): 116�20.

75. Korchounov A, Ili� TV, Ziemann U. The alpha2-adrenergic agonist guanfacine reduces excitability ofhuman motor cortex through disfacilitation and in-crease of inhibition. Clin Neurophysiol 2003; 114(10):: 1834�40.

76. Ridding MC, Inzelberg R, Rothwell JC. Changes in ex-citability of motor cortical circuitry in patients withParkinson's disease. Ann Neurol 1995; 37(2): 181�8.

77. Abbruzzese G, Buccolieri A, Marchese R, Trompetto C,Mandich P, Schieppati M. Intracortical inhibition andfacilitation are abnormal in Huntington's disease: apaired magnetic stimulation study. Neurosci Lett 1997;228(2): 87�90.

78. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, Inzelberg R, Ku-jirai T. Changes in the balance between motor corticalexcitation and inhibition in focal, task specific dysto-

nia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59(5):: 493�8.

79. Caramia MD, Gigli G, Iani C, Desiato MT, DiomediM, Palmieri MG, et al. Distinguishing forms of gener-alized epilepsy using magnetic brain stimulation. Elec-troencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 98(1): 14�9.

80. Hanajima R, Ugawa Y, Terao Y, Ogata K, Kanazawa I.Ipsilateral cortico-cortical inhibition of the motor cor-tex in various neurological disorders. J Neurol Sci1996; 140(1�2): 109�16.

81. Brown P, Ridding MC, Werhahn KJ, Rothwell JC,Marsden CD. Abnormalities of the balance betweeninhibition and excitation in the motor cortex of patientswith cortical myoclonus. Brain 1996; 119(Pt 1):: 309�17.

82. Yokota T, Yoshino A, Inaba A, Saito Y. Double corticalstimulation in amyotrophic lateral sclerosis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1996; 61(6): 596�600.

83. Ziemann U, Winter M, Reimers CD, Reimers K, TergauF, Paulus W. Impaired motor cortex inhibition in pa-tients with amyotrophic lateral sclerosis. Evidencefrom paired transcranial magnetic stimulation. Neurol-ogy 1997; 49(5): 1292�8.

84. Afra J, Mascia A, Gerard P, Maertens de Noordhout A,Schoenen J. Interictal cortical excitability in migraine:a study using transcranial magnetic stimulation of mo-tor and visual cortices. Ann Neurol 1998; 44(2):: 209�15.

85. Ziemann U, Paulus W, Rothenberger A. Decreasedmotor inhibition in Tourette's disorder: evidence fromtranscranial magnetic stimulation. Am J Psychiatry1997; 154(9): 1277�84.

86. Greenberg BD, Ziemann U, Cora-Locatelli G, HarmonA, Murphy DL, Keel JC, et al. Altered cortical excit-ability in obsessive-compulsive disorder. Neurology2000; 54(1): 142�7.

87. Ili� TV, Meintzschel F, Cleff U, Ruge D, Kessler KR,Ziemann U. Short-interval paired-pulse inhibition andfacilitation of human motor cortex: the dimension ofstimulus intensity. J Physiol 2002; 545(Pt 1): 153�67.

88. Ili� TV, Jung P, Ziemann U. Subtle hemisphericasymmetry of motor cortical inhibitory tone. Clin Neu-rophysiol 2004; 115(2): 330�40.

89. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Saturno E, PilatoF, Insola A, et al. Comparison of descending volleysevoked by transcranial magnetic and electric stimula-tion in conscious humans. Electroencephalogr ClinNeurophysiol 1998; 109(5): 397�401.

90. Schriefer TN, Hess CW, Mills KR, Murray NM. Centralmotor conduction studies in motor neurone disease us-ing magnetic brain stimulation. ElectroencephalogrClin Neurophysiol 1989; 74(6): 431�7.

91. Pouget J, Trefouret S, Attarian S. Transcranial mag-netic stimulation. In: Brown R, Meiniger V, Swash M,

���� 5 ������ � �� ������� ����� 401

editors. Amyotrophic lateral sclerosis. London: MartinDunitz Publishers; 2000. p. 187�208.

92. Brunholzl C, Claus D. Central motor conduction timeto upper and lower limbs in cervical cord lesions. ArchNeurol 1994; 51(3): 245�9.

93. Chistyakov AV, Soustiel JF, Hafner H, Feinsod M. Mo-tor and somatosensory conduction in cervical myelopa-thy and radiculopathy. Spine 1995; 20(19): 2135�40.

94. Kaneko K, Taguchi T, Morita H, Yonemura H, Fuji-moto H, Kawai S. Mechanism of prolonged centralmotor conduction time in compressive cervical mye-lopathy. Clin Neurophysiol 2001; 112(6): 1035�40.

95. Mayr N, Baumgartner C, Zeitlhofer J, Deecke L. Thesensitivity of transcranial cortical magnetic stimulationin detecting pyramidal tract lesions in clinically defi-nite multiple sclerosis. Neurology 1991; 41(4): 566�9.

96. Ravnborg M. The role of transcranial magnetic stimu-lation and motor evoked potentials in he investigationof central motor pathways in multiple sclerosis. DanMed Bull 1996; 43(5): 4481�62.

97. Manova MG, Kostadinova II, Chalakova-AtanasovaNT, Temenlieva VK, Petrova NS. Clinico-electrophysiological correlates in patients with relaps-ing-remitting multiple sclerosis. Folia Med (Plovdiv)2001; 43(3): 5�9.

98. Schmierer K, Irlbacher K, Grosse P, Roricht S, MeyerBU. Correlates of disability in multiple sclerosis de-tected by transcranial magnetic stimulation. Neurology2002; 59(8): 1218�24.

99. Janssen BA, Theiler R, Grob D, Dvorak J. The role ofmotor evoked potentials in psychogenic paralysis.Spine 1995; 20(5): 608�11.

100. Mullges W, Ferbert A, Buchner H. Transcranial mag-netic stimulation in psychogenic paralysis. Nervenarzt1991; 62(6): 349�53. (German)

101. Cantello R, Boccagni C, Comi C, Civardi C, MonacoF. Diagnosis of psychogenic paralysis: the role of mo-tor evoked potentials. J Neurol 2001; 248(10): 889�97.

102. Rosler KM, Magistris MR, Glocker FX, Kohler A,Deuschl G, Hess CW. Electrophysiological character-istics of lesions in facial palsies of different etiologies.A study using electrical and magnetic stimulation tech-niques. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995;97(6): 355�68.

103. Kotterba S, Jaspert A, Tegenthoff M, Malin JP. Fol-low-up investigations of peripheral facial palsy by tran-scranial magnetic stimulation. Electromyogr Clin Neu-rophysiol 1994; 34(6): 335�9.

104. Maire R, Hausler R. Evaluation of peripheral facialpalsy by transcranial magnetic stimulation. Eur ArchOtorhinolaryngol 1994; S253�7.

105. Streletz LJ, Belevich JK, Jones SM, Bhushan A, ShahSH, Herbison GJ. Transcranial magnetic stimulation:

cortical motor maps in acute spinal cord injury. BrainTopogr 1995; 7(3): 245�50.

106. Brouwer B, Hopkins-Rosseel DH. Motor cortical map-ping of proximal upper extremity muscles followingspinal cord injury. Spinal Cord 1997; 35(4): 205�12.

107. Burke D, Hicks RG. Surgical monitoring of motorpathways. J Clin Neurophysiol 1998; 15(3): 194�205.

108. Mills KR, Murray NM. Proximal conduction block inearly Guillain-Barre syndrome. Lancet 1985; 2(8456):: 659.

109. Inaba A, Yokota T, Saito Y, Ichikawa T, Mizusawa H.Proximal motor conduction evaluated by transcranialmagnetic stimulation in acquired inflammatory demy-elinating neuropathies. Clin Neurophysiol 2001;112(10): 1936�45.

110. Wassermann EM. Risk and safety of repetitive tran-scranial magnetic stimulation: report and suggestedguidelines from the International Workshop on theSafety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimula-tion, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1998; 108(1): 1�16.

111. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, WassermannEM, Hallett M, et al. Depression of motor cortex excit-ability by low-frequency transcranial magnetic stimu-lation. Neurology 1997; 48(5): 1398�403.

112. Gerschlager W, Siebner HR, Rothwell JC. Decreasedcorticospinal excitability after subthreshold 1 Hz rTMSover lateral premotor cortex. Neurology 2001; 57(3):: 449�55.

113. Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, Topka H, Pascual-Leone A. Modulation of corticospinal excitability byrepetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neu-rophysiol 2000; 111(5): 800�5.

114. Muellbacher W, Ziemann U, Boroojerdi B, Hallett M.Effects of low-frequency transcranial magnetic stimu-lation on motor excitability and basic motor behavior.Clin Neurophysiol 2000; 111(6): 1002�7.

115. Amassian VE, Maccabee PJ, Cracco RQ, Cracco JB,Rudell AP, Eberle L. Measurement of informationprocessing delays in human visual cortex with repeti-tive magnetic coil stimulation. Brain Res 1993; 605(2):: 317�21.

116. Cohen LG, Celnik P, Pascual-Leone A, Corwell B,Falz L, Dambrosia J, et al. Functional relevance ofcross-modal plasticity in blind humans. Nature 1997;389(6647): 180�3.

117. Sugishita M, Takayama Y. Paraesthesia elicited by re-petitive magnetic stimulation of the postcentral gyrus.Neuroreport 1993; 4(5): 569�70.

118. Pascual-Leone A, Gates JR, Dhuna A. Induction ofspeech arrest and counting errors with rapid-rate tran-scranial magnetic stimulation. Neurology 1991; 41(5):: 697�702.

����� 402 ������ � �� ������� ���� 5

119. Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual-Leone PascualA. Lateralized effect of rapid-rate transcranial magneticstimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurol-ogy 1996; 46(2): 499�502.

120. George MS, Wassermann EM, Williams WA, SteppelJ, Pascual-Leone A, Basser P, et al. Changes inmood and hormone levels after rapid-rate transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) of the prefrontalcortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996; 8(2):: 172�80.

121. Hoflich G, Kasper S, Hufnagel A, Ruhrmann S, MolerHJ. Application of transcranial magnetic stimulation intreatment of drug-resistant major depression. HumPsychopharmacol 1993; 8: 361�5.

122. Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, Koren D, Mecz L,Marmur S, et al. Therapeutic efficacy of right prefron-tal slow repetitive transcranial magnetic stimulation inmajor depression: a double-blind controlled study.Arch Gen Psychiatry 1999; 56(4): 315�20.

123. Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, ParkerG, Gandevia S. Double-blind controlled investigationof transcranial magnetic stimulation for the treatmentof resistant major depression. Am J Psychiatry 1999;156(6): 946�8.

124. Padberg F, Zwanzger P, Keck ME, Kathmann N, Mik-haiel P, Ella R, et al. Repetitive transcranial magneticstimulation (rTMS) in major depression: relation be-tween efficacy and stimulation intensity. Neuropsy-chopharmacology 2002; 27(4): 638�45.

125. Garcia-Toro M, Mayol A, Arnillas H, Capllonch I,Ibarra O, Crespi M, et al. Modest adjunctive benefit withtranscranial magnetic stimulation in medication-resistantdepression. J Affect Disord 2001; 64(2�3): 271�5.

126. Franck N, Poulet E, Terra JL, Dalery J, d'Amato T.Left temporoparietal transcranial magnetic stimulationin treatment-resistant schizophrenia with verbal hallu-cinations. Psychiatry Res 2003; 120(1): 107�9.

127. Alonso P, Pujol J, Cardoner N, Benlloch L, Deus J,Menchon JM, et al. Right prefrontal repetitive transcra-nial magnetic stimulation in obsessive-compulsive dis-order: a double-blind, placebo-controlled study. Am JPsychiatry 2001; 158(7): 1143�5.

128. Cohen H, Kaplan Z, Kotler M, Kouperman I, MoisaR, Grisaru N. Repetitive transcranial magneticstimulation of the right dorsolateral prefrontal cortexin posttraumatic stress disorder: a double-blind, pla-cebo-controlled study. Am J Psychiatry 2004; 161(3):: 515�24.

129. Mally J, Stone TW. Improvement in Parkinsoniansymptoms after repetitive transcranial magnetic stimu-lation. J Neurol Sci 1999; 162(2): 179�84.

130. Siebner HR. Simultaneous repetitive transcranial mag-netic stimulation does not speed fine movement in PD.Neurology 2000; 54(1): 272.

131. Siebner HR, Auer C, Ceballos-Baumann A, Conrad B.Has repetitive transcranial magnetic stimulation of theprimary motor hand area a therapeutic application inwriter's cramp? Electroencephalogr Clin NeurophysiolSuppl 1999; 51: 265�75.

132. Tsai CH, Semmler JG, Kimber TE, Thickbroom G, StellR, Mastaglia FL, et al. Modulation of primary orthostatictremor by magnetic stimulation over the motor cortex. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(1): 33�6.

133. Nielsen JF, Klemar B, Hansen HJ, Sinkjaer T. A newtreatment of spasticity with repetitive magnetic stimu-lation in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 1995; 58(2): 254�5.

134. Rollnik JD, Wustefeld S, Dauper J, Karst M, Fink M,Kossev A, et al. Repetitive transcranial magneticstimulation for the treatment of chronic pain - a pilotstudy. Eur Neurol 2002; 48(1): 6�10.

135. Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation im-proves intractable epilepsy. Lancet 1999; 353(9171): 2209.

136. Theodore WH, Hunter K, Chen R, Vega-Bermudez F,Boroojerdi B, Reeves-Tyer P, et al. Transcranial mag-netic stimulation for the treatment of seizures: a con-trolled study. Neurology 2002; 59(4): 560�2.

137. Sanes JN, Donoghue JP, Thangaraj V, Edelman RR,Warach S. Shared neural substrates controlling handmovements in human motor cortex. Science 1995;268(5218): 1775�7.

138. Buonomano DV, Merzenich MM. Cortical plasticity: fromsynapses to maps. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 149�86.

139. Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J. In-duction of plasticity in the human motor cortex by pairedassociative stimulation. Brain 2000; 123 Pt 3: 572�84.

140. Rioult-Pedotti MS, Friedman D, Donoghue JP. Learn-ing-induced LTP in neocortex. Science 2000;290(5491): 533�6.

141. Wolters A, Sandbrink F, Schlottmann A, Kunesch E,Stefan K, Cohen LG, et al. A temporally asymmetricHebbian rule governing plasticity in the human motorcortex. J Neurophysiol 2003; 89(5): 2339�45.

142. Ziemann U, Ili� TV, Pauli C, Meintzschel F, Ruge D.Learning modifies subsequent induction of long-termpotentiation-like and long-term depression-like plasticityin human motor cortex. J Neurosci 2004; 24(7):1666�72.

Rad je primljen 5. V 2004. god.

Correspodence to: Tihomir V. Ili�, Vojnomedicinska akademija, Klinika za neurologiju; Crnotravska 17, 11040 Beograd, Srbijai Crna Gora. Tel. +381 11 3609 350. E-mail: tihoilic@EUnet