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Prevention de la réactivation de la tuberculose chez l’immunodéprimé

Dr DOUADI YoucefPneumologie-Maladies Infectieuses

Centre Hospitalier de Saint Quentin

Amiens, 28 Avril 2005

Situations cliniques

Traitement par immunosuppresseur ou Chimiothérapie

Immunodépression non iatrogène Patients VIH Traitements par anti TNF


Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie

Peu d ’études randomisées Nombreux cas cliniques publiés Risque relatif attribuable important estimé jusque 20 ou 30

fois supérieur à l ’immunocompétent (ATS 2000, NEJM 2004)

Traitement par corticoïdes seul à considerer si > à 10 mg / j en chronique

Etude post transplantation rénale avec INH seule. Réduction non significative de la survenue de TB même s ’il ya une tendance positive.

Recommandations variant selon la situation clinique (ATS 2000, CSHPF 2003, SPLF 2004)


Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie

Séquelles de tuberculose sans traitement approprié :– Traitement tuberculeux standard avant le

traitement par immunosuppresseur

Absence de signe clinique, virage IDR ou contact tuberculeux– INH 9 mois (ATS, SPLF)Voire 12 mois (CSHPF)– Alternative non validée INH-Rifampicine 3 mois


Immunodepression non iatrogène

Diabète , Insuffisance rénale dialysée, Gastrectomisé, Silicotiques…

Pas d ’étude clinique randomisée RR estimé entre 10 et 20 fois celui de

l ’immunocompétent. Recommandations identiques à celui de

l ’immunodepression iatrogène


HIV

Plus de sept essais randomisés (Haïti, Ouganda, Kenya, Zambie, USA…)

Plus de 2000 patients. IDR positive Diminution sous INH de 50% du Risque de TB Diminution de 10% de la mortalité attribuable Recommandations (ATS, SPLF, Dormont)

– Contact Tuberculeux– IDR > 10 mm et environnement a risque– INH 9 mois


Agents anti TNF

Anticorps chimériques, ou récepteurs solubles dirigés contre le TNF-

Utilisés comme anti-inflammatoires en seconde intention dans:– La polyarthrite rhumatoïde,– La maladie de Cröhn– La spondylarthrite ankylosante– Le rhumatisme psoriasique.– Leur utilisation tend à s’étendre (Behcet grave, uvéite…)


Trois anti-TNF commercialisés

Infliximab : Remicade*– 600.000 patients traités dont 400,000 patients PR– perfusion tous les 15 jours puis espacées

Etanercept : Embrel*– > 350.000 RA patients– 1 injection sous-cutanée 1 à 2 fois/sem

Adalimumab: Humira*– > 10.000 patients PR dans des essais contrôlés ou ouverts


Anti-TNF et Tuberculose

Rôle du TNF – Fondamental via récepteur TNFR1, dans la formation du

granulome durant l'infection à M. Tuberculosis , et dans la susceptibilité aux pathogènes intra cellulaires.

– favorise la capacité de phagocytose des macrophages et intervient dans l'apoptose.

– nécessaire à la formation des granulomes qui vont séquestrer les mycobactéries et prévenir leur dissémination.

– Des études ont montré que la présence de lésions granulomateuses indiquait une réponse immune adaptée.

– l'excès de TNF alpha. par rapport à ses récepteurs peut être nocif.


Anti -TNF et Tuberculose

En 2001 (Keane, nejm ): 70 tuberculoses / 149.000 patients traités par Infliximab.

– Quarante patients présentaient une atteinte extra pulmonaire dont 17 cas d'atteinte disséminée. 78 % des cas apparaissaient dans un délai de 3 perfusions et 98 % dans un délai de 6 perfusions donc une apparition précoce après l'introduction de l'anti-TNF.

En 2003 : 350 cas confirmés de TB active sur une estimation de 430,000 patients traités dans le monde

– Incidence estimée de la TB pour les PR sous anti-TNF => 24.4 / 100.000 pour les PR aux US => 6.2 / 100.000 => RR : 4

– Fréquence des formes extrapulmonaires +++– Gravité +++ au moins 4/70 décès dus à la tuberculose– Réactivation de lésions préexistantes +++ (délai survenue 12 sem)


Anti -TNF et Tuberculose

sécurité à long terme de l' infliximab : Gomez-Reino , système de surveillance post-commercialisation espagnol.

Augmentation spectaculaire du nombre de cas :– Incidence de la tuberculose dans une cohorte de PR avant l'ère

des anti-TNF était de 95 cas pour 100000 patients– Incidence de la tuberculose en 2000 à 1893 cas pour 100000

patients et 1113 cas en 2001.


Anti-TNF et Tuberculose

La majorité des cas de tuberculose se présente comme la réactivation d'une tuberculose latente:– Réaction positive à l'IDR, – Absence de symptômes pulmonaires ou

d'anomalies radiologiques) .


Facteurs de risque de tuberculose sous infliximab

RR X 4 chez les patients PR traités par infliximab Facteurs de risque :

– Immunodépression médicamenteuse– Etat débilité(durée de la PR)– Age– Emmigration– Immunodépression autre

Carmonaet al. J of Rheum 2003;30:1436- 9


Adalimumab et tuberculose

Dans les essais de phase III, TB chez 1,5% des pts Après discussions avec la FDA, screening et

prophylaxie – Europe RP– USA IDR– Pour patients IDR+, traitement préventif anti TB

fda.gov, march 2003


Etanercept et tuberculose

L’étanercept est un récepteur soluble à la différence d’ anticorps pour l’ infliximab et de l’humira,

Il se lierait préferentiellement au TNF soluble et non membranaire

Risque semble plus faible Délai médian après la première dose : 11,5mois

Manadan et al., ACR 2002


Les recommandations AFSSAPS

Avant d’initier un traitement par anti-TNF, une évaluation du risque de TB latente ou active doit être réalisée :

– Antécédents : tuberculose ou primoinfection traitée ou non, contage..

– IDR tuberculine à 10U et radio poumon

Les problèmes de l’IDR tuberculine– Interpétation après BCG– Faux négatifs en cas d’immunodépression sévère


Les recommandations AFSSAPS

Si diagnostic de tuberculose active, pas d’inititiation d’un traitement par antiTNF

Si diagnostic de tuberculose latente :– Prophylaxie anti-tuberculeuse à débuter au moins 3

semaines avant l’initiation de l’ anti TNF– Tous les patients doivent être informés du risque infectieux– Contact avec un médecin en cas de signes évocateurs

d’infection (fièvre, toux, perte de poids…)


Recommandations AFSSAPS (Résumé)

D é b u te r A n ti T NF

ID R < 5 m mR a d io No rm a le

D iffe re r le T TT a n ti T N F de 3 sem a in es

P ro p hyla x ie

T u b ag e s N é ga tifs

T T T S ta n d ard B K

T u b ag e s po s it ifs

ID R > 5 m m (B C G > 1 0 a n s)o u ca lc if ica tio n > 1 cm

ID RR a d io P u lm o n a ire

B ila n P ré T NFP a tien t Ja m ais tra ité p o ur u ne TB


Propositions de traitement pour une TB latente

Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et isoniazide (Rimifon°) 3-5mg/kg/j, 3 mois

Isoniazide seul pour 9 mois peut être utilisé chez les patients très agés, ou cirrhotiques.

Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et pyrazinamide (Pirilène°) 20 mg/kg/j, 2 mois en cas de contre-indication à l ’isoniazide, sous surveillance +++ du BH


Efficacité ?

On remarque la diminution de l'incidence de la tuberculose après les recommandations de prise en charge de la tuberculose latente et de l'amélioration du dépistage mais:


Efficacité ?

Ruiz et al, exposent le cas d'une patiente ayant présenté une tuberculose sous infliximab malgré un traitement prophylactique.

Femme, antécédents de PR active, et réfractaire à plusieurs traitements de fond .

Bilan pré-thérapeutique : IDR positive; Tuberculose éliminée par une radio du thorax et des cultures des

expectorations. Thérapeutique prophylactique mise en place par isoniazide pendant 6 mois. Après la 1l ème perfusion, leucocyturie aseptique; uroculture positive à

mycobacterium tuberculosis. Le germe n'était pas résistant et la patiente a été traitée par les

antituberculeux usuels.


Conclusions

Difficulté de prise en charge des situations chroniques et répétitives .

Problème complexe necessitant une prise en charge multidisciplinaire.

Developpement des traitements immunomodulateurs

Extension des indications Quid des autres infections intracellulaires ?

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